|
1 kits (10 Vials)
| Jimarî: | |
|---|---|
▎ Structure GLP-2
Çavkanî: PubChem |
Rêz: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Formula molekulî: C 225H 348N 48O68 Giraniya molekulî: 4813 g/mol Hejmara CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sînonîm: Zepbound; Mounjaro |
▎ Lêkolîna GLP-2
Paşxaneya lêkolînê ya GLP-2 çi ye?
GLP-2 dermanek polîpeptîdê sentetîk e, û pêşkeftina wê ji têgihiştinek kûr a sînorên agonîstên receptorên GLP-1 yên heyî di dermankirina metabolîzma mellitus û qelewbûnê de ye. Her çend agonîstên receptorên GLP-1 jixwe di kontrolkirina glukoza xwînê û kêmkirina giran de performansa hêja nîşan dane, zanyaran dîtin ku dema ku ew receptorê GLP-1 çalak dikin, bandora wan a çalakkirinê li ser receptorê GIP-ê bi nisbet qels e, ku heya radeyekê bandora dermankirinê ya dermanan sînordar dike. Ji ber vê yekê, tîmê lêkolîn û pêşkeftinê pabend e ku celebek dermanek nû pêşve bibe ku dikare hem GIPR û hem jî GLP-1R bi hevdemî çalak bike, bi hêviya ku bigihîje kontrola glîkoza xwînê ya berfirehtir û bibandor û rêveberiya giraniyê [1] .
Di pêvajoya lêkolîn û pêşkeftina GLP-2 de, zanyar gelek lêkolînên bingehîn û ceribandinên klînîkî pêk anîne. Berî her tiştî, di qonaxa lêkolîna pêş-klînîkî de, taybetmendiyên pharmacodînamîkî yên GLP-2 bi ceribandinên heywanan ve bi kûr ve hatin nirxandin, û potansiyela wê di kontrolkirina glukoza xwînê û windakirina giran de hate verast kirin. Encaman destnîşan kir ku GLP-2 dikare di modelên heywanan de asta glukozê ya xwînê bi girîngî kêm bike û di rêveberiya giraniyê de jî baş pêk tîne. Van encamên erênî ji bo ceribandinên klînîkî yên paşîn bingehek zexm danîn.
Dûv re, GLP-2 ket qonaxa ceribandina klînîkî, di nav de ceribandinên qonaxa I, II û III. Di ceribandina qonaxa I de, ewlehî, tolerans, û taybetmendiyên pharmacokinetîkî yên dermanê bi gelemperî hatin nirxandin, û encaman destnîşan kir ku GLP-2 xwedan ewlehî û toleransek baş e. Di ceribandina qonaxa II de bêtir bandor û ewlehiya dozên cihêreng ên GLP-2 li nexweşên bi metabolîzma mellitus celeb 2 vekolîn kir, û di destpêkê de doseya wê ya bi bandor diyar kir. Ceribandinên klînîkî yên qonaxa III ya herî girîng, wek rêzeya lêkolînên SURPASS, hejmareke mezin ji nexweşên bi metabolîzma mellitus celeb 2 vegirtin. Encaman destnîşan kir ku GLP-2 di kêmkirina glukozê û giraniya xwînê de ji agonîstên receptorên GLP-1 ên heyî, wek GLP-1, pir girîngtir bû. Vê encama serketinê ji bo serîlêdana kirrûbirra GLP-2 piştgirîya delîlek xurt peyda kir [1].
GLP-2 polîpeptîdek e ku ji 39 asîdên amînî pêk tê, ku tê de asîdên amînî yên takekesî bi strukturî hatine guheztin da ku aramî û bandoriya wê baştir bikin. Ev sêwirana strukturî ya bêhempa dihêle ku GLP-2 bandorên du hormonên incretin, GIP û GLP-1, di molekulek yekane de bike yek, û receptorên hormonê yên ku di kontrolkirina glukoza xwînê de bi mekanîzmayek dualî ya çalakiyê ve girêdayî ne çalak bike. Bi taybetî, GLP-2 dikare hem li ser pankreas û hem jî li ser pergala nerva navendî tevbigere. Ji aliyekî ve, ew hilberîna însulînê pêşve dike û serbestberdana glukagonê asteng dike, bi vî rengî glukoza xwînê bi bandor kêm dike; ji aliyek din ve bi paşxistina valakirina mîdeyê û zêdekirina têrbûnê, îştah û xwarina xwarinê kêm dike û bi vî awayî rêgirtina giraniyê bi dest dixe. Vê mekanîzmaya çalakiyê ya dualî di dermankirina metabolîzma mellitus û qelewbûnê de GLP-2 feydeyên bêhempa dide, û ji nexweşan re vebijarkek dermankirinê ya berfirehtir peyda dike [1].
Mekanîzmaya çalakiya GLP-2 çi ye?
GLP-2 bi gelek mekanîzmayên ku bi hev re dixebitin, glukoza xwînê kêm dike, bi vî rengî: Çalakkirina receptorê GLP-1: GLP-2 bi receptora GLP-1 ya li ser şaneyên β pankreasê ve girêdide, bandora GLP-1 ya xwezayî teqlîd dike. GLP-1 hormonek e ku di rûvî de tê hilberandin û ji bo domandina homeostaza glukozê 2 pir girîng e. Ew dikare senteza însulînê, derxistina însulînê, û hestiyariya glukozê pêş bixe, û derziya glukagonê kêm bike da ku têrbûnê pêş bixe û îskê asteng bike 2.
Ev aktîvkirin dikare hilberîna însulînê pêşve bibe. Însulîn hormona sereke ya kêmkirina glukoza xwînê ye di laş de, ku dikare hilgirtin û karanîna glukozê ji hêla hucreyan ve zêde bike, bi vî rengî asta glukozê ya xwînê kêm bike. Di nexweşên bi metabolîzma şekir 2 de, derxistina însulînê têrê nake an jî hestiyariya hucreyan a ji însulînê re kêm dibe, ku dibe sedema zêdebûna glukoza xwînê. GLP-2 bi aktîvkirina receptorê GLP-1, ku ji bo baştirkirina kontrolkirina glukoza xwînê dibe alîkar, vekirina însulînê zêde dike. Di heman demê de, çalakkirina receptorê GLP-1 dikare serbestberdana glukagonê jî asteng bike. Glucagon bi gelemperî glycogenolisis û gluconeogenesis di rewşa rojiyê de pêşve dike, hilberîna glukozê ya xwînê zêde dike. Bi astengkirina bandora glukagonê, GLP-2 bêtir çavkaniya glukoza xwînê kêm dike, ku ji bo kontrolkirina glukoza xwînê dibe alîkar [2] (Anonymous, 2023).
Çalakkirina receptora GIP: GLP-2 di heman demê de li ser receptora GIP-ê tevdigere. Piştî çalakkirinê, ew dikare hestiyar û derziya însulînê zêde bike. Receptorê GIP bi giranî di tevnên wekî hucreyên β yên pankreasê de heye. Piştî aktîvkirinê, bi rêgirtina rêça sînyala navhucreyê, derziya însulînê zêde dibe, û berteka hucreyan a ji însulînê re baştir dibe, bi vî rengî glukoza xwînê 2 bi bandortir kêm dike. nexweşên mezin ên bi metabolîzma mellitus a celebê 2 wekî pêveka parêz û werzîşê. Ew hilberîna însulînê zêde dike, serbestberdana glukagonê bi rengek girêdayî glukozê kêm dike, asta glukoza xwînê ya rojiyê û piştî xwarinê kêm dike, têrbûnê pêşve dike, giraniyê kêm dike, û valakirina mîdeyê dereng dixe.
Vê bandora agonîst a receptorê ya dualî GLP-2 ji agonîstên yekta receptorê GLP-1 di pêşvebirina derdana însulînê û astengkirina berdana glukagonê de bi bandortir dike [2].
Derengkirina valabûna mîdeyê û zêdekirina têrbûnê: GLP-2 dikare valabûna mîdeyê dereng bixe, dema rûniştina xwarinê di zikê de dirêj bike, rêjeya girtina maddeyan hêdî bike, û bi vî rengî ji zêdebûna giran a glukoza xwînê ya piştî xwarinê dûr bixe. Di lêkolînên pêş-klînîkî û klînîkî de, bandora GLP-2 li ser valakirina mîdeyê bi ya agonîstên receptorên GLP-1 re têkildar e. Di mêşên qelew ên bi parêzê de, asta dereng valabûna mîdeyê ji hêla GLP-2 ve dişibihe ya GLP-1, lê ev bandorên astengker ên tûj piştî dermankirinê 2 hefte winda dibin. Di beşdarên bi metabolîzma şekir 2 û bêyî wan de, GLP-2-heftê carekê (bi rêzê ve ≥5 û ≥4.5 mg) piştî yek dozek yekane valakirina gastrîkê dereng xist. Di beşdarên tendurist de, ev bandor piştî gelek dozên GLP-2 an dulaglutide kêm bû [3] .
Di heman demê de, ew dikare li ser pergala nervê ya navendî jî tevbigere, têrbûnê zêde bike, û xwarin û xwarina xwarinê kêm bike. Bi kontrolkirina xwarina parêzê re, ew nerasterast dibe alîkar ku asta glukozê ya xwînê kontrol bike, nemaze ji bo pirsgirêka qelewbûnê ku pir caran ji hêla nexweşên bi metabolîzma şekir 2 ve tê re têkildar e, û dibe alîkar ku berxwedana însulînê û rewşa giştî ya metabolê baştir bike [2].
Başkirina hestiyariya însulînê û metabolîzma lîpîdê: GLP-2 hate dîtin ku asta adiponectin zêde dike, ku adipocytokine ye ku bi hestiyariya însulînê ve girêdayî ye. Zêdebûna asta adiponectin dibe alîkar ku hestiyariya însulînê baştir bike, hucreyan ji însulînê re hesastir dike, û bi vî rengî glukozê bi bandortir digire û bikar tîne, glukoza xwînê kêm dike [2].
Wekî din, GLP-2 di heman demê de dikare profîla lîpîdê jî baştir bike û bandorek parastinê ya potansiyel li ser tenduristiya dil heye. GLP-2 hate îsbat kirin ku dikare tansiyona xwînê baştir bike, kolesterolê û trîglîserîdên lîpoproteînên dendika nizm (LDL) kêm bike [4] .Ev bêtir piştgirî dide feydeyên wê yên berfireh di rêveberiya glukoza xwînê de.
Lêkolîna têkildar
Bandora li ser rêveberiya giraniyê li nexweşên bi qelewbûn û metabolîzma celeb 2:
Gelek lêkolînên klînîkî bandorên kêmkirina giraniya girîng piştrast kirin: Di lêkolînek bi navê 'SURMOUNT-2' de, ev ceribandin qonaxek 3 bû, ceribandinek du-kor, randomîzekirî, bi cîhbo-kontrolkirî li heft welatan hate kirin. Mezinan (temenê ≥18 salî) bi indexa girseya laş (BMI) 27 kg/m² an bilindtir û hemoglobînek glycated (HbA1c) ya 7 - 10% ji bo 72 hefteyan ji bo 72 hefteyan hefteyek carekê derziyek binê çerm a GLP-2 (10mg an 15mg) an cîhêbo werbigire. Encaman destnîşan kir ku di hefteya 72-an de, rêjeya windakirina giraniyê di komên GLP-2 10mg û 15mg de bi rêzê -12.8% û -14.7% bû, di heman demê de ku di koma placebo de -3.2% bû. Cûdahiyên dermankirinê yên texmînkirî yên GLP-2 10mg û 15mg li gorî cîhboyê bi rêzê -9,6 xalên ji sedî û -11,6 xalên ji sedî bûn, ku her du jî ji hêla îstatîstîkî ve girîng bûn (p＜0,0001). Wekî din, bêtir nexweşên ku bi GLP-2 têne derman kirin gihîştin sînorê kêmbûna giraniya% 5 an jî zêdetir (79 - 83% ber 32%) [5] (Garvey WT, 2023). Di lêkolîna 'SURMOUNT-2' de, giraniya navînî ya bingehîn 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m², û HbA1c 8,02% bû. Piştî 72 hefteyên dermankirinê, GLP-2 ne tenê giraniya girîng kêm kir, lê di kontrolkirina glukoza xwînê de jî rolek erênî lîst [5].
Bandora çêtirkirina li ser neuropatiya metabolîzmê:
Hin lêkolînan destnîşan kirin ku agonîstên receptorên peptide 1 ên mîna glukagon-ê (GLP1-RAs) dikarin xetera dementia di nexweşên bi metabolîzma mellitus celeb 2 de kêm bikin bi baştirkirina bîranîn, fêrbûn, û têkbirina kêmasiya cognitive. Wekî agonîstek receptorê însulînê ya polypeptide ya dualî-girêdayî glukozê (GIP-RA)/GLP-1RA, GLP-2 ji bo bandorên wê yên li ser nîşangirên mezinbûna neuronal (CREB û BDNF), apoptosis (rêjeya BAX/Bcl2), cihêrengî (pAkt, MAP2, GAP44LU, GAP43,4T) hate lêkolîn kirin. GLUT3, û SORBS1) di nav rêzek hucreyek neuroblastoma de (SHSY5Y). Encam ji bo cara yekem rola GLP-2 di çalakkirina riya pAkt/CREB/BDNF û kaskadên nîşana jêrîn de, û her weha bandoriya wê di parastina neuron de tekez kir. Her weha destnîşan kir ku GLP-2 dikare bandorên têkildarî hyperglycemia û berxwedana însulînê di asta neuronal de berteref bike. Ji ber vê yekê, GLP-2 dikare neurodejenerasyona ku ji hêla hîperglycemiyê ve hatî çêkirin baştir bike û berxwedana însulînê ya neuronal têk bibe, di nav başkirina neuropatiya metabolîzmê de nihêrînên nû peyda bike [6] .
Pêşkeftina lêkolînê di dermankirina metabolîzma mellitus ya celeb 2 de:
Hin lêkolînan destnîşan kirin ku GLP-2, wekî celebek nû ya dermanê hîpoglycemîk, bûye yekem agonîstê dualî GIP / GLP-1R ku ji bo dermankirina metabolîzmê li Dewletên Yekbûyî hatî pejirandin. Hatiye pejirandin ku di ceribandinên klînîkî yên pir mezin de xwedî bandorên girîng ên kêmkirina glukoza xwînê û kêmkirina giraniyê ye, û delîl hene ku ew di parastina dil û damar de jî potansiyelek mezin heye. Wekî din, têgeha peptîdên sentetîk ji GLP-2 re gelek îmkanên nenas vekiriye. Ceribandinên domdar (NCT04166773) û delîl destnîşan dikin ku ew di warên nexweşiya kezeba qelew a ne-alkolîk (NAFLD), renal û neuroprotection, hwd de dermanek sozdar xuya dike [7].
Bandorên demdirêj ên T irzepatide li ser tenduristiya dil:
GLP-2 dibe ku rîska nexweşiyên dil-vaskuler bi pêşvexistina windakirina giran kêm bike. Lêkolînek bandora GLP-2 li ser qelewbûn û bûyerên nexweşiya dil di mezinên Amerîkî de lêkolîn kir [8] . Lêkolînê dît ku di nav mezinên Amerîkî de ku ji bo dermankirina GLP-2 guncan in, piştî dermankirina bi 15 mg GLP-2, hate texmîn kirin ku 70.6% û 56.7% ji mezinan kêmbûna giraniya wan %2, bi rêzdarî ≥1% û ≥1% bû. mirovên qelew ji sedî 58,8 kêm bûne. Di mirovên bê nexweşiyên dil de, xetera 10-salî ya texmînkirî ya nexweşiyên dil ji 10,1% berî dermankirinê daket 7,7% piştî dermankirinê, ku kêmbûna xetera mutleq ji% 2,4 û kêmbûna xetera têkildar ji% 23,6 nîşan dide, ku tê vê wateyê ku 2 mîlyon bûyerên nexweşiya dil dikarin di nav 10 salan de werin pêşîlêgirtin.
Di encamê de, GLP-2 agonîstek dualî ya nûjen a receptorên GIP û GLP-1 e û di dermankirina metabolîzma celeb 2 û qelewbûnê de pir girîng e. Ew dikare bi bandortir hilberîna însulînê pêşve bike, hilberîna glukagonê asteng bike, bi rastî glukoza xwînê sererast bike, xetera tevliheviyan kêm bike, fonksiyona hucreyên β pankreasê baştir bike, û pêşveçûna metabolîzmê dereng bike. Ew di heman demê de bandorek parastinê li ser pergala dil-vaskular jî heye. Di tedawiya qelewbûnê de, ew dikare bi bandor xwarina xwarinê kêm bike, îştah kêm bike, têrbûnê zêde bike, alîkariya nexweşên qelew bike ku giraniya xwe winda bikin, û xetera tevliheviyên qelewiyê kêm bike. Ew dikare berxwedana însulînê û metabolîzma lîpîdê jî baştir bike. Wekî din, ew potansiyela dermankirina nexweşiyên têkildar bi anormaliya metabolîk ên wekî steatohepatitis ne-alkolîk, sendroma apnea xewê, û têkçûna dil de nîşan dide, û dikare di heman demê de gelek nîşangirên metabolê baştir bike, planek dermankirinê ya berfirehtir peyda dike. Rêbaza rêveberiya derzîlêdana wê ya heftane carekê hêsan e ku meriv bikar bîne û dikare lihevhatina dermankirina nexweşan baştir bike. Bi kontrolkirina glîkoza xwînê û giraniya bi bandor û kêmkirina rîska komplîkasyonên, şert û mercên laşî yên nexweşan dikarin bi girîngî baştir bibin, şiyana çalakiya rojane û kalîteya jiyana wan were zêdekirin, baweriya wan bi kontrolkirina nexweşiyê were zêdekirin, barê wan ê psîkolojîk were rakirin, û adaptasyona wan a civakî dikare were başkirin.
Derbarê Nivîskar
Materyalên jorîn hemî ji hêla Cocer Peptides ve têne lêkolîn kirin, sererastkirin û berhev kirin.
Nivîskarê Kovara Zanistî
Dr. William T. Garvey zanyar û lêkolînerê navdar e ku bi gelek saziyên bi prestîj ve girêdayî ye, di nav de Zanîngeha Alabama li Birmingham, Zanîngeha Aston, û Navenda Bijîjkî ya Karûbarên Veteransên Birmingham. Piştgiriya wî ya akademîk û ezmûna pîşeyî di nav deverên bijîjkî û zanistî de cûrbecûr dîsîplîn vedihewîne. Dr. Garvey di warên endokrinolojî û metabolîzma, xwarin û parêz, biyokîmya û biyolojiya molekular de, û hem jî dermanê giştî û hundurîn, bi taybetî li ser pergala dil û damaran û kardiyolojiyê de tevkariyên girîng kiriye. Xebata wî bi berfirehî hate nas kirin û rûmet kirin, nemaze ku hem ji bo 2023 û hem jî 2024 di kategoriya Xaçerê de wekî Lêkolînerek Pir Navdar hate binav kirin, ku bandor û bandora lêkolîna wî ya li ser civata zanistî ya berfireh nîşan dide.
Berjewendî û pisporiya lêkolînê ya Dr. Ew bi aktîvî beşdarî lêkolîna metabolîzma mellitus, qelewbûn, û tevliheviyên wan ên têkildar bûye, ku armanc dike ku stratejiyên nûjen ên dermankirinê derxe û encamên nexweşan baştir bike. Xebata wî lêkolîna zanistî ya bingehîn, ceribandinên klînîkî, û lêkolînên werger digire nav xwe, valahiya di navbera vedîtinên laboratîf û serîlêdanên bijîjkî yên cîhana rastîn de digire. Bi lêkolîna xwe ya berfereh, Dr. Garvey beşdarî têgihiştinek kûr a mekanîzmayên bingehîn ên nexweşiyên metabolîk kir û di warê endokrinolojî û metabolîzmê de rêwerzên klînîkî û protokolên dermankirinê pêk anî. Dr. William T. Garvey di referansê de tête navnîş kirin [5].
