|
1 комплект (10 флакон)
| Саны: | |
|---|---|
▎ GLP-2 структурасы
Булак: PubChem |
Ырааттуулук: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Молекулярдык формула: C 225H 348N 48O68 Молекулярдык Салмагы: 4813 г/моль CAS номери: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Синонимдер: Zepbound; Мунжаро |
▎ GLP-2 изилдөө
GLP-2нин изилдөө фону кандай?
GLP-2 синтетикалык полипептиддик дары болуп саналат жана анын өнүгүшү 2-типтеги метаболизмди жана семирүүнү дарылоодо бар болгон GLP-1 рецепторлорунун агонисттеринин чектөөлөрүн терең түшүнүүдөн келип чыгат. GLP-1 рецепторунун агонисттери кандагы глюкозаны көзөмөлдөөдө жана арыктоодо эң сонун көрсөткүчтөрдү көрсөтүшкөнү менен, илимпоздор GLP-1 рецепторун активдештиргени менен, алардын GIP рецепторуна активдештирүү таасири салыштырмалуу начар экенин аныкташкан, бул белгилүү бир деңгээлде дарылардын терапиялык таасирин чектейт. Ошондуктан, илимий-изилдөө тобу бир эле учурда GIPR жана GLP-1Rди активдештире алган жаңы типтеги дары-дармектерди иштеп чыгууга умтулуп, кандагы глюкозаны комплекстүү жана эффективдүү башкарууга жана салмакты башкарууга жетишүү үмүтү менен [1] .
GLP-2 изилдөө жана иштеп чыгуу процессинде окумуштуулар көп сандагы фундаменталдык изилдөөлөрдү жана клиникалык сыноолорду өткөрүштү. Биринчиден, клиникага чейинки изилдөө стадиясында GLP-2 фармакодинамикалык мүнөздөмөлөрү жаныбарлардын эксперименттери аркылуу терең бааланган жана анын кандагы глюкозаны көзөмөлдөө жана салмак жоготуудагы потенциалы текшерилген. Натыйжалар GLP-2 жаныбарлардын моделдеринде кандагы глюкозанын деңгээлин бир кыйла төмөндөтүп, салмакты башкарууда жакшы натыйжа бере аларын көрсөттү. Бул оң жыйынтыктар кийинки клиникалык сыноолор үчүн бекем негиз түзгөн.
Кийинчерээк, GLP-2 I, II жана III баскычтарын камтыган клиникалык сыноо этабына кирди. I этапта сыноодо, негизинен, дары-дармектин коопсуздугу, толеранттуулук жана фармакокинетикалык мүнөздөмөлөрү бааланып, натыйжалар GLP-2 жакшы коопсуздук жана сабырдуулукка ээ экенин көрсөттү. II фазадагы сыноо 2-типтеги метаболизми бар пациенттерде GLP-2 ар кандай дозаларынын эффективдүүлүгүн жана коопсуздугун андан ары изилдеп, анын эффективдүү дозаларынын диапазонун алдын ала аныктады. Эң маанилүү III фазадагы клиникалык сыноолор, мисалы, SURPASS изилдөөлөр сериясы, 2-типтеги метаболизми бар пациенттердин көп санын камтыды. Натыйжалар GLP-2 кандагы глюкозаны жана салмакты азайтууда GLP-1 сыяктуу учурдагы GLP-1 рецепторлорунун агонисттеринен бир топ жогору экенин көрсөттү. Бул жаңы натыйжа GLP-2 маркетингдик колдонуу үчүн күчтүү далилдерди камсыз кылды [1].
GLP-2 - бул 39 аминокислотадан турган полипептид, анда жеке аминокислоталар анын туруктуулугун жана эффективдүүлүгүн жогорулатуу үчүн структуралык жактан өзгөртүлгөн. Бул уникалдуу структуралык дизайн GLP-2ге эки инкретин гормонунун, GIP жана GLP-1дин таасирин бир молекулага бириктирүүгө жана кош иш механизми аркылуу кандагы глюкозаны көзөмөлдөөгө катышкан гормон рецепторлорун активдештирүүгө мүмкүндүк берет. Тактап айтканда, GLP-2 уйку безине жана борбордук толкунданып системасына да таасир этиши мүмкүн. Бир жагынан алганда, ал инсулин секрециясын өбөлгө түзөт жана глюкагон чыгарууну бөгөт коюу, ошону менен натыйжалуу кандагы глюкозаны азайтат; экинчи жагынан ашказандын бошушун кечеңдетип, токчулукту жогорулатуу менен табитти жана тамак-ашты азайтат жана ошону менен салмакты башкарууга жетишет. Бул кош иш-аракет механизми GLP-2 2-типтеги метаболизмди жана семирүүнү дарылоодо уникалдуу артыкчылыктарды берет, пациенттерге дагы комплекстүү дарылоо вариантын сунуштайт [1].
GLP-2 аракет механизми кандай?
GLP-2 кандагы глюкозаны бирге иштеген бир нече механизмдер аркылуу төмөндөтөт: GLP-1 рецепторунун активдешүүсү: GLP-2 табигый GLP-1дин таасирин туурап, панкреатикалык β-клеткалардагы GLP-1 рецепторуна байланышат. GLP-1 - бул ичегиде өндүрүлгөн гормон жана глюкоза гомеостазын 2 кармап туруу үчүн өтө маанилүү. Ал инсулин синтезин, инсулин секрециясын жана глюкозаны сезүүнү стимулдайт, ошондой эле токчулукту жана табитти 2 бөгөттөө үчүн глюкагондун секрециясын азайтат.
Бул активдештирүү инсулин секрециясын өбөлгө түзөт. Инсулин денедеги глюкозаны төмөндөтүүчү негизги гормон, ал глюкозанын клеткалар тарабынан алынышын жана колдонулушун жогорулата алат, ошону менен кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтөт. 2-типтеги метаболизм менен ооруган бейтаптарда инсулин секрециясы жетишсиз же клеткалардын инсулинге сезгичтиги төмөндөп, кандагы глюкозанын көбөйүшүнө алып келет. GLP-2 кандагы глюкозаны көзөмөлдөөнү жакшыртууга жардам берген GLP-1 рецепторун активдештирүү аркылуу инсулин секрециясын жогорулатат. Ошол эле учурда, GLP-1 кабылдагычтын активдештирүү, ошондой эле глюкагон чыгарууну тоскоол болот. Глюкагон, адатта, кан глюкоза өндүрүшүн жогорулатуу, орозо абалында glycogenolysis жана gluconeogenesis өбөлгө түзөт. Глюкагондун таасирин токтотуу менен, GLP-2 кандагы глюкозанын булагын андан ары азайтат, ал кандагы глюкозаны көзөмөлдөөгө жардам берет [2] (Анонимдүү, 2023).
GIP рецепторунун активдешүүсү: GLP-2 GIP рецепторуна бир эле учурда таасир этет. Жандантуудан кийин, ал инсулин сезгичтигин жана секрециясын күчөтө алат. GIP кабылдагыч негизинен уйку безинин β клеткалары сыяктуу кыртыштарда болот. Активдештирилгенден кийин, клетка ичиндеги сигналдык жолду өткөрүү аркылуу инсулин секрециясы көбөйөт жана клеткалардын инсулинге реакциясы жакшырат, ошону менен кандагы глюкозаны 2 натыйжалуураак азайтат. GLP-2 биринчи класстагы кош глюкагон сымал пептид-1 жана глюкозага көз каранды болгон бейтаптар үчүн инсулинотроптук полипепттин (инсулинотроптук полипепттин бейтаптары үчүн бекитилген) диета жана көнүгүү үчүн кошумча катары метаболизм 2. GLP-2 39 аминокислоталык пептидден турган GIP ырааттуулугуна негизделген синтетикалык химиялык түзүлүш. Ал инсулин секрециясын көбөйтөт, глюкозага көз каранды болгон глюкагондун бөлүнүп чыгышын азайтат, орозо жана тамактан кийинки кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтөт, токчулукка көмөктөшөт, салмакты азайтат жана ашказандын боштушун кечеңдетет 2.
Бул кош рецептордук агонист таасири GLP-2 бир GLP-1 рецепторунун агонисттерине караганда инсулин секрециясын илгерилетүүдө жана глюкагондун бөлүнүп чыгуусун токтотууда натыйжалуураак кылат [2].
Ашказандын бошушун кечеңдетүү жана токчулукту жогорулатуу: GLP-2 ашказандын бошушун кечеңдетет, ашказандагы тамактын болуу убактысын узартат, аш болумдуу заттардын сиңирүү ылдамдыгын жайлатат жана ошону менен тамактан кийин кандагы глюкозанын кескин көбөйүшүнө жол бербейт. Клиникага чейинки жана клиникалык изилдөөлөрдө GLP-2нин ашказандын боштугуна тийгизген таасири GLP-1 рецепторлорунун агонисттерине окшош. Диетадан пайда болгон семиз чычкандарда GLP-2 менен ашказандын кечиктирилишинин даражасы GLP-1ге окшош, бирок бул курч ингибитордук эффекттер 2 жумалык дарылоодон кийин жок болот. 2-типтеги метаболизми бар жана жок катышуучуларда жумасына бир жолу GLP-2 (≥5 жана ≥4.5mg) бир дозадан кийин ашказан бошогондугун кечиктирген. Дени сак катышуучуларда бул эффект GLP-2 же дулаглютиддин бир нече дозасын колдонуудан кийин басаңдаган [3] .
Ошол эле учурда, ал ошондой эле борбордук нерв системасына таасир этет, токчулукту жогорулатат, табитти жана тамак-ашты азайтат. Тамактанууну көзөмөлдөө менен, ал кыйыр түрдө кандагы глюкозанын деңгээлин көзөмөлдөөгө жардам берет, айрыкча семирүү көйгөйү үчүн ылайыктуу, көбүнчө 2-типтеги метаболизм менен ооруган бейтаптар менен коштолгон жана инсулинге туруктуулукту жана жалпы метаболизм абалын жакшыртууга жардам берет [2].
Инсулин сезгичтигин жана липиддик метаболизмди жакшыртуу: GLP-2 инсулин сезгичтигине байланыштуу адипоцитокин болуп саналган адипонектиндин деңгээлин жогорулатат. Адипонектин деңгээлинин жогорулашы инсулин сезгичтигин жакшыртууга жардам берет, клеткаларды инсулинге сезгич кылып, ошону менен глюкозаны эффективдүү кабыл алып, кандагы глюкозаны азайтат [2].
Мындан тышкары, GLP-2 липиддердин профилин жакшыртат жана жүрөк-кан тамыр ден соолугуна потенциалдуу коргоочу таасирин тийгизет. GLP-2 кан басымын жакшыртуу, тыгыздыгы төмөн липопротеиндер (LDL) холестеролду жана триглицериддерди азайтууга жөндөмдүү экени далилденген [4] .Бул дагы кандагы глюкозаны башкаруудагы анын ар тараптуу артыкчылыктарын колдойт.
Тиешелүү изилдөө
Семирүү жана 2 типтеги метаболизм менен ооруган бейтаптарда салмакты башкаруу боюнча натыйжалуулугу:
Көптөгөн клиникалык изилдөөлөр салмак жоготууга олуттуу таасир эткенин тастыктады: 'SURMOUNT-2' деп аталган изилдөөдө бул сыноо жети өлкөдө жүргүзүлгөн 3-фаза, кош сокур, рандомизацияланган, плацебо-контролдук сыноо болгон. Чоңдор (≥18 жаш) дене салмагынын индекси (BMI) 27 кг/м⊃2; же андан жогору жана 7 - 10% гликацияланган гемоглобин (HbA₁c) 72 жума бою GLP-2 (10 мг же 15 мг) же плацебону жумасына бир жолу тери астына инъекциясын алуу үчүн туш келди дайындалган. Натыйжалар 72-жумада GLP-2 10mg жана 15mg топторунда салмак жоготуу пайызы тиешелүүлүгүнө жараша -12.8% жана -14.7%, ал эми плацебо тобунда -3.2% экенин көрсөттү. Плацебо менен салыштырганда GLP-2 10mg жана 15mg бааланган дарылоо айырмачылыктары, тиешелүүлүгүнө жараша -9.6 пайыздык пунктту жана -11.6 пайыздык пунктту түздү, экөө тең статистикалык жактан маанилүү болгон (p＜0.0001). Мындан тышкары, GLP-2 менен дарыланган пациенттердин көбү 5% же андан ашык салмак жоготуу чегине жеткен (79 - 83% га каршы 32%) [5] (Garvey WT, 2023). I 'SURMOUNT-2' изилдөөсүндө, баштапкы орточо салмак 100,7 кг, BMI 36,1 кг/м⊃2; жана HbA₁c 8,02% болгон. 72 жумалык дарылоодон кийин GLP-2 салмакты бир топ эле азайтпастан, кандагы глюкозаны көзөмөлдөөдө да оң роль ойногон [5].
Метаболизмге байланыштуу нейропатияга таасири:
Кээ бир изилдөөлөр глюкагон сымал пептид 1-рецептор агонисттери (GLP1-RAs) эс тутумун, үйрөнүүнү жакшыртуу жана когнитивдик бузулууларды жеңүү аркылуу 2-типтеги метаболизми бар бейтаптарда акыл-эстин бузулуу рискин азайта аларын белгилешти. Кош глюкозага көз каранды инсулин полипептиддик рецепторлордун агонисти (GIP-RA)/GLP-1RA катары GLP-2 нейрондун өсүшүнүн маркерлерине (CREB жана BDNF), апоптозго (BAX/Bcl2 катышы), дифференциацияга (pAkt, MAP2, GAP43), жана инсулинге, каршылыкка (AGBLLUG1) тийгизген таасири үчүн изилденген. GLUT3 жана SORBS1) нейробластома клетка линиясында (SHSY5Y). Натыйжалар биринчи жолу GLP-2нин pAkt/CREB/BDNF жолун жана ылдый агымдагы сигнал каскаддарын активдештирүүдөгү ролун, ошондой эле анын нейропротекциядагы эффективдүүлүгүн баса белгиледи. Ал ошондой эле GLP-2 нейрондук денгээлде гипергликемия жана инсулин каршылык менен байланышкан кесепеттерге каршы тура аларын көрсөттү. Ошондуктан, GLP-2 гипергликемия менен шартталган нейродегенерацияны жакшыртат жана нейрондук инсулинге каршылыкты жеңип, метаболизмге байланыштуу нейропатиянын жакшырышына жаңы түшүнүктөрдү берет [6] .
2 типтеги метаболизмди дарылоодогу илимий прогресс:
Кээ бир изилдөөлөр GLP-2, гипогликемиялык дары жаңы түрү катары, Кошмо Штаттарда зат алмашууну дарылоо үчүн бекитилген биринчи кош GIP / GLP-1R агонист болуп калды деп белгиледи. Бул бир нече масштабдуу клиникалык сыноолордо кандагы глюкозаны төмөндөтүүчү жана салмак жоготууга таасир этет жана жүрөк-кан тамыр системасын коргоодо чоң потенциалга ээ экендиги далилденди. Мындан тышкары, синтетикалык пептиддердин түшүнүгү GLP-2 үчүн көптөгөн белгисиз мүмкүнчүлүктөрдү ачты. Өтүп жаткан сыноолор (NCT04166773) жана далилдер бул боордун алкоголсуз майлуу оорулары (NAFLD), бөйрөк жана нейропротекция, ж ..
узак мөөнөттүү таасири : T irzepatide жүрөк-кан тамыр ден соолугуна
GLP-2 арыктоо менен жүрөк-кан тамыр ооруларынын рискин азайтышы мүмкүн. Америкалык чоңдордо GLP-2нин семирүү жана жүрөк-кан тамыр ооруларына тийгизген таасирин изилдеген изилдөө [8] . Изилдөө көрсөткөндөй, GLP-2 дарылоого жарамдуу америкалык чоңдор арасында, 15 мг GLP-2 менен дарылоодон кийин, чоңдордун 70,6% жана 56,7% салмагын ≥120% жоготкондугу аныкталган. семиз адамдар 58,8% га кыскарган. Жүрөк-кан тамыр оорулары жок адамдарда жүрөк-кан тамыр ооруларынын болжолдуу 10 жылдык тобокелдиги дарылоого чейин 10,1% дан дарылоодон кийин 7,7% га чейин төмөндөгөн, бул абсолюттук тобокелдиктин 2,4% га жана салыштырмалуу тобокелдиктин 23,6% га төмөндөшүн чагылдырат, бул 10 жылдын ичинде 2 миллион жүрөк-кан тамыр ооруларынын алдын алууга болот.
Жыйынтыктап айтканда, GLP-2 GIP жана GLP-1 рецепторлорунун жаңы кош агонисти болуп саналат жана 2-типтеги метаболизмди жана семирүүнү дарылоодо чоң мааниге ээ. Ал инсулин секрециясын эффективдүү өбөлгө түзөт, глюкагондун секрециясын токтотот, кандагы глюкозаны так жөнгө салат, асқынуу коркунучун азайтат, уйку безинин β-клеткаларынын иштешин жакшыртат жана метаболизмдин жүрүшүн кечеңдетет. Ошондой эле жүрөк-кан тамыр системасына коргоочу таасири бар. семирүү дарылоодо, ал натыйжалуу тамак-ашты азайтууга, табитти азайтууга, токчулукту жогорулатуу, семиздик менен ооруган арыктоого жардам берет жана семирүү менен байланышкан кыйынчылыктардын рискин азайтат. Ошондой эле инсулин каршылыгын жана липиддердин алмашууну жакшыртат. Мындан тышкары, алкоголсуз стеатогепатит, уйку апноэ синдрому жана жүрөк жетишсиздиги сыяктуу зат алмашуунун бузулушуна байланыштуу ооруларды дарылоодо потенциалды көрсөтөт жана бир эле учурда комплекстүү дарылоо планын камсыз кылуу менен бир нече зат алмашуу көрсөткүчтөрүн жакшыртат. Анын жумасына бир жолу инъекциялык башкаруу ыкмасы колдонууга ыңгайлуу жана бейтаптардын дарылоонун ылайыктуулугун жакшыртат. Кандагы глюкозаны жана салмакты эффективдүү контролдоо жана татаалдашуу коркунучун азайтуу аркылуу пациенттердин физикалык абалын бир топ жакшыртса, алардын күнүмдүк активдүүлүгүн жана жашоо сапатын жогорулатууга, ооруну көзөмөлдөөгө болгон ишенимин жогорулатууга, психологиялык жүгүн жеңилдетүүгө, ошондой эле алардын социалдык ыңгайлашуусун жакшыртууга болот.
Автор жөнүндө
Жогоруда айтылган материалдардын бардыгы Cocer Peptides тарабынан изилденген, редакцияланган жана түзүлгөн.
Илимий журналдын автору
Доктор Уильям Т.Гарви – Бирмингемдеги Алабама университети, Астон университети жана Бирмингемдеги ардагерлердин иштери боюнча медициналык борбор сыяктуу бир нече престиждүү институттар менен байланышы бар көрүнүктүү окумуштуу жана изилдөөчү. Анын академиялык билими жана кесиптик тажрыйбасы медициналык жана илимий тармактардагы дисциплиналардын кеңири спектрин камтыйт. Доктор Гарвей эндокринология жана метаболизм, тамактануу жана диетология, биохимия жана молекулярдык биология, ошондой эле жүрөк-кан тамыр системасы жана кардиологияга өзгөчө көңүл буруп, жалпы жана ички медицина тармактарына олуттуу салым кошкон. Анын иши кеңири таанылган жана сыйланган, айрыкча 2023 жана 2024-жылдары Кросс-Талаа категориясында Жогорку Цитаталуу Изилдөөчү деп аталган, бул анын изилдөөлөрүнүн кеңири илимий коомчулукка тийгизген таасирин жана таасирин чагылдырат.
Доктор Гарвинин изилдөө кызыкчылыктары жана тажрыйбасы метаболизм ооруларын жана аларды башкаруунун ар кандай аспектилерин камтыйт. Ал жаңы терапиялык стратегияларды ачууга жана пациенттин натыйжаларын жакшыртууга багытталган метаболизмди, семирүүнү жана алар менен байланышкан кыйынчылыктарды изилдөөгө жигердүү катышкан. Анын иши фундаменталдык илимий изилдөөлөрдү, клиникалык сыноолорду жана котормо изилдөөлөрүн камтыйт, бул лабораториялык табылгалар менен реалдуу дүйнөдөгү медициналык колдонмолордун ортосундагы ажырымды жоюу. Өзүнүн кеңири изилдөөлөрү аркылуу доктор Гарви зат алмашуунун бузулушунун негизги механизмдерин тереңирээк түшүнүүгө салым кошкон жана эндокринология жана метаболизм жаатындагы клиникалык көрсөтмөлөрдү жана дарылоо протоколдорун түзүүгө жардам берген. Доктор Уильям Т. Гарви цитата шилтемесинде келтирилген [5].
