|
1 komplekt (10 viaali)
| Kogus: | |
|---|---|
▎ GLP-2 struktuur
Allikas: PubChem |
Järjestus: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{dihape-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulaarvalem: C 225H 348N 48O68 Molekulmass: 4813 g/mol CASi number: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sünonüümid: Zepbound; Mounjaro |
▎ GLP-2 uuring
Mis on GLP-2 uurimistöö taust?
GLP-2 on sünteetiline polüpeptiidravim ja selle väljatöötamine tuleneb olemasolevate GLP-1 retseptori agonistide piirangute sügavast mõistmisest II tüüpi metabolismi ja rasvumise ravis. Kuigi GLP-1 retseptori agonistid on juba näidanud suurepäraseid tulemusi veresuhkru kontrolli all hoidmisel ja kehakaalu langetamisel, on teadlased leidnud, et kuigi nad aktiveerivad GLP-1 retseptorit, on nende aktiveeriv toime GIP retseptorile suhteliselt nõrk, mis teatud määral piirab ravimite ravitoimet. Seetõttu on uurimis- ja arendusmeeskond pühendunud uut tüüpi ravimite väljatöötamisele, mis suudavad samaaegselt aktiveerida nii GIPR-i kui ka GLP-1R-i, lootes saavutada põhjalikuma ja tõhusama veresuhkru kontrolli ja kaalujälgimise [1] .
GLP-2 uurimis- ja arendusprotsessi käigus on teadlased läbi viinud suure hulga alusuuringuid ja kliinilisi uuringuid. Esiteks hinnati prekliinilise uurimistöö etapis loomkatsetega põhjalikult GLP-2 farmakodünaamilisi omadusi ning kontrolliti selle potentsiaali veresuhkru kontrollimisel ja kaalulangusel. Tulemused näitasid, et GLP-2 võib loommudelites oluliselt vähendada veresuhkru taset ja toimis hästi ka kaalujälgimisel. Need positiivsed leiud panid tugeva aluse järgmistele kliinilistele uuringutele.
Seejärel sisenes GLP-2 kliinilise uuringu etappi, sealhulgas I, II ja III faasi uuringud. I faasi uuringus hinnati peamiselt ravimi ohutust, talutavust ja farmakokineetilisi omadusi ning tulemused näitasid, et GLP-2 ohutus ja talutavus on hea. II faasi uuringus uuriti täiendavalt GLP-2 erinevate annuste efektiivsust ja ohutust II tüüpi metabolismi põdevatel patsientidel ning määrati eelnevalt kindlaks selle efektiivne annuste vahemik. Kõige olulisemad III faasi kliinilised uuringud, nagu SURPASSi uuringute seeria, hõlmasid suurt hulka II tüüpi metabolismiga patsiente. Tulemused näitasid, et GLP-2 oli vere glükoosisisalduse ja kehakaalu vähendamisel oluliselt parem kui olemasolevad GLP-1 retseptori agonistid, nagu GLP-1. See läbimurdeline tulemus pakkus tugevat tõendusmaterjali GLP-2 turustamise kohta [1].
GLP-2 on 39 aminohappest koosnev polüpeptiid, milles üksikuid aminohappeid on selle stabiilsuse ja efektiivsuse parandamiseks struktuuriliselt modifitseeritud. See ainulaadne struktuur võimaldab GLP-2-l integreerida kahe inkretiinhormooni, GIP ja GLP-1, toimed üheks molekuliks ning aktiveerida vere glükoosisisalduse reguleerimisega seotud hormoonretseptoreid kahe toimemehhanismi kaudu. Täpsemalt võib GLP-2 toimida nii kõhunäärmele kui ka kesknärvisüsteemile. Ühelt poolt soodustab see insuliini sekretsiooni ja pärsib glükagooni vabanemist, vähendades seeläbi tõhusalt vere glükoosisisaldust; teisalt vähendab see mao tühjenemist edasi lükates ja küllastustunnet suurendades söögiisu ja toidutarbimist ning seeläbi saavutab kaalujälgimise. See kahekordne toimemehhanism annab GLP-2-le ainulaadsed eelised 2. tüüpi metabolismi ja rasvumise ravis, pakkudes patsientidele terviklikumat ravivõimalust [1].
Mis on GLP-2 toimemehhanism?
GLP-2 alandab veresuhkru taset mitme mehhanismi kaudu, mis töötavad koos, järgmiselt: GLP-1 retseptori aktiveerimine: GLP-2 seondub pankrease β-rakkude GLP-1 retseptoriga, jäljendades loodusliku GLP-1 toimet. GLP-1 on soolestikus toodetav hormoon, mis on ülioluline glükoosi homöostaasi 2 säilitamiseks. See võib soodustada insuliini sünteesi, insuliini sekretsiooni ja glükoositundlikkust ning vähendada glükagooni sekretsiooni, et soodustada küllastustunnet ja pärssida söögiisu 2.
See aktiveerimine võib soodustada insuliini sekretsiooni. Insuliin on peamine veresuhkru taset alandav hormoon kehas, mis võib suurendada glükoosi omastamist ja kasutamist rakkudes, vähendades seeläbi vere glükoosisisaldust. II tüüpi metabolismi põdevatel patsientidel on insuliini sekretsioon ebapiisav või rakkude tundlikkus insuliini suhtes vähenenud, mis põhjustab vere glükoosisisalduse tõusu. GLP-2 suurendab insuliini sekretsiooni, aktiveerides GLP-1 retseptori, mis aitab parandada veresuhkru kontrolli. Samal ajal võib GLP-1 retseptori aktiveerimine pärssida ka glükagooni vabanemist. Glükagoon soodustab tavaliselt tühja kõhuga glükogenolüüsi ja glükoneogeneesi, suurendades veresuhkru tootmist. Glükagooni toimet pärssides vähendab GLP-2 veelgi veresuhkru allikat, mis aitab kontrollida vere glükoosisisaldust [2] (Anonymous, 2023).
GIP retseptori aktiveerimine: GLP-2 toimib samal ajal GIP retseptorile. Pärast aktiveerimist võib see suurendada insuliinitundlikkust ja sekretsiooni. GIP-retseptor esineb peamiselt kudedes, näiteks pankrease β-rakkudes. Pärast aktiveerimist rakusisese signaaliraja juhtivuse kaudu suureneb insuliini sekretsioon ja paraneb rakkude tundlikkus insuliini suhtes, vähendades seeläbi tõhusamalt vere glükoosisisaldust 2. GLP-2 on klassis esimene kahekordne glükagoonitaoline peptiid-1 ja glükoosist sõltuv insuliinisõltuva metabolismi polüpeptiid, mis on heaks kiidetud täiskasvanud patsientidel, mille ravi on tüüpiline GIP2. lisand dieedile ja treeningule 2. GLP-2 on GIP järjestusel põhinev sünteetiline keemiline struktuur, mis koosneb 39 aminohappelisest peptiidist. See suurendab insuliini sekretsiooni, vähendab glükoosist sõltuval viisil glükagooni vabanemist, alandab tühja kõhuga ja söögijärgset veresuhkru taset, soodustab küllastustunnet, vähendab kehakaalu ja aeglustab mao tühjenemist.
See kahe retseptori agonisti toime muudab GLP-2 efektiivsemaks insuliini sekretsiooni soodustamisel ja glükagooni vabanemise pärssimisel kui üksikud GLP-1 retseptori agonistid [2].
Mao tühjenemise edasilükkamine ja küllastustunde suurendamine: GLP-2 võib aeglustada mao tühjenemist, pikendada toidu viibimisaega maos, aeglustada toitainete imendumiskiirust ja seeläbi vältida söögijärgse veresuhkru järsku tõusu. Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes on GLP-2 toime mao tühjenemisele võrreldav GLP-1 retseptori agonistide omaga. Dieedist põhjustatud rasvunud hiirtel on GLP-2 viivitatud mao tühjenemise määr GLP-1 omaga sarnane, kuid need ägedad inhibeerivad toimed kaovad pärast 2-nädalast ravi. II tüüpi metabolismiga ja ilma selleta osalejatel aeglustas kord nädalas GLP-2 (vastavalt ≥5 ja ≥4,5 mg) pärast ühekordset annust mao tühjenemist. Tervetel osalejatel see toime nõrgenes pärast GLP-2 või dulaglutiidi mitmekordset manustamist [3] .
Samal ajal võib see mõjuda ka kesknärvisüsteemile, suurendada küllastustunnet ning vähendada söögiisu ja toidutarbimist. Toidutarbimist kontrollides aitab see kaudselt kontrollida vere glükoosisisaldust, mis sobib eriti hästi rasvumise probleemi korral, millega sageli kaasnevad II tüüpi metabolismi põdevad patsiendid, ning aitab parandada insuliiniresistentsust ja üldist metaboolset seisundit [2].
Insuliinitundlikkuse ja lipiidide metabolismi parandamine: on leitud, et GLP-2 suurendab adiponektiini taset, mis on insuliinitundlikkusega seotud adipotsütokiin. Adiponektiini taseme tõus aitab parandada insuliinitundlikkust, muutes rakud insuliini suhtes tundlikumaks ning seeläbi tõhusamalt omastavad ja kasutavad glükoosi, vähendades vere glükoosisisaldust [2].
Lisaks võib GLP-2 parandada ka lipiidide profiili ja sellel on potentsiaalne kaitsev toime südame-veresoonkonna tervisele. On tõestatud, et GLP-2 suudab parandada vererõhku, vähendada madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) kolesterooli ja triglütseriide [4] .See toetab veelgi selle igakülgset kasu veresuhkru reguleerimisel.
Seotud uuringud
Tõhusus kehakaalu reguleerimisel rasvumise ja II tüüpi metabolismiga patsientidel:
Mitmed kliinilised uuringud on kinnitanud olulisi kaalukaotuse mõjusid: uuringus nimega 'SURMOUNT-2' oli see uuring 3. faasi topeltpime, randomiseeritud platseebokontrolliga uuring, mis viidi läbi seitsmes riigis. Täiskasvanud (vanuses ≥18 aastat), kelle kehamassiindeks (KMI) on 27 kg/m² või kõrgem ja glükeeritud hemoglobiin (HbA₁c) 7–10% määrati juhuslikult saama kord nädalas subkutaanset GLP-2 (10 mg või 15 mg) või platseebot 72 nädala jooksul. Tulemused näitasid, et 72. nädalal oli kaalukaotuse protsent GLP-2 10 mg ja 15 mg rühmas vastavalt -12,8% ja -14,7%, platseeborühmas aga -3,2%. Hinnangulised erinevused GLP-2 10 mg ja 15 mg ravis võrreldes platseeboga olid vastavalt -9,6 protsendipunkti ja -11,6 protsendipunkti, mis mõlemad olid statistiliselt olulised (p＜0,0001). Lisaks saavutas rohkem GLP-2-ga ravitud patsiente kaalukaotuse läveni 5% või rohkem (79–83% vs 32%) [5] (Garvey WT, 2023). Uuringus 'SURMOUNT-2' oli algtaseme keskmine kaal 100,7 kg, KMI 36,1 kg/m⊃2 ja HbA₁c 8,02%. Pärast 72-nädalast ravi ei vähendanud GLP-2 mitte ainult oluliselt kaalu, vaid mängis ka positiivset rolli veresuhkru kontrollis [5].
Ainevahetusega seotud neuropaatia parandav toime:
Mõned uuringud on näidanud, et glükagoonilaadsed peptiid 1 retseptori agonistid (GLP1-RA-d) võivad vähendada II tüüpi metabolismi põdevatel patsientidel dementsuse riski, parandades mälu, õppimist ja ületades kognitiivseid häireid. Kahekordse glükoosist sõltuva insuliini polüpeptiidi retseptori agonistina (GIP-RA)/GLP-1RA uuriti GLP-2 selle mõju suhtes neuronite kasvu (CREB ja BDNF), apoptoosi (BAX/Bcl2 suhe), diferentseerumise (pAkt, MAP2, GAP43 ja AGBL, 1, insuliiniresistentsuse (,4, GLUT1) ja insuliiniresistentsuse (4, GLUT1) markeritele. neuroblastoomi rakuliinis (SHSY5Y). Tulemused rõhutasid esimest korda GLP-2 rolli pAkt / CREB / BDNF raja ja allavoolu signaalikaskaadide aktiveerimisel, samuti selle efektiivsust neuroprotektsioonis. Samuti näitas see, et GLP-2 võib neutraliseerida hüperglükeemia ja insuliiniresistentsusega seotud mõjusid neuronite tasemel. Seetõttu võib GLP-2 parandada hüperglükeemiast põhjustatud neurodegeneratsiooni ja ületada neuronaalset insuliiniresistentsust, pakkudes uut teavet ainevahetusega seotud neuropaatia paranemise kohta [6] .
Teadustöö edusammud II tüüpi metabolismi ravis:
Mõned uuringud on näidanud, et GLP-2-st kui uut tüüpi hüpoglükeemilisest ravimist on saanud esimene kahekordne GIP/GLP-1R agonist, mis on Ameerika Ühendriikides heaks kiidetud ainevahetuse raviks. Mitmetes suuremahulistes kliinilistes uuringutes on tõestatud, et sellel on märkimisväärne veresuhkru taset alandav ja kehakaalu langetav toime ning on tõendeid selle kohta, et sellel on ka suur potentsiaal südame-veresoonkonna kaitseks. Lisaks on sünteetiliste peptiidide kontseptsioon avanud GLP-2 jaoks palju tundmatuid võimalusi. Käimasolevad uuringud (NCT04166773) ja tõendid viitavad sellele, et see näib olevat paljulubav ravim mittealkohoolse rasvmaksahaiguse (NAFLD), neeru- ja neuroprotektsiooni jne valdkonnas. [7].
pikaajaline mõju T irzepatiidi südame-veresoonkonna tervisele:
GLP-2 võib vähendada südame-veresoonkonna haiguste riski, soodustades kehakaalu langust. Uuringus uuriti GLP-2 mõju rasvumisele ja südame-veresoonkonna haiguste juhtudele Ameerika täiskasvanutel [8] . Uuringus leiti, et GLP-2-ravi saanud Ameerika täiskasvanute hulgas oli pärast 15 mg GLP-2-ga ravi 70,6% ja 56,7% täiskasvanutest kaalulangus ≥15% ja ≥ 20% võrra. 58,8%. Südame-veresoonkonna haigusteta inimestel vähenes hinnanguline 10-aastane kardiovaskulaarsete haiguste risk 10,1%-lt enne ravi 7,7%-ni pärast ravi, mis peegeldab absoluutse riski vähenemist 2,4% ja suhtelise riski vähenemist 23,6%, mis tähendab, et 10 aasta jooksul on võimalik ära hoida 2 miljonit südame-veresoonkonna haigusjuhtumit.
Kokkuvõtteks võib öelda, et GLP-2 on uudne GIP ja GLP-1 retseptorite topeltagonist ning sellel on suur tähtsus II tüüpi metabolismi ja rasvumise ravis. See võib tõhusamalt soodustada insuliini sekretsiooni, pärssida glükagooni sekretsiooni, täpselt reguleerida vere glükoosisisaldust, vähendada tüsistuste riski, parandada pankrease β-rakkude funktsiooni ja aeglustada ainevahetuse progresseerumist. Sellel on ka kaitsev toime südame-veresoonkonna süsteemile. Rasvumise ravis võib see tõhusalt vähendada toidutarbimist, vähendada söögiisu, suurendada küllastustunnet, aidata rasvunud patsientidel kaalust alla võtta ja vähendada rasvumisega seotud tüsistuste riski. Samuti võib see parandada insuliiniresistentsust ja lipiidide ainevahetust. Lisaks näitab see potentsiaali metaboolsete kõrvalekalletega seotud haiguste, nagu mittealkohoolne steatohepatiit, uneapnoe sündroom ja südamepuudulikkus, ravis ning võib samaaegselt parandada mitmeid metaboolseid näitajaid, pakkudes terviklikumat raviplaani. Selle kord nädalas süstitavat manustamismeetodit on mugav kasutada ja see võib parandada patsientide ravisoostumust. Veresuhkru ja kehakaalu tõhusa kontrolli all hoidmisega ning tüsistuste riski vähendamisega saab oluliselt parandada patsientide füüsilist seisundit, tõsta igapäevast aktiivsusvõimet ja elukvaliteeti, tõsta kindlustunnet haiguste kontrolli vastu, leevendada psühholoogilist koormust ning parandada sotsiaalset kohanemisvõimet.
Autori kohta
Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.
Teadusajakirja autor
Dr William T. Garvey on silmapaistev õpetlane ja teadlane, kes on seotud mitme maineka institutsiooniga, sealhulgas Birminghami Alabama ülikool, Astoni ülikool ja Birminghami veteranide suhete meditsiinikeskus. Tema akadeemiline taust ja töökogemus hõlmavad mitmesuguseid meditsiini- ja teadusvaldkondi. Dr Garvey on andnud märkimisväärse panuse endokrinoloogia ja ainevahetuse, toitumise ja dieteetika, biokeemia ja molekulaarbioloogia, samuti üld- ja sisehaiguste valdkondadesse, keskendudes eelkõige kardiovaskulaarsüsteemile ja kardioloogiale. Tema tööd on laialdaselt tunnustatud ja austatud, eriti 2023. ja 2024. aastal nimetati teda kõrgelt tsiteeritud teadlaseks valdkondadevahelises kategoorias, mis peegeldab tema uurimistöö olulist mõju ja mõju laiemale teadusringkonnale.
Dr Garvey uurimishuvid ja -teadmised ulatuvad metaboolsete haiguste ja nende ravi erinevate aspektide juurde. Ta on aktiivselt osalenud ainevahetuse, rasvumise ja nendega seotud tüsistuste uurimisel, eesmärgiga avastada uusi ravistrateegiaid ja parandada patsientide tulemusi. Tema töö hõlmab fundamentaalseid teadusuuringuid, kliinilisi uuringuid ja translatsiooniuuringuid, ületades lõhe laboratoorsete leidude ja reaalmaailma meditsiiniliste rakenduste vahel. Oma ulatusliku uurimistööga on dr Garvey aidanud kaasa metaboolsete häirete aluseks olevate mehhanismide sügavamale mõistmisele ning aidanud kujundada kliinilisi juhiseid ja raviprotokolle endokrinoloogia ja ainevahetuse valdkonnas. Dr William T. Garvey on loetletud tsitaadi viites [5].
