|
1kits (10 flesjes)
| Hoeveelheid: | |
|---|---|
▎ GLP-2-structuur
Bron: PubChem |
Volgorde: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molecuulformule: C 225H 348N 48O68 Moleculair gewicht: 4813 g/mol CAS-nummer: 2023788-19-2 PubChem klantnummer: 163285897 Synoniemen: Zepbound; Mounjaro |
▎ GLP-2-onderzoek
Wat is de onderzoeksachtergrond van GLP-2?
GLP-2 is een synthetisch polypeptidegeneesmiddel en de ontwikkeling ervan komt voort uit een diepgaand inzicht in de beperkingen van bestaande GLP-1-receptoragonisten bij de behandeling van type 2-metabolisme mellitus en obesitas. Hoewel GLP-1-receptoragonisten al uitstekende prestaties hebben laten zien bij de controle van de bloedglucose en gewichtsverlies, hebben wetenschappers ontdekt dat hoewel ze de GLP-1-receptor activeren, hun activeringseffect op de GIP-receptor relatief zwak is, wat tot op zekere hoogte het therapeutische effect van de medicijnen beperkt. Daarom zet het onderzoeks- en ontwikkelingsteam zich in voor de ontwikkeling van een nieuw type medicijn dat zowel de GIPR als de GLP-1R tegelijkertijd kan activeren, in de hoop een meer omvattende en effectieve controle van de bloedglucose en gewichtsbeheersing te bereiken [1]. .
Tijdens het onderzoeks- en ontwikkelingsproces van GLP-2 hebben wetenschappers een groot aantal fundamenteel onderzoek en klinische proeven uitgevoerd. Allereerst werden in de preklinische onderzoeksfase de farmacodynamische eigenschappen van GLP-2 diepgaand geëvalueerd door middel van dierproeven, en werd het potentieel ervan op het gebied van bloedglucoseregulatie en gewichtsverlies geverifieerd. De resultaten toonden aan dat GLP-2 de bloedsuikerspiegel in diermodellen aanzienlijk kon verlagen en ook goed presteerde bij gewichtsbeheersing. Deze positieve bevindingen vormden een solide basis voor de daaropvolgende klinische onderzoeken.
Vervolgens ging GLP-2 de klinische onderzoeksfase in, inclusief fase I-, II- en III-onderzoeken. In de fase I-studie werden voornamelijk de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetische kenmerken van het medicijn geëvalueerd, en de resultaten toonden aan dat GLP-2 een goede veiligheid en verdraagbaarheid had. In de fase II-studie werd de werkzaamheid en veiligheid van verschillende doses GLP-2 bij patiënten met type 2-metabolisme mellitus verder onderzocht en werd voorlopig het effectieve dosisbereik bepaald. De meest cruciale klinische fase III-onderzoeken, zoals de SURPASS-onderzoeksreeks, hadden betrekking op een groot aantal patiënten met type 2-metabolisme mellitus. De resultaten toonden aan dat GLP-2 significant superieur was aan bestaande GLP-1-receptoragonisten, zoals GLP-1, wat betreft het verlagen van de bloedglucose en het gewicht. Dit baanbrekende resultaat leverde sterke bewijsondersteuning voor de marketingtoepassing van GLP-2 [1].
GLP-2 is een polypeptide dat bestaat uit 39 aminozuren, waarbij individuele aminozuren structureel zijn gemodificeerd om de stabiliteit en werkzaamheid ervan te verbeteren. Dankzij dit unieke structurele ontwerp kan GLP-2 de effecten van twee incretinehormonen, GIP en GLP-1, in één enkel molecuul integreren en de hormoonreceptoren activeren die betrokken zijn bij de controle van de bloedglucose via een dubbel werkingsmechanisme. Concreet kan GLP-2 zowel op de pancreas als op het centrale zenuwstelsel inwerken. Enerzijds bevordert het de insulinesecretie en remt het de afgifte van glucagon, waardoor de bloedglucose effectief wordt verlaagd; aan de andere kant vermindert het, door het vertragen van de maaglediging en het vergroten van de verzadiging, de eetlust en de voedselinname, en wordt zo gewichtsbeheersing bereikt. Dit dubbele werkingsmechanisme geeft GLP-2 unieke voordelen bij de behandeling van type 2 metabolisme mellitus en obesitas, waardoor patiënten een uitgebreidere behandelingsoptie krijgen [1]..
Wat is het werkingsmechanisme van GLP-2?
GLP-2 verlaagt de bloedglucose via meerdere mechanismen die als volgt samenwerken: Activering van de GLP-1-receptor: GLP-2 bindt zich aan de GLP-1-receptor op β-cellen van de pancreas, waardoor het effect van natuurlijk GLP-1 wordt nagebootst. GLP-1 is een hormoon dat in de darm wordt geproduceerd en cruciaal is voor het handhaven van de glucosehomeostase 2. Het kan de insulinesynthese, de insulinesecretie en de glucosewaarneming bevorderen, en de glucagonsecretie verminderen om de verzadiging te bevorderen en de eetlust te remmen 2.
Deze activering kan de insulinesecretie bevorderen. Insuline is het belangrijkste bloedglucoseverlagende hormoon in het lichaam, dat de opname en het gebruik van glucose door cellen kan verhogen, waardoor de bloedsuikerspiegel wordt verlaagd. Bij patiënten met type 2 metabolisme mellitus is de insulinesecretie onvoldoende of is de gevoeligheid van de cellen voor insuline verminderd, wat leidt tot een stijging van de bloedglucose. GLP-2 verhoogt de insulinesecretie door de GLP-1-receptor te activeren, wat helpt de bloedglucoseregulatie te verbeteren. Tegelijkertijd kan de activering van de GLP-1-receptor ook de afgifte van glucagon remmen. Glucagon bevordert gewoonlijk de glycogenolyse en gluconeogenese in nuchtere toestand, waardoor de bloedglucoseproductie toeneemt. Door het effect van glucagon te remmen, vermindert GLP-2 de bron van bloedglucose verder, wat helpt de bloedglucose onder controle te houden [2] (Anoniem, 2023).
Activering van de GIP-receptor: GLP-2 werkt tegelijkertijd op de GIP-receptor. Na activering kan het de insulinegevoeligheid en -secretie verbeteren. De GIP-receptor is voornamelijk aanwezig in weefsels zoals β-cellen van de pancreas. Na activering, door de geleiding van de intracellulaire signaalroute, wordt de insulinesecretie verhoogd en wordt de reactiesnelheid van de cellen op insuline verbeterd, waardoor de bloedglucose effectiever wordt verlaagd 2. GLP-2 is de eersteklas dubbele glucagonachtige peptide-1 en glucose-afhankelijke insulinetropische polypeptide (GIP), goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten met type 2 metabolisme mellitus als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging 2. GLP-2 is een synthetische chemische structuur gebaseerd op de GIP sequentie, samengesteld uit een peptide van 39 aminozuren. Het verhoogt de insulinesecretie, vermindert de afgifte van glucagon op een glucose-afhankelijke manier, verlaagt de nuchtere en postprandiale bloedglucosewaarden, bevordert het verzadigingsgevoel, vermindert het gewicht en vertraagt de maaglediging.
Dit dubbele receptoragonistische effect maakt GLP-2 effectiever in het bevorderen van de insulinesecretie en het remmen van de afgifte van glucagon dan enkelvoudige GLP-1-receptoragonisten [2]..
Vertraging van de maaglediging en verhoging van de verzadiging: GLP-2 kan de maaglediging vertragen, de verblijftijd van voedsel in de maag verlengen, de opnamesnelheid van voedingsstoffen vertragen en zo een scherpe stijging van de postprandiale bloedglucose voorkomen. In preklinische en klinische onderzoeken is het effect van GLP-2 op de maaglediging vergelijkbaar met dat van GLP-1-receptoragonisten. Bij door voeding geïnduceerde zwaarlijvige muizen is de mate van vertraagde maaglediging door GLP-2 vergelijkbaar met die van GLP-1, maar deze acute remmende effecten verdwijnen na twee weken behandeling. Bij deelnemers met en zonder type 2 metabolisme mellitus vertraagde eenmaal per week GLP-2 (respectievelijk ≥5 en ≥4,5 mg) de maaglediging na een enkele dosis. Bij gezonde deelnemers werd dit effect afgezwakt na meerdere doses GLP-2 of dulaglutide [3]. .
Tegelijkertijd kan het ook inwerken op het centrale zenuwstelsel, de verzadiging vergroten en de eetlust en voedselinname verminderen. Door de dieetinname onder controle te houden, helpt het indirect om de bloedsuikerspiegel onder controle te houden, vooral geschikt voor het obesitasprobleem dat vaak gepaard gaat met patiënten met type 2 metabolisme mellitus, en helpt het de insulineresistentie en de algehele metabolische status te verbeteren [2]..
Verbetering van de insulinegevoeligheid en het lipidenmetabolisme: GLP-2 blijkt het niveau van adiponectine te verhogen, een adipocytokine dat verband houdt met de insulinegevoeligheid. Een verhoging van het adiponectinegehalte helpt de insulinegevoeligheid te verbeteren, waardoor cellen gevoeliger worden voor insuline en dus effectiever glucose opnemen en gebruiken, waardoor de bloedglucose wordt verlaagd [2].
Bovendien kan GLP-2 ook het lipidenprofiel verbeteren en heeft het een potentieel beschermend effect op de cardiovasculaire gezondheid. Het is bewezen dat GLP-2 de bloeddruk kan verbeteren en het LDL-cholesterol (low-density lipoproteïne) en triglyceriden kan verlagen [4]. .Dit ondersteunt verder de uitgebreide voordelen ervan op het gebied van de bloedglucoseregulatie.
Gerelateerd onderzoek
Werkzaamheid op gewichtsbeheersing bij patiënten met obesitas en type 2 metabolisme mellitus:
Meerdere klinische onderzoeken hebben significante effecten op gewichtsverlies bevestigd: In een onderzoek genaamd 'SURMOUNT-2' was dit onderzoek een fase 3, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie, uitgevoerd in zeven landen. Volwassenen (≥18 jaar) met een body mass index (BMI) van 27 kg/m² of hoger en een geglyceerd hemoglobine (HbA₁c) van 7 - 10% werden willekeurig toegewezen aan een eenmaal per week subcutane injectie van GLP-2 (10 mg of 15 mg) of placebo gedurende 72 weken. De resultaten toonden aan dat in week 72 het percentage gewichtsverlies in de GLP-2 10 mg- en 15 mg-groepen respectievelijk -12,8% en -14,7% was, terwijl dat in de placebogroep -3,2% was. De geschatte behandelingsverschillen tussen GLP-2 10 mg en 15 mg vergeleken met de placebo waren respectievelijk -9,6 procentpunten en -11,6 procentpunten, die beide statistisch significant waren (p<0,0001). Bovendien bereikten meer patiënten die met GLP-2 werden behandeld de drempel van een gewichtsverlies van 5% of meer (79 - 83% versus 32%) [5] (Garvey WT, 2023). In het 'SURMOUNT-2'-onderzoek was het gemiddelde uitgangsgewicht 100,7 kg, de BMI 36,1 kg/m² en de HbA₁c 8,02%. Na 72 weken behandeling verminderde GLP-2 niet alleen het gewicht aanzienlijk, maar speelde het ook een positieve rol bij de bloedglucoseregulatie [5]..
Verbeteringseffect op metabolismegerelateerde neuropathie:
Sommige onderzoeken hebben erop gewezen dat glucagonachtige peptide-1-receptoragonisten (GLP1-RA's) het risico op dementie bij patiënten met type 2-metabolisme mellitus kunnen verminderen door het geheugen en het leren te verbeteren en cognitieve stoornissen te overwinnen. Als een dubbele glucose-afhankelijke insulinepolypeptidereceptoragonist (GIP-RA)/GLP-1RA werd GLP-2 onderzocht op zijn effecten op markers van neuronale groei (CREB en BDNF), apoptose (BAX/Bcl2-verhouding), differentiatie (pAkt, MAP2, GAP43 en AGBL4) en insulineresistentie (GLUT1, GLUT4, GLUT3 en SORBS1) in een neuroblastoomcellijn. (SHSY5Y). De resultaten benadrukten voor het eerst de rol van GLP-2 bij het activeren van de pAkt/CREB/BDNF-route en stroomafwaartse signaalcascades, evenals de werkzaamheid ervan bij neuroprotectie. Het toonde ook aan dat GLP-2 de effecten gerelateerd aan hyperglykemie en insulineresistentie op neuronaal niveau zou kunnen tegengaan. Daarom kan GLP-2 de neurodegeneratie veroorzaakt door hyperglykemie verbeteren en neuronale insulineresistentie overwinnen, wat nieuwe inzichten oplevert in de verbetering van metabolische neuropathie [6]. .
Onderzoeksvoortgang bij de behandeling van type 2 metabolisme mellitus:
Sommige onderzoeken hebben erop gewezen dat GLP-2, als een nieuw type hypoglycemisch medicijn, de eerste dubbele GIP/GLP-1R-agonist is geworden die is goedgekeurd voor de behandeling van metabolisme in de Verenigde Staten. In meerdere grootschalige klinische onderzoeken is bevestigd dat het significante bloedglucoseverlagende en gewichtsverlieseffecten heeft, en er zijn aanwijzingen dat het ook een groot potentieel heeft op het gebied van cardiovasculaire bescherming. Bovendien heeft het concept van synthetische peptiden veel onbekende mogelijkheden voor GLP-2 geopend. Lopende onderzoeken (NCT04166773) en bewijsmateriaal suggereren dat het een veelbelovend medicijn lijkt te zijn op het gebied van niet-alcoholische leververvetting (NAFLD), nier- en neuroprotectie, enz. [7].
Langetermijneffecten van Tirzepatide op de cardiovasculaire gezondheid:
GLP-2 kan het risico op hart- en vaatziekten verminderen door gewichtsverlies te bevorderen. In een onderzoek werd de impact van GLP-2 op zwaarlijvigheid en hart- en vaatziekten bij Amerikaanse volwassenen onderzocht [8]. . Uit het onderzoek bleek dat onder Amerikaanse volwassenen die in aanmerking kwamen voor GLP-2-behandeling, na behandeling met 15 mg GLP-2, naar schatting 70,6% en 56,7% van de volwassenen een gewichtsverlies hadden van respectievelijk ≥15% en ≥20%, wat betekende dat het aantal zwaarlijvige mensen met 58,8% afnam. Bij mensen zonder hart- en vaatziekten daalde het geschatte 10-jaarsrisico op hart- en vaatziekten van 10,1% vóór de behandeling naar 7,7% na de behandeling. Dit weerspiegelt een absolute risicoreductie van 2,4% en een relatieve risicoreductie van 23,6%, wat betekent dat 2 miljoen hart- en vaatziekten binnen 10 jaar kunnen worden voorkomen.
Concluderend is GLP-2 een nieuwe dubbele agonist van GIP- en GLP-1-receptoren en van groot belang bij de behandeling van type 2-metabolisme mellitus en obesitas. Het kan de insulinesecretie effectiever bevorderen, de glucagonsecretie remmen, de bloedglucose nauwkeurig reguleren, het risico op complicaties verminderen, de functie van β-cellen van de pancreas verbeteren en de voortgang van het metabolisme vertragen. Het heeft ook een beschermend effect op het cardiovasculaire systeem. Bij de behandeling van obesitas kan het de voedselinname effectief verminderen, de eetlust verminderen, de verzadiging vergroten, zwaarlijvige patiënten helpen gewicht te verliezen en het risico op aan obesitas gerelateerde complicaties verminderen. Het kan ook de insulineresistentie en het lipidenmetabolisme verbeteren. Bovendien toont het potentieel aan bij de behandeling van metabole afwijkingen gerelateerde ziekten zoals niet-alcoholische steatohepatitis, slaapapneusyndroom en hartfalen, en kan het tegelijkertijd meerdere metabolische indicatoren verbeteren, waardoor een uitgebreider behandelplan ontstaat. De eenmaal per week toegediende injectiemethode is handig in gebruik en kan de therapietrouw van patiënten verbeteren. Door de bloedglucose en het gewicht effectief te beheersen en het risico op complicaties te verminderen, kunnen de fysieke omstandigheden van patiënten aanzienlijk worden verbeterd, kunnen hun dagelijkse activiteitenvermogen en kwaliteit van leven worden verbeterd, kan hun vertrouwen in ziektebeheersing worden vergroot, kan hun psychologische last worden verlicht en kan hun sociale aanpassingsvermogen worden verbeterd.
Over de auteur
De bovengenoemde materialen zijn allemaal onderzocht, geredigeerd en samengesteld door Cocer Peptides.
Wetenschappelijk tijdschriftauteur
Dr. William T. Garvey is een vooraanstaande wetenschapper en onderzoeker verbonden aan meerdere prestigieuze instellingen, waaronder de Universiteit van Alabama in Birmingham, Aston University en het Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Zijn academische achtergrond en professionele ervaring omvatten een breed scala aan disciplines binnen de medische en wetenschappelijke vakgebieden. Dr. Garvey heeft belangrijke bijdragen geleverd op het gebied van endocrinologie en metabolisme, voeding en diëtetiek, biochemie en moleculaire biologie, evenals algemene en interne geneeskunde, met een bijzondere nadruk op het cardiovasculaire systeem en cardiologie. Zijn werk wordt algemeen erkend en geëerd, met name door de benoeming tot 'Highly Cited Researcher in de categorie Cross-Field' voor zowel 2023 als 2024, wat de substantiële impact en invloed van zijn onderzoek op de bredere wetenschappelijke gemeenschap weerspiegelt.
De onderzoeksinteresses en expertise van Dr. Garvey strekken zich uit tot verschillende aspecten van stofwisselingsziekten en de behandeling ervan. Hij is actief betrokken geweest bij het bestuderen van metabolisme mellitus, obesitas en de daarmee samenhangende complicaties, met als doel nieuwe therapeutische strategieën te ontdekken en de resultaten voor patiënten te verbeteren. Zijn werk omvat fundamenteel wetenschappelijk onderzoek, klinische proeven en translationele studies, waarmee hij de kloof overbrugt tussen laboratoriumresultaten en medische toepassingen in de echte wereld. Door zijn uitgebreide onderzoek heeft Dr. Garvey bijgedragen aan een dieper begrip van de onderliggende mechanismen van stofwisselingsstoornissen en heeft hij bijgedragen aan het vormgeven van klinische richtlijnen en behandelingsprotocollen op het gebied van endocrinologie en metabolisme. Dr. William T. Garvey wordt vermeld in de referentie van citaat [5].
