GLP-245mg

▎ מבנה GLP-2

מקור: PubChem

רצף: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 נוסחה מולקולרית: C 225H 348N 48O68 משקל מולקולרי: 4813 גרם/מול מספר CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 מילים נרדפות: Zepbound; מונג'רו

▎ מחקר GLP-2

מהו הרקע המחקרי של GLP-2?

GLP-2 היא תרופה פוליפפטידית סינתטית, ופיתוחה נובע מהבנה מעמיקה של המגבלות של אגוניסטים לקולטן GLP-1 הקיימים בטיפול במחלת מטבוליזם מסוג 2 והשמנת יתר. למרות שאגוניסטים לקולטן GLP-1 כבר הראו ביצועים מצוינים בשליטה בגלוקוז בדם ובירידה במשקל, מדענים מצאו שבעוד הם מפעילים את הקולטן ל-GLP-1, השפעת ההפעלה שלהם על קולטן GIP חלשה יחסית, מה שמגביל במידה מסוימת את ההשפעה הטיפולית של התרופות. לכן, צוות המחקר והפיתוח מחויב לפתח סוג חדש של תרופה שיכולה להפעיל הן את ה-GIPR והן את GLP-1R בו-זמנית, בתקווה להשיג בקרת גלוקוז בדם וניהול משקל מקיף ויעיל יותר ^[1] .

במהלך תהליך המחקר והפיתוח של GLP-2, מדענים ביצעו מספר רב של מחקרים בסיסיים וניסויים קליניים. קודם כל, בשלב המחקר הפרה-קליני, המאפיינים הפרמקודינמיים של GLP-2 הוערכו לעומק באמצעות ניסויים בבעלי חיים, והפוטנציאל שלו בבקרת רמת הסוכר בדם וירידה במשקל אומת. התוצאות הראו ש-GLP-2 יכול להפחית באופן משמעותי את רמת הגלוקוז בדם במודלים של בעלי חיים וגם פעל היטב בניהול משקל. ממצאים חיוביים אלו הניחו בסיס איתן לניסויים הקליניים הבאים.

לאחר מכן, GLP-2 נכנס לשלב הניסויים הקליני, כולל ניסויים שלב I, II ו-III. בניסוי השלב הראשון, הבטיחות, הסבילות והמאפיינים הפרמקוקינטיים של התרופה הוערכו בעיקר, והתוצאות הראו כי ל-GLP-2 בטיחות וסבילות טובה. הניסוי בשלב II חקר עוד את היעילות והבטיחות של מינונים שונים של GLP-2 בחולים עם מטבוליזם מסוג 2, וקבע מראש את טווח המינון היעיל שלו. הניסויים הקליניים החשובים ביותר בשלב III, כמו סדרת המחקרים SURPASS, כיסו מספר רב של חולים עם מטבוליזם מסוג 2. התוצאות הראו ש-GLP-2 היה עדיף באופן משמעותי על אגוניסטים קיימים של קולטן GLP-1, כגון GLP-1, בהפחתת רמת הגלוקוז והמשקל בדם. תוצאה פורצת דרך זו סיפקה תמיכה חזקה ביישום השיווק של GLP-2 ^[1].

GLP-2 הוא פוליפפטיד המורכב מ-39 חומצות אמינו, בהן חומצות אמינו בודדות שונו מבחינה מבנית כדי לשפר את היציבות והיעילות שלה. עיצוב מבני ייחודי זה מאפשר ל-GLP-2 לשלב את ההשפעות של שני הורמוני אינקרטין, GIP ו-GLP-1, למולקולה אחת, ולהפעיל את קולטני ההורמונים המעורבים בשליטה בגלוקוז בדם באמצעות מנגנון פעולה כפול. באופן ספציפי, GLP-2 יכול לפעול הן על הלבלב והן על מערכת העצבים המרכזית. מצד אחד, הוא מקדם הפרשת אינסולין ומעכב את שחרור הגלוקגון, ובכך מפחית ביעילות את רמת הגלוקוז בדם; מצד שני, על ידי עיכוב ריקון הקיבה והגברת השובע, הוא מפחית את התיאבון ואת צריכת המזון, ובכך משיג שליטה במשקל. מנגנון פעולה כפול זה מעניק ל-GLP-2 יתרונות ייחודיים בטיפול במחלת מטבוליזם מסוג 2 והשמנת יתר, ומספק לחולים אפשרות טיפול מקיפה יותר ^[1].

מהו מנגנון הפעולה של GLP-2?

GLP-2 מוריד את רמת הגלוקוז בדם באמצעות מנגנונים מרובים הפועלים יחד, באופן הבא: הפעלת הקולטן GLP-1: GLP-2 נקשר לקולטן GLP-1 על תאי β של הלבלב, תוך חיקוי השפעתו של GLP-1 טבעי. GLP-1 הוא הורמון המיוצר במעי והוא חיוני לשמירה על הומאוסטזיס של גלוקוז 2. הוא יכול לקדם סינתזת אינסולין, הפרשת אינסולין וחישת גלוקוז, ולהפחית את הפרשת הגלוקגון כדי לקדם שובע ולעכב תיאבון 2.

הפעלה זו יכולה לקדם הפרשת אינסולין. אינסולין הוא ההורמון העיקרי להורדת הגלוקוז בדם בגוף, אשר יכול להגביר את הספיגה והניצול של גלוקוז על ידי התאים, ובכך להפחית את רמות הגלוקוז בדם. בחולים עם מטבוליזם מסוג 2, הפרשת אינסולין אינה מספקת או שהרגישות של התאים לאינסולין מופחתת, מה שמוביל לעלייה ברמת הגלוקוז בדם. GLP-2 מגביר את הפרשת האינסולין על ידי הפעלת הקולטן GLP-1, המסייע לשפר את בקרת הגלוקוז בדם. במקביל, הפעלת הקולטן GLP-1 יכולה גם לעכב את שחרור הגלוקגון. גלוקגון בדרך כלל מקדם גליקוגנוליזה וגלוקוניאוגנזה במצב צום, ומגביר את ייצור הגלוקוז בדם. על ידי עיכוב השפעת הגלוקגון, GLP-2 מפחית עוד יותר את מקור הגלוקוז בדם, המסייע בשליטה על הגלוקוז בדם ^[2] (אנונימוס, 2023).

הפעלת קולטן GIP: GLP-2 פועל על קולטן GIP בו זמנית. לאחר ההפעלה, זה יכול לשפר את הרגישות וההפרשה לאינסולין. הקולטן ל-GIP קיים בעיקר ברקמות כגון תאי β של הלבלב. לאחר ההפעלה, באמצעות הולכה של מסלול האיתות התוך תאי, הפרשת האינסולין מוגברת, והיענות התאים לאינסולין משתפרת, ובכך מפחיתה ביעילות רבה יותר את רמת הגלוקוז בדם. GLP-2 הוא הפפטיד הדו-גלוקגון-דמוי-1 ופוליפפטיד-תלוי-גלוקוז תלוי-אינסולין-אינסולין (GIP) כטיפול אנלוגי מסוג mellit2 של חולים מבוגרים, המאושר לטיפול ב-adjune. לתזונה ופעילות גופנית 2. GLP-2 הוא מבנה כימי סינתטי המבוסס על רצף GIP, המורכב מפפטיד בן 39 חומצות אמינו. זה מגביר את הפרשת האינסולין, מפחית את שחרור הגלוקגון באופן תלוי גלוקוז, מוריד את רמות הגלוקוז בדם בצום ואחרי הארוחה, מקדם שובע, מפחית משקל ומעכב את ריקון הקיבה.

אפקט אגוניסט כפול קולטן זה הופך את GLP-2 ליעיל יותר בקידום הפרשת אינסולין ובעיכוב שחרור גלוקגון מאשר אגוניסטים לקולטן GLP-1 בודדים ^[2].

עיכוב ריקון הקיבה והגברת השובע: GLP-2 יכול לעכב את ריקון הקיבה, להאריך את זמן השהייה של המזון בקיבה, להאט את קצב הספיגה של חומרים מזינים, ובכך למנוע עלייה חדה ברמת הגלוקוז בדם לאחר הארוחה. במחקרים פרה-קליניים וקליניים, ההשפעה של GLP-2 על התרוקנות הקיבה דומה לזו של אגוניסטים לקולטן ל-GLP-1. בעכברים שמנים כתוצאה מתזונה, מידת ריקון הקיבה העיכוב על ידי GLP-2 דומה לזו של GLP-1, אך השפעות מעכבות חריפות אלו נעלמות לאחר שבועיים של טיפול. במשתתפים עם וללא מטבוליזם מסוג 2, GLP-2 פעם שבועית (≥5 ו≥4.5mg, בהתאמה) עיכבה את ריקון הקיבה לאחר מנה בודדת. במשתתפים בריאים, השפעה זו נחלשה לאחר מנות מרובות של GLP-2 או dulaglutide ^[3] .

במקביל, הוא יכול גם לפעול על מערכת העצבים המרכזית, להגביר את השובע ולהפחית את התיאבון ואת צריכת המזון. על ידי שליטה בצריכת התזונה, זה עוזר בעקיפין לשלוט ברמות הגלוקוז בדם, מתאים במיוחד לבעיית ההשמנה המלווה לעיתים קרובות בחולים עם מטבוליזם מסוג 2, ומסייע לשפר את העמידות לאינסולין ואת המצב המטבולי הכללי ^[2].

שיפור הרגישות לאינסולין ומטבוליזם השומנים: נמצא כי GLP-2 מעלה את רמת האדיפונקטין, שהוא אדיפוציטוקין הקשור לרגישות לאינסולין. עלייה ברמת האדיפונקטין עוזרת לשפר את הרגישות לאינסולין, הופכת את התאים לרגישים יותר לאינסולין, ובכך לקלוט ולנצל את הגלוקוז בצורה יעילה יותר, להפחית את הגלוקוז בדם ^[2].

בנוסף, GLP-2 יכול גם לשפר את פרופיל השומנים ויש לו השפעה מגנה פוטנציאלית על בריאות הלב וכלי הדם. הוכח כי GLP-2 מסוגל לשפר את לחץ הדם, להפחית את הכולסטרול בצפיפות נמוכה של ליפופרוטאין (LDL) וטריגליצרידים ^[4] .דבר זה תומך עוד יותר ביתרונות המקיפים שלו בניהול רמת הגלוקוז בדם.

מחקר קשור

יעילות בניהול משקל בחולים עם השמנת יתר ומטבוליזם מסוג 2: 

מחקרים קליניים מרובים אישרו השפעות משמעותיות של ירידה במשקל: במחקר בשם 'SURMOUNT-2', ניסוי זה היה שלב 3, ניסוי כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו, שנערך בשבע מדינות. מבוגרים (בני 18 שנים ≥) עם אינדקס מסת גוף (BMI) של 27 ק'ג/מ'ר 2; או גבוה יותר והמוגלובין מסוכרר (HbA₁c) של 7 - 10% הוקצו באקראי לקבלת זריקה תת עורית פעם שבועית של GLP-2 (10 מ'ג או 15 מ'ג) או פלצבו למשך 72 שבועות. התוצאות הראו שבשבוע 72, אחוז הירידה במשקל בקבוצות GLP-2 10mg ו-15mg היה -12.8% ו-14.7%, בהתאמה, בעוד שאחוז הירידה במשקל בקבוצת הפלצבו היה -3.2%. הבדלי הטיפול המשוערים של GLP-2 10mg ו-15mg בהשוואה לפלסבו היו -9.6 נקודות אחוז ו-11.6 נקודות אחוז, בהתאמה, שניהם היו מובהקים סטטיסטית (p＜0.0001). בנוסף, יותר חולים שטופלו ב-GLP-2 הגיעו לסף של ירידה במשקל של 5% או יותר (79 - 83% לעומת 32%) ^[5] (Garvey WT, 2023). במחקר 'SURMOUNT-2', המשקל הממוצע הבסיסי היה 100.7 ק'ג, ה-BMI היה 36.1 ק'ג/מ'2; וה-HbA₁c היה 8.02%. לאחר 72 שבועות של טיפול, GLP-2 לא רק הפחית משמעותית את המשקל אלא גם מילא תפקיד חיובי בבקרת הגלוקוז בדם ^[5].

השפעת שיפור על נוירופתיה הקשורה לחילוף החומרים: 

כמה מחקרים הצביעו על כך שאגוניסטים של קולטן לפפטיד 1 דמויי גלוקגון (GLP1-RAs) יכולים להפחית את הסיכון לדמנציה בחולים עם מטבוליזם מסוג 2 על ידי שיפור הזיכרון, הלמידה והתגברות על ליקוי קוגניטיבי. כאגוניסט קולטן פוליפפטיד כפול לאינסולין תלוי-גלוקוז (GIP-RA)/GLP-1RA, GLP-2 נחקר על השפעותיו על סמנים של גדילה עצבית (CREB ו-BDNF), אפופטוזיס (יחס BAX/Bcl2), התמיינות (pAkt, MAP2, GAP43, ו-AGGLUT4, ועמידות לאינסולין (AGGLUT4, 3, ועמידות לאינסולין) SORBS1) בקו תאי נוירובלסטומה (SHSY5Y). התוצאות הדגישו לראשונה את תפקידו של GLP-2 בהפעלת מסלול ה-pAkt/CREB/BDNF ומפלי איתות במורד הזרם, כמו גם את יעילותו בהגנה עצבית. זה גם הראה ש-GLP-2 יכול לנטרל את ההשפעות הקשורות להיפרגליקמיה ולתנגודת לאינסולין ברמה העצבית. לכן, GLP-2 יכול לשפר את ניוון העצבים הנגרם על ידי היפרגליקמיה ולהתגבר על תנגודת אינסולין עצבית, ולספק תובנות חדשות לגבי השיפור של נוירופתיה הקשורה לחילוף חומרים ^[6] .

התקדמות מחקרית בטיפול במטבוליזם מסוג 2: 

כמה מחקרים הצביעו על כך ש-GLP-2, כסוג חדש של תרופה היפוגליקמית, הפך לאגוניסט הכפול הראשון של GIP/GLP-1R שאושר לטיפול בחילוף החומרים בארצות הברית. אושרה שיש לה השפעות משמעותיות על הורדת רמת הגלוקוז בדם וירידה במשקל במספר ניסויים קליניים בקנה מידה גדול, ויש ראיות שיש לו גם פוטנציאל גדול בהגנה על קרדיווסקולרית. בנוסף, הרעיון של פפטידים סינתטיים פתח אפשרויות רבות ובלתי ידועות עבור GLP-2. ניסויים מתמשכים (NCT04166773) ועדויות מצביעות על כך שנראה כי מדובר בתרופה מבטיחה בתחומים של מחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD), הגנה על כליות ונוירו-protection וכו' ^[7].

השפעות ארוכות טווח של T irzepatide על בריאות הלב וכלי הדם: 

GLP-2 עשוי להפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם על ידי קידום ירידה במשקל. מחקר בדק את ההשפעה של GLP-2 על אירועי השמנת יתר ומחלות לב וכלי דם במבוגרים אמריקאים ^[8] . המחקר מצא שבקרב מבוגרים אמריקאים הזכאים לטיפול ב-GLP-2, לאחר טיפול ב-15 מ'ג של GLP-2, הוערך כי ל-70.6% ו-56.7% מהמבוגרים הייתה ירידה במשקל של ≥15% ו-% בהתאמה. ירד ב-58.8%. באנשים ללא מחלות לב וכלי דם, הסיכון המשוער של 10 שנים למחלות לב וכלי דם ירד מ-10.1% לפני הטיפול ל-7.7% לאחר הטיפול, המשקף ירידה בסיכון מוחלט של 2.4% והפחתת סיכון יחסי של 23.6%, מה שאומר שניתן למנוע 2 מיליון אירועים של מחלות לב וכלי דם תוך 10 שנים.

לסיכום, GLP-2 הוא אגוניסט כפול חדש של קולטני GIP ו-GLP-1 והוא בעל משמעות רבה בטיפול במחלת מטבוליזם מסוג 2 והשמנת יתר. זה יכול לקדם ביעילות רבה יותר את הפרשת האינסולין, לעכב את הפרשת הגלוקגון, לווסת במדויק את רמת הגלוקוז בדם, להפחית את הסיכון לסיבוכים, לשפר את תפקודם של תאי β בלבלב, ולדחות את התקדמות חילוף החומרים. יש לו גם השפעה מגנה על מערכת הלב וכלי הדם. בטיפול בהשמנה, זה יכול להפחית ביעילות את צריכת המזון, להפחית את התיאבון, להגביר את השובע, לעזור לחולים שמנים לרדת במשקל ולהפחית את הסיכון לסיבוכים הקשורים להשמנה. זה יכול גם לשפר את העמידות לאינסולין ואת חילוף החומרים של שומנים. בנוסף, הוא מראה פוטנציאל בטיפול במחלות הקשורות לא-נורמליות מטבולית כגון סטאטו-הפטיטיס לא-אלכוהולית, תסמונת דום נשימה בשינה ואי ספיקת לב, ויכול לשפר בו-זמנית מספר אינדיקטורים מטבוליים, ולספק תוכנית טיפול מקיפה יותר. שיטת מתן ההזרקה האחת לשבוע שלו נוחה לשימוש ויכולה לשפר את היענות הטיפול של המטופלים. על ידי שליטה יעילה ברמת הגלוקוז והמשקל בדם והפחתת הסיכון לסיבוכים, ניתן לשפר משמעותית את מצבם הפיזי של המטופלים, לשפר את יכולת הפעילות היומיומית ואיכות חייהם, להגביר את ביטחונם בשליטה במחלות, להקל על העומס הפסיכולוגי שלהם ולשפר את הסתגלותם החברתית.

אודות המחבר

החומרים הנ'ל כולם נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.

מחבר כתב עת מדעי

ד'ר וויליאם ט. גארווי הוא מלומד וחוקר מכובד המזוהה עם מספר מוסדות יוקרתיים, כולל אוניברסיטת אלבמה בברמינגהם, אוניברסיטת אסטון, והמרכז הרפואי לענייני הוותיקים של בירמינגהם. הרקע האקדמי וניסיונו המקצועי משתרע על מגוון רחב של דיסציפלינות בתחומי הרפואה והמדעיים. ד'ר גארווי תרם תרומה משמעותית לתחומי האנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, תזונה ודיאטה, ביוכימיה וביולוגיה מולקולרית, כמו גם רפואה כללית ופנימית, תוך התמקדות מיוחדת במערכת הלב וכלי הדם והקרדיולוגיה. עבודתו זכתה להכרה ולכבוד נרחב, ובמיוחד זכתה לתואר חוקר בעל ציטוט גבוה בקטגוריית חוצה תחומים גם לשנת 2023 וגם לשנת 2024, המשקפת את ההשפעה וההשפעה המשמעותית של מחקריו על הקהילה המדעית הרחבה יותר.

תחומי המחקר והמומחיות של ד'ר גארווי משתרעים על היבטים שונים של מחלות מטבוליות וניהולן. הוא היה מעורב באופן פעיל בחקר חילוף חומרים, השמנת יתר והסיבוכים הנלווים אליהם, במטרה לחשוף אסטרטגיות טיפוליות חדשות ולשפר את תוצאות המטופל. עבודתו מקיפה מחקר מדעי בסיסי, ניסויים קליניים ומחקרי תרגום, המגשרים על הפער בין ממצאי מעבדה ליישומים רפואיים בעולם האמיתי. באמצעות המחקר המקיף שלו, ד'ר גארווי תרם להבנה מעמיקה יותר של המנגנונים הבסיסיים של הפרעות מטבוליות ועזר לעצב הנחיות קליניות ופרוטוקולי טיפול בתחום האנדוקרינולוגיה והמטבוליזם. ד'ר וויליאם ט. גארווי מופיע בהפניה לציטוט ^[5].

▎ ציטוטים רלוונטיים

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 - אגוניסט כפול לקולטן GIP/GLP-1 - תרופה אנטי-סוכרתית חדשה עם פעילות מטבולית פוטנציאלית בטיפול במטבוליזם מסוג 2[J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] אנונימי. GLP-2: פוליפפטיד כפול אינסולוטרופי תלוי-גלוקוז ואגוניסט דמוי פפטיד-1 לניהול סוכרת מסוג 2: Erratum.[J]. American Journal of Therapeutics, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] Urva S, Coskun T, Loghin C, et al. הפוליפפטיד האינסולינוטרופי הכפול התלוי בגלוקוז ואגוניסט הקולטן לפפטיד-1 (GLP-1) דמוי גלוקגון, GLP-2, מעכב באופן זמני את ריקון הקיבה בדומה לאגוניסטים לקולטן GLP-1 בעל טווח פעולה סלקטיבי [J]. Diabetes Obesity & Diabetes, 2020,22(10):1886-1891.DOI:10.1111/dom.14110.

[4] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, et al. GLP-2: עדכון שיטתי[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022,23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[5] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, et al. GLP-2 פעם בשבוע לטיפול בהשמנת יתר אצל אנשים עם מטבוליזם מסוג 2 (SURMOUNT-2): ניסוי שלב 3 כפול סמיות, אקראי, רב מרכזי, מבוקר פלצבו[J]. Lancet, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[6] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, et al. GLP-2 מונע ניוון עצבי דרך מספר מסלולים מולקולריים[J]. Journal of Translational Medicine, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[7] Ma Z, Jin K, Yue M, et al. התקדמות המחקר על הקואגוניסט GIP/GLP-1 קולטן GLP-2, כוכב עולה בסוכרת סוג 2[J]. Journal of Diabetes Research, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

[8] Wong ND, Karthikeyan H, Fan W. זכאות אוכלוסיית ארה'ב והשפעה משוערת של טיפול ב-GLP-2 על שכיחות השמנת יתר ואירועי מחלות לב וכלי דם[J]. תרופות וטיפול קרדיווסקולריים, 2024.DOI:10.1007/s10557-024-07583-z.

כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.  

המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלו לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.