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1kits (10 frascos)
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▎ Estrutura GLP-2
Fonte: PubChem |
Sequência: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diácido-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Fórmula molecular: C 225H 348N 48O68 Peso molecular: 4813 g/mol Número CAS: 2023788-19-2 CID da PubChem: 163285897 Sinônimos: Zepbound; Mounjaro |
▎ Pesquisa GLP-2
Qual é o histórico de pesquisa do GLP-2?
O GLP-2 é um medicamento polipeptídico sintético e seu desenvolvimento decorre de uma profunda compreensão das limitações dos agonistas do receptor GLP-1 existentes no tratamento do metabolismo mellitus tipo 2 e da obesidade. Embora os agonistas do receptor GLP-1 já tenham demonstrado excelente desempenho no controle da glicemia e na perda de peso, os cientistas descobriram que, embora ativem o receptor GLP-1, seu efeito de ativação no receptor GIP é relativamente fraco, o que até certo ponto limita o efeito terapêutico dos medicamentos. Portanto, a equipe de pesquisa e desenvolvimento está empenhada em desenvolver um novo tipo de medicamento que possa ativar simultaneamente o GIPR e o GLP-1R, na esperança de alcançar um controle mais abrangente e eficaz da glicemia e do controle do peso [1] .
Durante o processo de pesquisa e desenvolvimento do GLP-2, os cientistas realizaram um grande número de pesquisas básicas e ensaios clínicos. Primeiramente, na fase de pesquisa pré-clínica, as características farmacodinâmicas do GLP-2 foram profundamente avaliadas através de experimentos com animais, e foi verificado seu potencial no controle da glicemia e na perda de peso. Os resultados mostraram que o GLP-2 poderia reduzir significativamente o nível de glicose no sangue em modelos animais e também teve um bom desempenho no controle de peso. Estas descobertas positivas estabeleceram uma base sólida para os ensaios clínicos subsequentes.
Posteriormente, o GLP-2 entrou na fase de ensaios clínicos, incluindo ensaios de fase I, II e III. No ensaio de fase I, foram avaliadas principalmente a segurança, tolerabilidade e características farmacocinéticas do medicamento, e os resultados mostraram que o GLP-2 apresentou boa segurança e tolerabilidade. O estudo de fase II explorou ainda mais a eficácia e segurança de diferentes doses de GLP-2 em pacientes com metabolismo mellitus tipo 2 e determinou preliminarmente sua faixa de dose eficaz. Os ensaios clínicos de fase III mais cruciais, como a série de estudos SURPASS, cobriram um grande número de pacientes com metabolismo mellitus tipo 2. Os resultados mostraram que o GLP-2 foi significativamente superior aos agonistas do receptor GLP-1 existentes, como o GLP-1, na redução da glicemia e do peso. Este resultado inovador forneceu forte suporte de evidências para a aplicação comercial do GLP-2 [1].
O GLP-2 é um polipeptídeo composto por 39 aminoácidos, nos quais aminoácidos individuais foram estruturalmente modificados para melhorar sua estabilidade e eficácia. Este design estrutural único permite que o GLP-2 integre os efeitos de dois hormônios incretinas, GIP e GLP-1, em uma única molécula, e ative os receptores hormonais envolvidos no controle da glicose no sangue através de um mecanismo duplo de ação. Especificamente, o GLP-2 pode atuar tanto no pâncreas quanto no sistema nervoso central. Por um lado, promove a secreção de insulina e inibe a libertação de glucagon, reduzindo assim eficazmente a glicemia; por outro lado, ao retardar o esvaziamento gástrico e aumentar a saciedade, reduz o apetite e a ingestão alimentar, conseguindo assim o controlo do peso. Este duplo mecanismo de ação confere ao GLP-2 vantagens únicas no tratamento do metabolismo mellitus tipo 2 e da obesidade, proporcionando aos pacientes uma opção de tratamento mais abrangente [1].
Qual é o mecanismo de ação do GLP-2?
O GLP-2 reduz a glicemia através de múltiplos mecanismos que trabalham em conjunto, como se segue: Ativação do receptor GLP-1: O GLP-2 liga-se ao receptor GLP-1 nas células β pancreáticas, imitando o efeito do GLP-1 natural. O GLP-1 é um hormônio produzido no intestino e é crucial para manter a homeostase da glicose 2. Pode promover a síntese de insulina, a secreção de insulina e a detecção de glicose, e reduzir a secreção de glucagon para promover a saciedade e inibir o apetite 2.
Esta ativação pode promover a secreção de insulina. A insulina é o principal hormônio redutor da glicose no sangue do corpo, que pode aumentar a captação e utilização da glicose pelas células, reduzindo assim os níveis de glicose no sangue. Em pacientes com metabolismo mellitus tipo 2, a secreção de insulina é insuficiente ou a sensibilidade das células à insulina é reduzida, levando ao aumento da glicemia. O GLP-2 aumenta a secreção de insulina ativando o receptor GLP-1, o que ajuda a melhorar o controle da glicose no sangue. Ao mesmo tempo, a ativação do receptor GLP-1 também pode inibir a liberação de glucagon. O glucagon geralmente promove a glicogenólise e a gliconeogênese em jejum, aumentando a produção de glicose no sangue. Ao inibir o efeito do glucagon, o GLP-2 reduz ainda mais a fonte de glicose no sangue, o que ajuda a controlar a glicose no sangue [2] (Anônimo, 2023).
Ativação do receptor GIP: o GLP-2 atua no receptor GIP ao mesmo tempo. Após a ativação, pode aumentar a sensibilidade e a secreção da insulina. O receptor GIP está presente principalmente em tecidos como as células β pancreáticas. Após a ativação, por meio da condução da via de sinalização intracelular, a secreção de insulina é aumentada e a capacidade de resposta das células à insulina é melhorada, reduzindo assim de forma mais eficaz a glicose no sangue 2. GLP-2 é o primeiro peptídeo-1 semelhante ao glucagon duplo e análogo do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), aprovado para o tratamento de pacientes adultos com metabolismo mellitus tipo 2 como um complemento à dieta e exercício 2. GLP-2 é uma estrutura química sintética baseada no GIP sequência, composta por um peptídeo de 39 aminoácidos. Aumenta a secreção de insulina, reduz a liberação de glucagon de maneira dependente da glicose, reduz os níveis de glicemia em jejum e pós-prandial, promove saciedade, reduz peso e retarda o esvaziamento gástrico 2.
Este efeito agonista do receptor duplo torna o GLP-2 mais eficaz na promoção da secreção de insulina e na inibição da liberação de glucagon do que os agonistas do receptor único do GLP-1 [2].
Retardar o esvaziamento gástrico e aumentar a saciedade: o GLP-2 pode retardar o esvaziamento gástrico, prolongar o tempo de permanência dos alimentos no estômago, diminuir a taxa de absorção de nutrientes e, assim, evitar um aumento acentuado da glicemia pós-prandial. Em estudos pré-clínicos e clínicos, o efeito do GLP-2 no esvaziamento gástrico é comparável ao dos agonistas do receptor GLP-1. Em camundongos obesos induzidos por dieta, o grau de esvaziamento gástrico retardado pelo GLP-2 é semelhante ao do GLP-1, mas esses efeitos inibitórios agudos desaparecem após 2 semanas de tratamento. Em participantes com e sem metabolismo mellitus tipo 2, GLP-2 uma vez por semana (≥5 e ≥4,5 mg, respectivamente) atrasou o esvaziamento gástrico após uma dose única. Em participantes saudáveis, este efeito foi atenuado após múltiplas doses de GLP-2 ou dulaglutida [3] .
Ao mesmo tempo, também pode atuar no sistema nervoso central, aumentar a saciedade e reduzir o apetite e a ingestão alimentar. Ao controlar a ingestão de dieta, ajuda indiretamente a controlar os níveis de glicose no sangue, especialmente adequado para o problema da obesidade frequentemente acompanhado por pacientes com metabolismo mellitus tipo 2, e ajuda a melhorar a resistência à insulina e o estado metabólico geral [2].
Melhorar a sensibilidade à insulina e o metabolismo lipídico: descobriu-se que o GLP-2 aumenta o nível de adiponectina, que é uma adipocitocina relacionada à sensibilidade à insulina. Um aumento no nível de adiponectina ajuda a melhorar a sensibilidade à insulina, tornando as células mais sensíveis à insulina e, assim, captando e utilizando a glicose de forma mais eficaz, reduzindo a glicemia [2].
Além disso, o GLP-2 também pode melhorar o perfil lipídico e tem um potencial efeito protetor na saúde cardiovascular. Foi comprovado que o GLP-2 é capaz de melhorar a pressão arterial, reduzir o colesterol e os triglicerídeos da lipoproteína de baixa densidade (LDL) [4]. .Isso apoia ainda mais seus benefícios abrangentes no controle da glicose no sangue.
Pesquisa relacionada
Eficácia no controle de peso em pacientes com obesidade e metabolismo mellitus tipo 2:
Vários estudos clínicos confirmaram efeitos significativos na perda de peso: Em um estudo denominado 'SURMOUNT-2', este ensaio foi um ensaio de fase 3, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, realizado em sete países. Adultos (idade ≥18 anos) com índice de massa corporal (IMC) de 27 kg/m² ou superior e hemoglobina glicada (HbA₁c) de 7 a 10% foram designados aleatoriamente para receber uma injeção subcutânea de GLP-2 (10mg ou 15mg) uma vez por semana ou placebo por 72 semanas. Os resultados mostraram que na semana 72, a porcentagem de perda de peso nos grupos de 10 mg e 15 mg de GLP-2 foi de -12,8% e -14,7%, respectivamente, enquanto a do grupo placebo foi de -3,2%. As diferenças estimadas no tratamento de GLP-2 10 mg e 15 mg em comparação com o placebo foram de -9,6 pontos percentuais e -11,6 pontos percentuais, respectivamente, ambos estatisticamente significativos (p<0,0001). Além disso, mais pacientes tratados com GLP-2 atingiram o limiar de perda de peso de 5% ou mais (79 - 83% vs 32%) [5] (Garvey WT, 2023). No estudo “SURMOUNT-2”, o peso médio basal foi de 100,7 kg, o IMC foi de 36,1 kg/m² e a HbA₁c foi de 8,02%. Após 72 semanas de tratamento, o GLP-2 não apenas reduziu significativamente o peso, mas também desempenhou um papel positivo no controle da glicemia [5].
Efeito de melhoria na neuropatia relacionada ao metabolismo:
Alguns estudos apontaram que os agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP1-RAs) podem reduzir o risco de demência em pacientes com metabolismo mellitus tipo 2, melhorando a memória, o aprendizado e superando o comprometimento cognitivo. Como um agonista duplo do receptor polipeptídico de insulina dependente de glicose (GIP-RA)/GLP-1RA, o GLP-2 foi estudado por seus efeitos em marcadores de crescimento neuronal (CREB e BDNF), apoptose (razão BAX/Bcl2), diferenciação (pAkt, MAP2, GAP43 e AGBL4) e resistência à insulina (GLUT1, GLUT4, GLUT3 e SORBS1) em uma linha celular de neuroblastoma (SHSY5Y). Os resultados enfatizaram pela primeira vez o papel do GLP-2 na ativação da via pAkt/CREB/BDNF e das cascatas de sinalização a jusante, bem como sua eficácia na neuroproteção. Também mostrou que o GLP-2 poderia neutralizar os efeitos relacionados à hiperglicemia e à resistência à insulina no nível neuronal. Portanto, o GLP-2 pode melhorar a neurodegeneração causada pela hiperglicemia e superar a resistência neuronal à insulina, fornecendo novos insights sobre a melhoria da neuropatia relacionada ao metabolismo [6] .
Progresso da pesquisa no tratamento do metabolismo mellitus tipo 2:
Alguns estudos apontaram que o GLP-2, como um novo tipo de hipoglicemiante, tornou-se o primeiro agonista duplo GIP/GLP-1R aprovado para o tratamento do metabolismo nos Estados Unidos. Foi confirmado que tem efeitos significativos na redução da glicemia e na perda de peso em vários ensaios clínicos de grande escala, e há evidências de que também tem grande potencial na proteção cardiovascular. Além disso, o conceito de peptídeos sintéticos abriu muitas possibilidades desconhecidas para o GLP-2. Ensaios em andamento (NCT04166773) e evidências sugerem que parece ser um medicamento promissor nas áreas de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), renal e neuroproteção, etc..
Efeitos a longo prazo da T irzepatida na saúde cardiovascular:
O GLP-2 pode reduzir o risco de doenças cardiovasculares ao promover a perda de peso. Um estudo examinou o impacto do GLP-2 na obesidade e eventos de doenças cardiovasculares em adultos americanos [8]. . O estudo descobriu que entre os adultos americanos elegíveis para tratamento com GLP-2, após tratamento com 15 mg de GLP-2, estimou-se que 70,6% e 56,7% dos adultos tiveram uma perda de peso de ≥15% e ≥20%, respectivamente, o que significa que o número de pessoas obesas diminuiu 58,8%. Em pessoas sem doenças cardiovasculares, o risco estimado de doenças cardiovasculares em 10 anos diminuiu de 10,1% antes do tratamento para 7,7% após o tratamento, refletindo uma redução do risco absoluto de 2,4% e uma redução do risco relativo de 23,6%, o que significa que 2 milhões de eventos de doenças cardiovasculares podem ser prevenidos em 10 anos.
Em conclusão, o GLP-2 é um novo agonista duplo dos receptores GIP e GLP-1 e é de grande importância no tratamento do metabolismo mellitus tipo 2 e da obesidade. Pode promover de forma mais eficaz a secreção de insulina, inibir a secreção de glucagon, regular com precisão a glicose no sangue, reduzir o risco de complicações, melhorar a função das células β pancreáticas e retardar a progressão do metabolismo. Também tem um efeito protetor no sistema cardiovascular. No tratamento da obesidade, pode efetivamente reduzir a ingestão de alimentos, diminuir o apetite, aumentar a saciedade, ajudar pacientes obesos a perder peso e reduzir o risco de complicações relacionadas à obesidade. Também pode melhorar a resistência à insulina e o metabolismo lipídico. Além disso, apresenta potencial no tratamento de doenças relacionadas a anomalias metabólicas, como esteatohepatite não alcoólica, síndrome da apnéia do sono e insuficiência cardíaca, podendo melhorar simultaneamente vários indicadores metabólicos, proporcionando um plano de tratamento mais abrangente. Seu método de administração de injeção uma vez por semana é conveniente de usar e pode melhorar a adesão ao tratamento dos pacientes. Ao controlar eficazmente a glicemia e o peso e reduzir o risco de complicações, as condições físicas dos pacientes podem ser significativamente melhoradas, a sua capacidade de actividade diária e a sua qualidade de vida podem ser melhoradas, a sua confiança no controlo da doença pode ser aumentada, a sua carga psicológica pode ser aliviada e a sua adaptabilidade social pode ser melhorada.
Sobre o autor
Os materiais acima mencionados são todos pesquisados, editados e compilados pela Cocer Peptides.
Autor de Revista Científica
William T. Garvey é um ilustre estudioso e pesquisador afiliado a diversas instituições de prestígio, incluindo a Universidade do Alabama em Birmingham, a Universidade de Aston e o Centro Médico de Assuntos de Veteranos de Birmingham. Sua formação acadêmica e experiência profissional abrangem uma ampla gama de disciplinas nas áreas médica e científica. Dr. Garvey fez contribuições significativas nas áreas de endocrinologia e metabolismo, nutrição e dietética, bioquímica e biologia molecular, bem como medicina geral e interna, com foco particular no sistema cardiovascular e cardiologia. O seu trabalho foi amplamente reconhecido e homenageado, nomeadamente sendo nomeado Investigador Altamente Citado na categoria Cross-Field em 2023 e 2024, refletindo o impacto substancial e a influência da sua investigação na comunidade científica mais ampla.
Os interesses de pesquisa e experiência do Dr. Garvey se estendem a vários aspectos das doenças metabólicas e seu manejo. Ele tem estado ativamente envolvido no estudo do metabolismo mellitus, da obesidade e das complicações associadas, com o objetivo de descobrir novas estratégias terapêuticas e melhorar os resultados dos pacientes. Seu trabalho abrange pesquisa científica básica, ensaios clínicos e estudos translacionais, preenchendo a lacuna entre as descobertas laboratoriais e as aplicações médicas do mundo real. Através de sua extensa pesquisa, o Dr. Garvey contribuiu para uma compreensão mais profunda dos mecanismos subjacentes dos distúrbios metabólicos e ajudou a moldar diretrizes clínicas e protocolos de tratamento no campo da endocrinologia e do metabolismo. Dr. William T. Garvey está listado na referência da citação [5].
