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1 Kits (10 Fläschchen)
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▎ GLP-2-Struktur
Quelle: PubChem |
Reihenfolge: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Summenformel 225CHNO34848: 68 Molekulargewicht: 4813 g/mol CAS-Nummer: 2023788-19-2 PubChem-CID: 163285897 Synonyme: Zepbound; Mounjaro |
▎ GLP-2-Forschung
Was ist der Forschungshintergrund von GLP-2?
GLP-2 ist ein synthetisches Polypeptid-Medikament, und seine Entwicklung basiert auf einem umfassenden Verständnis der Einschränkungen bestehender GLP-1-Rezeptoragonisten bei der Behandlung von Typ-2-Metabolismus mellitus und Fettleibigkeit. Obwohl GLP-1-Rezeptor-Agonisten bereits hervorragende Leistungen bei der Blutzuckerkontrolle und beim Abnehmen gezeigt haben, haben Wissenschaftler herausgefunden, dass sie zwar den GLP-1-Rezeptor aktivieren, ihre Aktivierungswirkung auf den GIP-Rezeptor jedoch relativ schwach ist, was die therapeutische Wirkung der Medikamente in gewissem Maße einschränkt. Daher ist das Forschungs- und Entwicklungsteam bestrebt, einen neuen Medikamententyp zu entwickeln, der sowohl GIPR als auch GLP-1R gleichzeitig aktivieren kann, in der Hoffnung, eine umfassendere und effektivere Blutzuckerkontrolle und Gewichtskontrolle zu erreichen [1]. .
Während des Forschungs- und Entwicklungsprozesses von GLP-2 haben Wissenschaftler zahlreiche Grundlagenforschungen und klinische Studien durchgeführt. Zunächst wurden in der präklinischen Forschungsphase die pharmakodynamischen Eigenschaften von GLP-2 durch Tierversuche eingehend untersucht und sein Potenzial bei der Blutzuckerkontrolle und Gewichtsabnahme verifiziert. Die Ergebnisse zeigten, dass GLP-2 in Tiermodellen den Blutzuckerspiegel deutlich senken konnte und auch bei der Gewichtskontrolle gute Ergebnisse erzielte. Diese positiven Ergebnisse bildeten eine solide Grundlage für die nachfolgenden klinischen Studien.
Anschließend trat GLP-2 in die klinische Studienphase ein, einschließlich der Studien der Phasen I, II und III. In der Phase-I-Studie wurden hauptsächlich die Sicherheit, Verträglichkeit und pharmakokinetischen Eigenschaften des Arzneimittels bewertet, und die Ergebnisse zeigten, dass GLP-2 eine gute Sicherheit und Verträglichkeit aufwies. In der Phase-II-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit verschiedener GLP-2-Dosen bei Patienten mit Metabolismus mellitus Typ 2 weiter untersucht und vorläufig der wirksame Dosisbereich bestimmt. Die wichtigsten klinischen Phase-III-Studien, wie die SURPASS-Studienreihe, umfassten eine große Anzahl von Patienten mit Metabolismus mellitus Typ 2. Die Ergebnisse zeigten, dass GLP-2 bestehenden GLP-1-Rezeptoragonisten wie GLP-1 bei der Reduzierung von Blutzucker und Gewicht deutlich überlegen war. Dieses bahnbrechende Ergebnis lieferte starke Beweise für die Marketinganwendung von GLP-2 [1].
GLP-2 ist ein aus 39 Aminosäuren bestehendes Polypeptid, bei dem einzelne Aminosäuren strukturell verändert wurden, um seine Stabilität und Wirksamkeit zu verbessern. Dieses einzigartige Strukturdesign ermöglicht es GLP-2, die Wirkung von zwei Inkretinhormonen, GIP und GLP-1, in einem einzigen Molekül zu integrieren und die an der Blutzuckerkontrolle beteiligten Hormonrezeptoren durch einen doppelten Wirkmechanismus zu aktivieren. Insbesondere kann GLP-2 sowohl auf die Bauchspeicheldrüse als auch auf das Zentralnervensystem wirken. Einerseits fördert es die Insulinsekretion und hemmt die Glucagonfreisetzung, wodurch der Blutzucker wirksam gesenkt wird. Andererseits reduziert es durch die Verzögerung der Magenentleerung und die Steigerung des Sättigungsgefühls den Appetit und die Nahrungsaufnahme und erreicht so eine Gewichtskontrolle. Dieser duale Wirkmechanismus verschafft GLP-2 einzigartige Vorteile bei der Behandlung von Typ-2-Metabolismus mellitus und Fettleibigkeit und bietet Patienten eine umfassendere Behandlungsoption [1].
Was ist der Wirkungsmechanismus von GLP-2?
GLP-2 senkt den Blutzuckerspiegel durch das Zusammenwirken mehrerer Mechanismen wie folgt: Aktivierung des GLP-1-Rezeptors: GLP-2 bindet an den GLP-1-Rezeptor auf den β-Zellen der Bauchspeicheldrüse und ahmt so die Wirkung von natürlichem GLP-1 nach. GLP-1 ist ein Hormon, das im Darm produziert wird und für die Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase von entscheidender Bedeutung ist 2. Es kann die Insulinsynthese, die Insulinsekretion und die Glukosewahrnehmung fördern und die Glukagonsekretion reduzieren, um das Sättigungsgefühl zu fördern und den Appetit zu hemmen 2.
Diese Aktivierung kann die Insulinsekretion fördern. Insulin ist das wichtigste blutzuckersenkende Hormon im Körper, das die Aufnahme und Verwertung von Glukose durch die Zellen steigern und dadurch den Blutzuckerspiegel senken kann. Bei Patienten mit Metabolismus mellitus Typ 2 ist die Insulinsekretion unzureichend oder die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber Insulin ist verringert, was zu einem Anstieg des Blutzuckers führt. GLP-2 erhöht die Insulinsekretion durch Aktivierung des GLP-1-Rezeptors, was zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle beiträgt. Gleichzeitig kann die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors auch die Freisetzung von Glucagon hemmen. Glucagon fördert normalerweise die Glykogenolyse und Gluconeogenese im Nüchternzustand und erhöht so die Blutzuckerproduktion. Durch die Hemmung der Wirkung von Glucagon reduziert GLP-2 die Blutzuckerquelle weiter, was zur Kontrolle des Blutzuckers beiträgt [2] (Anonym, 2023).
Aktivierung des GIP-Rezeptors: GLP-2 wirkt gleichzeitig auf den GIP-Rezeptor. Nach der Aktivierung kann es die Insulinsensitivität und -sekretion verbessern. Der GIP-Rezeptor kommt hauptsächlich in Geweben wie den β-Zellen der Bauchspeicheldrüse vor. Nach der Aktivierung wird durch die Leitung des intrazellulären Signalwegs die Insulinsekretion erhöht und die Reaktionsfähigkeit der Zellen auf Insulin verbessert, wodurch der Blutzucker effektiver gesenkt wird 2. GLP-2 ist das erste seiner Klasse, das duale Glucagon-ähnliche Peptid-1 und glukoseabhängige insulinotrope Polypeptid (GIP)-Analogon, das für die Behandlung erwachsener Patienten mit Typ-2-Metabolismus mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung zugelassen ist 2. GLP-2 basiert auf einer synthetischen chemischen Struktur auf der GIP-Sequenz, bestehend aus einem Peptid mit 39 Aminosäuren. Es erhöht die Insulinsekretion, reduziert die glukoseabhängige Freisetzung von Glucagon, senkt den Nüchtern- und postprandialen Blutzuckerspiegel, fördert das Sättigungsgefühl, reduziert das Gewicht und verzögert die Magenentleerung 2.
Durch diesen dualen Rezeptoragonisteneffekt fördert GLP-2 die Insulinsekretion wirksamer und hemmt die Glucagonfreisetzung als einzelne GLP-1-Rezeptoragonisten [2]..
Verzögerung der Magenentleerung und Steigerung des Sättigungsgefühls: GLP-2 kann die Magenentleerung verzögern, die Verweildauer der Nahrung im Magen verlängern, die Absorptionsrate von Nährstoffen verlangsamen und so einen starken Anstieg des postprandialen Blutzuckers verhindern. In präklinischen und klinischen Studien ist die Wirkung von GLP-2 auf die Magenentleerung vergleichbar mit der von GLP-1-Rezeptoragonisten. Bei ernährungsbedingt fettleibigen Mäusen ist der Grad der verzögerten Magenentleerung durch GLP-2 dem von GLP-1 ähnlich, diese akuten Hemmwirkungen verschwinden jedoch nach zweiwöchiger Behandlung. Bei Teilnehmern mit und ohne Metabolismus mellitus Typ 2 verzögerte die einmal wöchentliche Gabe von GLP-2 (≥5 bzw. ≥4,5 mg) die Magenentleerung nach einer Einzeldosis. Bei gesunden Teilnehmern wurde dieser Effekt nach mehreren Dosen GLP-2 oder Dulaglutid abgeschwächt [3] .
Gleichzeitig kann es auch auf das Zentralnervensystem wirken, das Sättigungsgefühl steigern und den Appetit und die Nahrungsaufnahme reduzieren. Durch die Kontrolle der Nahrungsaufnahme trägt es indirekt dazu bei, den Blutzuckerspiegel zu kontrollieren, was besonders für das Problem der Fettleibigkeit geeignet ist, das häufig bei Patienten mit Typ-2-Metabolismus mellitus auftritt, und trägt zur Verbesserung der Insulinresistenz und des allgemeinen Stoffwechselstatus bei [2].
Verbesserung der Insulinsensitivität und des Lipidstoffwechsels: Es wurde festgestellt, dass GLP-2 den Spiegel von Adiponektin erhöht, einem Adipozytokin, das mit der Insulinsensitivität zusammenhängt. Eine Erhöhung des Adiponektinspiegels trägt dazu bei, die Insulinsensitivität zu verbessern, wodurch die Zellen empfindlicher auf Insulin reagieren und dadurch Glukose effektiver aufnehmen und nutzen, wodurch der Blutzuckerspiegel gesenkt wird [2].
Darüber hinaus kann GLP-2 auch das Lipidprofil verbessern und hat möglicherweise eine schützende Wirkung auf die Herz-Kreislauf-Gesundheit. GLP-2 ist nachweislich in der Lage, den Blutdruck zu verbessern sowie LDL-Cholesterin (Low Density Lipoprotein) und Triglyceride zu senken. [4] .Dies untermauert seine umfassenden Vorteile bei der Blutzuckerkontrolle zusätzlich.
Verwandte Forschung
Wirksamkeit bei der Gewichtskontrolle bei Patienten mit Fettleibigkeit und Metabolismus mellitus Typ 2:
Mehrere klinische Studien haben signifikante Auswirkungen auf die Gewichtsabnahme bestätigt: Bei einer Studie namens „SURMOUNT-2“ handelte es sich um eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-3-Studie, die in sieben Ländern durchgeführt wurde. Erwachsene (im Alter von ≥ 18 Jahren) mit einem Body-Mass-Index (BMI) von 27 kg/m² oder höher und einem glykierten Hämoglobin (HbA₁c) von 7–10 % erhielten nach dem Zufallsprinzip 72 Wochen lang einmal wöchentlich eine subkutane Injektion von GLP-2 (10 mg oder 15 mg) oder Placebo. Die Ergebnisse zeigten, dass in Woche 72 der Prozentsatz des Gewichtsverlusts in der GLP-2-10-mg- und -15-mg-Gruppe -12,8 % bzw. -14,7 % betrug, während er in der Placebogruppe -3,2 % betrug. Die geschätzten Behandlungsunterschiede zwischen 10 mg und 15 mg GLP-2 im Vergleich zum Placebo betrugen -9,6 Prozentpunkte bzw. -11,6 Prozentpunkte, die beide statistisch signifikant waren (p<0,0001). Darüber hinaus erreichten mehr mit GLP-2 behandelte Patienten die Schwelle eines Gewichtsverlusts von 5 % oder mehr (79 – 83 % vs. 32 %) [5] (Garvey WT, 2023). In der „SURMOUNT-2“-Studie betrug das durchschnittliche Ausgangsgewicht 100,7 kg, der BMI 36,1 kg/m² und der HbA₁c 8,02 %. Nach 72-wöchiger Behandlung reduzierte GLP-2 nicht nur das Gewicht deutlich, sondern spielte auch eine positive Rolle bei der Blutzuckerkontrolle [5].
Verbesserungseffekt bei stoffwechselbedingter Neuropathie:
Einige Studien haben darauf hingewiesen, dass Glucagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptor-Agonisten (GLP1-RAs) das Demenzrisiko bei Patienten mit Metabolismus mellitus Typ 2 verringern können, indem sie das Gedächtnis, das Lernen und die Überwindung kognitiver Beeinträchtigungen verbessern. Als dualer glukoseabhängiger Insulin-Polypeptid-Rezeptor-Agonist (GIP-RA)/GLP-1RA wurde GLP-2 auf seine Wirkung auf Marker des neuronalen Wachstums (CREB und BDNF), Apoptose (BAX/Bcl2-Verhältnis), Differenzierung (pAkt, MAP2, GAP43 und AGBL4) und Insulinresistenz (GLUT1, GLUT4, GLUT3 und SORBS1) in einer Neuroblastom-Zelllinie untersucht (SHSY5Y). Die Ergebnisse betonten erstmals die Rolle von GLP-2 bei der Aktivierung des pAkt/CREB/BDNF-Signalwegs und nachgeschalteter Signalkaskaden sowie seine Wirksamkeit bei der Neuroprotektion. Es zeigte sich auch, dass GLP-2 den Auswirkungen von Hyperglykämie und Insulinresistenz auf neuronaler Ebene entgegenwirken kann. Daher kann GLP-2 die durch Hyperglykämie verursachte Neurodegeneration verbessern und die neuronale Insulinresistenz überwinden, was neue Erkenntnisse zur Verbesserung der stoffwechselbedingten Neuropathie liefert [6] .
Forschungsfortschritte bei der Behandlung des Metabolismus mellitus Typ 2:
Einige Studien haben darauf hingewiesen, dass GLP-2 als neuartiges hypoglykämisches Medikament der erste duale GIP/GLP-1R-Agonist ist, der in den Vereinigten Staaten für die Behandlung des Stoffwechsels zugelassen wurde. In mehreren groß angelegten klinischen Studien wurde bestätigt, dass es erhebliche blutzuckersenkende und gewichtsreduzierende Wirkungen hat, und es gibt Hinweise darauf, dass es auch ein großes Potenzial für den Herz-Kreislauf-Schutz hat. Darüber hinaus hat das Konzept synthetischer Peptide viele unbekannte Möglichkeiten für GLP-2 eröffnet. Laufende Studien (NCT04166773) und Beweise deuten darauf hin, dass es sich offenbar um ein vielversprechendes Medikament in den Bereichen nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), Nieren- und Neuroprotektion usw. handelt. [7].
Langzeitwirkungen von T Irzepatid auf die Herz-Kreislauf-Gesundheit:
GLP-2 kann das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verringern, indem es die Gewichtsabnahme fördert. Eine Studie untersuchte die Auswirkungen von GLP-2 auf Fettleibigkeit und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei amerikanischen Erwachsenen. [8] . Die Studie ergab, dass bei amerikanischen Erwachsenen, die für eine GLP-2-Behandlung in Frage kamen, nach der Behandlung mit 15 mg GLP-2 schätzungsweise 70,6 % bzw. 56,7 % der Erwachsenen einen Gewichtsverlust von ≥ 15 % bzw. ≥ 20 % hatten, was bedeutete, dass die Zahl der fettleibigen Menschen um 58,8 % zurückging. Bei Menschen ohne Herz-Kreislauf-Erkrankungen sank das geschätzte 10-Jahres-Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen von 10,1 % vor der Behandlung auf 7,7 % nach der Behandlung, was einer absoluten Risikoreduktion von 2,4 % und einer relativen Risikoreduktion von 23,6 % entspricht, was bedeutet, dass innerhalb von 10 Jahren 2 Millionen kardiovaskuläre Erkrankungen verhindert werden können.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass GLP-2 ein neuartiger dualer Agonist von GIP- und GLP-1-Rezeptoren ist und von großer Bedeutung bei der Behandlung von Metabolismus mellitus Typ 2 und Fettleibigkeit ist. Es kann die Insulinsekretion effektiver fördern, die Glucagonsekretion hemmen, den Blutzucker präzise regulieren, das Risiko von Komplikationen verringern, die Funktion der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse verbessern und das Fortschreiten des Stoffwechsels verzögern. Es hat auch eine schützende Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System. Bei der Behandlung von Fettleibigkeit kann es wirksam die Nahrungsaufnahme reduzieren, den Appetit verringern, das Sättigungsgefühl steigern, übergewichtigen Patienten beim Abnehmen helfen und das Risiko von Komplikationen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit verringern. Es kann auch die Insulinresistenz und den Fettstoffwechsel verbessern. Darüber hinaus zeigt es Potenzial bei der Behandlung von Krankheiten, die mit Stoffwechselstörungen in Zusammenhang stehen, wie z. B. nichtalkoholischer Steatohepatitis, Schlafapnoe-Syndrom und Herzinsuffizienz, und kann gleichzeitig mehrere Stoffwechselindikatoren verbessern, was einen umfassenderen Behandlungsplan ermöglicht. Die einmal wöchentliche Injektionsmethode ist einfach anzuwenden und kann die Therapietreue der Patienten verbessern. Durch die wirksame Kontrolle von Blutzucker und Gewicht sowie die Reduzierung des Komplikationsrisikos kann der körperliche Zustand der Patienten erheblich verbessert, ihre tägliche Aktivitätsfähigkeit und Lebensqualität verbessert, ihr Vertrauen in die Krankheitskontrolle gestärkt, ihre psychische Belastung verringert und ihre soziale Anpassungsfähigkeit verbessert werden.
Über den Autor
Die oben genannten Materialien wurden alle von Cocer Peptides recherchiert, bearbeitet und zusammengestellt.
Autor wissenschaftlicher Zeitschriften
Dr. William T. Garvey ist ein angesehener Wissenschaftler und Forscher, der mit mehreren renommierten Institutionen verbunden ist, darunter der University of Alabama in Birmingham, der Aston University und dem Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Sein akademischer Hintergrund und seine Berufserfahrung umfassen ein breites Spektrum an Disziplinen im medizinischen und wissenschaftlichen Bereich. Dr. Garvey hat bedeutende Beiträge in den Bereichen Endokrinologie und Stoffwechsel, Ernährung und Diätetik, Biochemie und Molekularbiologie sowie allgemeiner und innerer Medizin geleistet, mit besonderem Schwerpunkt auf dem Herz-Kreislauf-System und der Kardiologie. Seine Arbeit wurde weithin anerkannt und geehrt, insbesondere wurde er sowohl für 2023 als auch für 2024 als „Highly Cited Researcher“ in der Kategorie „Cross-Field“ ausgezeichnet, was die erhebliche Wirkung und den Einfluss seiner Forschung auf die breitere wissenschaftliche Gemeinschaft widerspiegelt.
Dr. Garveys Forschungsinteressen und Fachwissen erstrecken sich auf verschiedene Aspekte von Stoffwechselerkrankungen und deren Management. Er war aktiv an der Untersuchung von Metabolismus mellitus, Fettleibigkeit und den damit verbundenen Komplikationen beteiligt, mit dem Ziel, neue Therapiestrategien zu entdecken und die Behandlungsergebnisse für Patienten zu verbessern. Seine Arbeit umfasst wissenschaftliche Grundlagenforschung, klinische Studien und translationale Studien und schließt die Lücke zwischen Laborergebnissen und realen medizinischen Anwendungen. Durch seine umfangreiche Forschung hat Dr. Garvey zu einem tieferen Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen von Stoffwechselstörungen beigetragen und klinische Leitlinien und Behandlungsprotokolle im Bereich Endokrinologie und Stoffwechsel mitgestaltet. Dr. William T. Garvey ist in der Quellenangabe aufgeführt [5].
