|
1 bộ (10 lọ)
| Số lượng: | |
|---|---|
▎ Cấu trúc GLP-2
Nguồn: PubChem |
Trình tự: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Công thức phân tử: C 225H 348N 48O68 Trọng lượng phân tử: 4813 g/mol Số CAS: 2023788-19-2 CID PubChem: 163285897 Từ đồng nghĩa: Zepbound; Mounjaro |
▎ Nghiên cứu GLP-2
Nền tảng nghiên cứu của GLP-2 là gì?
GLP-2 là một loại thuốc polypeptide tổng hợp và sự phát triển của nó bắt nguồn từ sự hiểu biết sâu sắc về những hạn chế của chất chủ vận thụ thể GLP-1 hiện có trong điều trị bệnh đái tháo đường chuyển hóa loại 2 và béo phì. Mặc dù các chất chủ vận thụ thể GLP-1 đã cho thấy hiệu quả tuyệt vời trong việc kiểm soát đường huyết và giảm cân, nhưng các nhà khoa học đã phát hiện ra rằng mặc dù chúng kích hoạt thụ thể GLP-1 nhưng tác dụng kích hoạt của chúng lên thụ thể GIP tương đối yếu, ở một mức độ nhất định làm hạn chế tác dụng điều trị của thuốc. Do đó, nhóm nghiên cứu và phát triển cam kết phát triển một loại thuốc mới có thể kích hoạt đồng thời cả GIPR và GLP-1R, với hy vọng đạt được khả năng kiểm soát đường huyết và quản lý cân nặng toàn diện và hiệu quả hơn [1] .
Trong quá trình nghiên cứu và phát triển GLP-2, các nhà khoa học đã thực hiện rất nhiều nghiên cứu cơ bản và thử nghiệm lâm sàng. Trước hết, ở giai đoạn nghiên cứu tiền lâm sàng, các đặc tính dược lực học của GLP-2 đã được đánh giá sâu sắc thông qua các thí nghiệm trên động vật và khả năng kiểm soát đường huyết và giảm cân của nó đã được xác minh. Kết quả cho thấy GLP-2 có thể làm giảm đáng kể mức đường huyết ở mô hình động vật và cũng có tác dụng tốt trong việc kiểm soát cân nặng. Những phát hiện tích cực này đã đặt nền tảng vững chắc cho các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo.
Sau đó, GLP-2 bước vào giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, bao gồm các thử nghiệm giai đoạn I, II và III. Trong thử nghiệm giai đoạn I, các đặc tính an toàn, khả năng dung nạp và dược động học của thuốc được đánh giá chủ yếu và kết quả cho thấy GLP-2 có độ an toàn và khả năng dung nạp tốt. Thử nghiệm giai đoạn II khám phá thêm về hiệu quả và độ an toàn của các liều GLP-2 khác nhau ở bệnh nhân đái tháo đường chuyển hóa loại 2 và xác định sơ bộ phạm vi liều hiệu quả của nó. Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III quan trọng nhất, chẳng hạn như loạt nghiên cứu SURPASS, bao gồm một số lượng lớn bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường chuyển hóa týp 2. Kết quả cho thấy GLP-2 vượt trội hơn đáng kể so với các chất chủ vận thụ thể GLP-1 hiện có, như GLP-1, trong việc giảm đường huyết và cân nặng. Kết quả mang tính đột phá này cung cấp bằng chứng hỗ trợ mạnh mẽ cho việc áp dụng GLP-2 vào thị trường [1].
GLP-2 là một polypeptide bao gồm 39 axit amin, trong đó các axit amin riêng lẻ đã được biến đổi cấu trúc để cải thiện tính ổn định và hiệu quả của nó. Thiết kế cấu trúc độc đáo này cho phép GLP-2 tích hợp tác dụng của hai hormone incretin, GIP và GLP-1, vào một phân tử duy nhất và kích hoạt các thụ thể hormone liên quan đến kiểm soát đường huyết thông qua cơ chế hoạt động kép. Cụ thể, GLP-2 có thể tác động lên cả tuyến tụy và hệ thần kinh trung ương. Một mặt, nó thúc đẩy bài tiết insulin và ức chế giải phóng glucagon, từ đó làm giảm lượng đường trong máu một cách hiệu quả; mặt khác, bằng cách trì hoãn việc làm rỗng dạ dày và tăng cảm giác no, nó làm giảm cảm giác thèm ăn và lượng thức ăn nạp vào, từ đó đạt được hiệu quả kiểm soát cân nặng. Cơ chế hoạt động kép này mang lại cho GLP-2 những lợi thế độc đáo trong điều trị đái tháo đường chuyển hóa loại 2 và béo phì, cung cấp cho bệnh nhân một lựa chọn điều trị toàn diện hơn [1].
Cơ chế hoạt động của GLP-2 là gì?
GLP-2 làm giảm lượng đường trong máu thông qua nhiều cơ chế phối hợp với nhau như sau: Kích hoạt thụ thể GLP-1: GLP-2 liên kết với thụ thể GLP-1 trên tế bào β tuyến tụy, mô phỏng tác dụng của GLP-1 tự nhiên. GLP-1 là một loại hormone được sản xuất trong ruột và rất quan trọng để duy trì cân bằng nội môi glucose 2. Nó có thể thúc đẩy tổng hợp insulin, bài tiết insulin và cảm nhận glucose, đồng thời giảm bài tiết glucagon để thúc đẩy cảm giác no và ức chế sự thèm ăn 2.
Sự kích hoạt này có thể thúc đẩy bài tiết insulin. Insulin là hormone hạ đường huyết chính trong cơ thể, có thể làm tăng sự hấp thu và sử dụng glucose của tế bào, từ đó làm giảm lượng đường trong máu. Ở bệnh nhân đái tháo đường chuyển hóa typ 2, lượng insulin tiết ra không đủ hoặc độ nhạy cảm của tế bào với insulin giảm dẫn đến tăng đường huyết. GLP-2 làm tăng tiết insulin bằng cách kích hoạt thụ thể GLP-1, giúp cải thiện việc kiểm soát đường huyết. Đồng thời, việc kích hoạt thụ thể GLP-1 cũng có thể ức chế sự giải phóng glucagon. Glucagon thường thúc đẩy quá trình phân giải glycogen và tân tạo glucose ở trạng thái đói, làm tăng sản xuất đường huyết. Bằng cách ức chế tác dụng của glucagon, GLP-2 làm giảm thêm nguồn đường huyết, giúp kiểm soát đường huyết [2] (Ẩn danh, 2023).
Kích hoạt thụ thể GIP: GLP-2 tác động lên thụ thể GIP cùng một lúc. Sau khi kích hoạt, nó có thể tăng cường độ nhạy và bài tiết insulin. Thụ thể GIP chủ yếu hiện diện trong các mô như tế bào β tuyến tụy. Sau khi kích hoạt, thông qua việc dẫn truyền con đường truyền tín hiệu nội bào, sự tiết insulin được tăng lên và khả năng đáp ứng của tế bào với insulin được cải thiện, do đó làm giảm lượng đường trong máu hiệu quả hơn 2. GLP-2 là chất tương tự peptide-1 giống glucagon kép và insulinotropic polypeptide phụ thuộc glucose (GIP), được phê duyệt để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành bị rối loạn chuyển hóa loại 2 như một liệu pháp hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và tập thể dục 2. GLP-2 là một cấu trúc hóa học tổng hợp dựa trên trình tự GIP, bao gồm một peptide 39 axit amin. Nó làm tăng tiết insulin, giảm giải phóng glucagon theo cách phụ thuộc vào glucose, làm giảm mức đường huyết lúc đói và sau bữa ăn, thúc đẩy cảm giác no, giảm cân và trì hoãn việc làm rỗng dạ dày.
Tác dụng chủ vận thụ thể kép này làm cho GLP-2 hiệu quả hơn trong việc thúc đẩy bài tiết insulin và ức chế giải phóng glucagon so với các chất chủ vận thụ thể GLP-1 đơn lẻ [2].
Trì hoãn việc làm rỗng dạ dày và tăng cảm giác no: GLP-2 có thể trì hoãn việc làm rỗng dạ dày, kéo dài thời gian lưu trú của thức ăn trong dạ dày, làm chậm tốc độ hấp thu chất dinh dưỡng và do đó tránh được tình trạng đường huyết sau bữa ăn tăng mạnh. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng, tác dụng của GLP-2 đối với việc làm rỗng dạ dày tương đương với tác dụng của chất chủ vận thụ thể GLP-1. Ở chuột béo phì do chế độ ăn kiêng, mức độ chậm làm rỗng dạ dày của GLP-2 tương tự như GLP-1, nhưng tác dụng ức chế cấp tính này biến mất sau 2 tuần điều trị. Ở những người tham gia có và không có bệnh đái tháo đường chuyển hóa loại 2, GLP-2 mỗi tuần một lần (tương ứng ≥5 và ≥4,5 mg) làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày sau một liều duy nhất. Ở những người tham gia khỏe mạnh, tác dụng này giảm đi sau nhiều liều GLP-2 hoặc dulaglutide [3] .
Đồng thời, nó cũng có thể tác động lên hệ thần kinh trung ương, tăng cảm giác no, giảm cảm giác thèm ăn và lượng thức ăn ăn vào. Bằng cách kiểm soát chế độ ăn uống, nó gián tiếp giúp kiểm soát lượng đường trong máu, đặc biệt phù hợp với vấn đề béo phì thường đi kèm với bệnh nhân đái tháo đường chuyển hóa loại 2, đồng thời giúp cải thiện tình trạng kháng insulin và tình trạng trao đổi chất tổng thể [2].
Cải thiện độ nhạy insulin và chuyển hóa lipid: GLP-2 được phát hiện có tác dụng làm tăng mức độ adiponectin, một loại adipocytokine liên quan đến độ nhạy insulin. Sự gia tăng mức độ adiponectin giúp cải thiện độ nhạy insulin, làm cho tế bào nhạy cảm hơn với insulin, do đó hấp thụ và sử dụng glucose hiệu quả hơn, làm giảm lượng đường trong máu [2].
Ngoài ra, GLP-2 cũng có thể cải thiện thành phần lipid và có tác dụng bảo vệ tiềm năng đối với sức khỏe tim mạch. GLP-2 đã được chứng minh là có khả năng cải thiện huyết áp, giảm cholesterol lipoprotein mật độ thấp (LDL) và chất béo trung tính [4] .Điều này càng hỗ trợ thêm lợi ích toàn diện của nó trong việc quản lý đường huyết.
Nghiên cứu liên quan
Hiệu quả kiểm soát cân nặng ở bệnh nhân béo phì và đái tháo đường chuyển hóa týp 2:
Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã xác nhận tác dụng giảm cân đáng kể: Trong một nghiên cứu có tên 'SURMOUNT-2', thử nghiệm này là thử nghiệm giai đoạn 3, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược được tiến hành ở bảy quốc gia. Người lớn (từ 18 tuổi trở lên) có chỉ số khối cơ thể (BMI) là 27 kg/m² hoặc cao hơn và chỉ số huyết sắc tố glycated (HbA₁c) từ 7 - 10% được chỉ định ngẫu nhiên để tiêm GLP-2 dưới da mỗi tuần một lần (10mg hoặc 15mg) hoặc giả dược trong 72 tuần. Kết quả cho thấy ở tuần 72, tỷ lệ giảm cân ở nhóm GLP-2 10mg và 15mg lần lượt là -12,8% và -14,7%, trong khi ở nhóm dùng giả dược là -3,2%. Sự khác biệt điều trị ước tính của GLP-2 10mg và 15mg so với giả dược lần lượt là -9,6 điểm phần trăm và -11,6 điểm phần trăm, cả hai đều có ý nghĩa thống kê (p＜0,0001). Ngoài ra, nhiều bệnh nhân được điều trị bằng GLP-2 đạt ngưỡng giảm cân từ 5% trở lên (79 - 83% so với 32%) [5] (Garvey WT, 2023). Trong nghiên cứu 'SURMOUNT-2', cân nặng trung bình ban đầu là 100,7 kg, chỉ số BMI là 36,1 kg/m² và HbA₁c là 8,02%. Sau 72 tuần điều trị, GLP-2 không chỉ giảm cân đáng kể mà còn đóng vai trò tích cực trong việc kiểm soát đường huyết [5].
Hiệu quả cải thiện bệnh lý thần kinh liên quan đến chuyển hóa:
Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng chất chủ vận thụ thể peptide 1 giống glucagon (GLP1-RA) có thể làm giảm nguy cơ mắc chứng mất trí nhớ ở bệnh nhân đái tháo đường chuyển hóa loại 2 bằng cách cải thiện trí nhớ, khả năng học tập và khắc phục tình trạng suy giảm nhận thức. Là chất chủ vận thụ thể polypeptide insulin phụ thuộc glucose kép (GIP-RA)/GLP-1RA, GLP-2 đã được nghiên cứu về tác dụng của nó đối với các dấu hiệu tăng trưởng tế bào thần kinh (CREB và BDNF), apoptosis (tỷ lệ BAX/Bcl2), sự biệt hóa (pAkt, MAP2, GAP43 và AGBL4) và tình trạng kháng insulin (GLUT1, GLUT4, GLUT3 và SORBS1) trong dòng tế bào u nguyên bào thần kinh (SHSY5Y). Các kết quả lần đầu tiên nhấn mạnh vai trò của GLP-2 trong việc kích hoạt con đường pAkt/CREB/BDNF và các tầng tín hiệu xuôi dòng, cũng như hiệu quả của nó trong việc bảo vệ thần kinh. Nó cũng cho thấy GLP-2 có thể chống lại các tác động liên quan đến tăng đường huyết và kháng insulin ở cấp độ tế bào thần kinh. Do đó, GLP-2 có thể cải thiện tình trạng thoái hóa thần kinh do tăng đường huyết và khắc phục tình trạng kháng insulin của tế bào thần kinh, mang lại những hiểu biết mới về việc cải thiện bệnh lý thần kinh liên quan đến chuyển hóa [6] .
Tiến độ nghiên cứu trong điều trị bệnh đái tháo đường chuyển hóa týp 2:
Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng GLP-2, là một loại thuốc hạ đường huyết mới, đã trở thành chất chủ vận GIP/GLP-1R kép đầu tiên được phê duyệt để điều trị chuyển hóa ở Hoa Kỳ. Nó đã được xác nhận là có tác dụng hạ đường huyết và giảm cân đáng kể trong nhiều thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn và có bằng chứng cho thấy nó cũng có tiềm năng lớn trong việc bảo vệ tim mạch. Ngoài ra, khái niệm peptide tổng hợp đã mở ra nhiều khả năng chưa biết cho GLP-2. Các thử nghiệm đang diễn ra (NCT04166773) và bằng chứng cho thấy nó dường như là một loại thuốc đầy hứa hẹn trong lĩnh vực bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), bảo vệ thận và thần kinh, v.v. [7].
Tác dụng lâu dài của T irzepatide đối với sức khỏe tim mạch:
GLP-2 có thể làm giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch bằng cách thúc đẩy giảm cân. Một nghiên cứu xem xét tác động của GLP-2 đối với các biến cố béo phì và bệnh tim mạch ở người trưởng thành ở Mỹ [8] . Nghiên cứu cho thấy trong số những người Mỹ trưởng thành đủ điều kiện điều trị GLP-2, sau khi điều trị bằng 15mg GLP-2, người ta ước tính rằng 70,6% và 56,7% người trưởng thành giảm cân lần lượt ≥15% và ≥20%, nghĩa là số người béo phì giảm 58,8%. Ở những người không mắc bệnh tim mạch, nguy cơ mắc bệnh tim mạch trong 10 năm ước tính giảm từ 10,1% trước khi điều trị xuống còn 7,7% sau khi điều trị, phản ánh mức giảm nguy cơ tuyệt đối là 2,4% và giảm nguy cơ tương đối là 23,6%, nghĩa là có thể ngăn ngừa được 2 triệu biến cố bệnh tim mạch trong vòng 10 năm.
Tóm lại, GLP-2 là một chất chủ vận kép mới của thụ thể GIP và GLP-1 và có ý nghĩa rất lớn trong điều trị bệnh đái tháo đường chuyển hóa loại 2 và béo phì. Nó có thể thúc đẩy bài tiết insulin hiệu quả hơn, ức chế bài tiết glucagon, điều chỉnh đường huyết chính xác, giảm nguy cơ biến chứng, cải thiện chức năng của tế bào β tuyến tụy và trì hoãn quá trình trao đổi chất. Nó cũng có tác dụng bảo vệ hệ thống tim mạch. Trong điều trị béo phì, nó có thể giảm lượng thức ăn ăn vào một cách hiệu quả, giảm cảm giác thèm ăn, tăng cảm giác no, giúp bệnh nhân béo phì giảm cân và giảm nguy cơ biến chứng liên quan đến béo phì. Nó cũng có thể cải thiện tình trạng kháng insulin và chuyển hóa lipid. Ngoài ra, nó còn cho thấy tiềm năng trong điều trị các bệnh liên quan đến bất thường về chuyển hóa như viêm gan nhiễm mỡ không do rượu, hội chứng ngưng thở khi ngủ và suy tim, đồng thời có thể cải thiện đồng thời nhiều chỉ số trao đổi chất, đưa ra kế hoạch điều trị toàn diện hơn. Phương pháp tiêm mỗi tuần một lần rất thuận tiện khi sử dụng và có thể cải thiện sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Bằng cách kiểm soát hiệu quả đường huyết và cân nặng cũng như giảm nguy cơ biến chứng, tình trạng thể chất của bệnh nhân có thể được cải thiện đáng kể, khả năng hoạt động hàng ngày và chất lượng cuộc sống của họ có thể được nâng cao, sự tự tin trong kiểm soát bệnh tật có thể được tăng lên, gánh nặng tâm lý của họ có thể được giảm bớt và khả năng thích ứng xã hội của họ có thể được cải thiện.
Về tác giả
Các tài liệu nêu trên đều được nghiên cứu, biên tập và biên soạn bởi Cocer Peptides.
Tác giả tạp chí khoa học
Tiến sĩ William T. Garvey là một học giả và nhà nghiên cứu xuất sắc, liên kết với nhiều tổ chức uy tín, bao gồm Đại học Alabama ở Birmingham, Đại học Aston và Trung tâm Y tế Cựu chiến binh Birmingham. Nền tảng học vấn và kinh nghiệm chuyên môn của ông trải rộng trên nhiều lĩnh vực trong lĩnh vực y tế và khoa học. Tiến sĩ Garvey đã có những đóng góp đáng kể trong các lĩnh vực nội tiết và chuyển hóa, dinh dưỡng và chế độ ăn kiêng, hóa sinh và sinh học phân tử, cũng như y học tổng quát và nội khoa, đặc biệt tập trung vào hệ thống tim mạch và tim mạch. Công trình của ông đã được công nhận và vinh danh rộng rãi, đặc biệt là được vinh danh là Nhà nghiên cứu được trích dẫn cao ở hạng mục Liên lĩnh vực trong cả năm 2023 và 2024, phản ánh tác động và ảnh hưởng đáng kể của nghiên cứu của ông đối với cộng đồng khoa học rộng lớn hơn.
Mối quan tâm nghiên cứu và chuyên môn của Tiến sĩ Garvey mở rộng sang các khía cạnh khác nhau của các bệnh chuyển hóa và cách quản lý chúng. Ông đã tích cực tham gia nghiên cứu bệnh đái tháo đường chuyển hóa, béo phì và các biến chứng liên quan của chúng, nhằm tìm ra các chiến lược điều trị mới và cải thiện kết quả của bệnh nhân. Công việc của ông bao gồm nghiên cứu khoa học cơ bản, thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu chuyển giao, thu hẹp khoảng cách giữa những phát hiện trong phòng thí nghiệm và ứng dụng y tế trong thế giới thực. Thông qua nghiên cứu sâu rộng của mình, Tiến sĩ Garvey đã góp phần hiểu biết sâu sắc hơn về cơ chế cơ bản của rối loạn chuyển hóa và giúp hình thành các hướng dẫn lâm sàng và phác đồ điều trị trong lĩnh vực nội tiết và chuyển hóa. Tiến sĩ William T. Garvey được liệt kê trong tài liệu tham khảo trích dẫn [5].
