|
1 комплект (10 флаконов)
| Количество: | |
|---|---|
▎ Структура GLP-2
Источник: ПабХим |
Последовательность: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Молекулярная 225CHNO348: 48формула 68 Молекулярный вес: 4813 г/моль Номер CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Синонимы: Zepbound; Муджаро |
▎ Исследования GLP-2
Какова основа исследования GLP-2?
ГПП-2 представляет собой синтетический полипептидный препарат, и его разработка обусловлена глубоким пониманием ограничений существующих агонистов рецепторов ГПП-1 при лечении сахарного метаболизма 2 типа и ожирения. Хотя агонисты рецептора GLP-1 уже показали отличные результаты в контроле уровня глюкозы в крови и снижении веса, ученые обнаружили, что хотя они и активируют рецептор GLP-1, их активирующее действие на рецептор GIP относительно слабое, что в определенной степени ограничивает терапевтический эффект препаратов. Поэтому группа исследований и разработок стремится разработать новый тип препарата, который может активировать как GIPR, так и GLP-1R одновременно, в надежде достичь более комплексного и эффективного контроля уровня глюкозы в крови и контроля веса [1]. .
В процессе исследования и разработки GLP-2 ученые провели большое количество фундаментальных исследований и клинических испытаний. Прежде всего, на стадии доклинических исследований фармакодинамические характеристики GLP-2 были тщательно изучены в экспериментах на животных и подтвержден его потенциал в контроле уровня глюкозы в крови и снижении веса. Результаты показали, что GLP-2 может значительно снизить уровень глюкозы в крови на животных моделях, а также хорошо помогает контролировать вес. Эти положительные результаты заложили прочную основу для последующих клинических испытаний.
Впоследствии GLP-2 вступил в стадию клинических испытаний, включая фазы I, II и III испытаний. В исследовании фазы I в основном оценивались безопасность, переносимость и фармакокинетические характеристики препарата, и результаты показали, что GLP-2 обладает хорошей безопасностью и переносимостью. В исследовании фазы II дополнительно изучалась эффективность и безопасность различных доз GLP-2 у пациентов с сахарным метаболизмом 2 типа и предварительно определялся диапазон эффективных доз. Наиболее важные клинические исследования III фазы, такие как серия исследований SURPASS, охватывали большое количество пациентов с сахарным обменом 2 типа. Результаты показали, что GLP-2 значительно превосходил существующие агонисты рецептора GLP-1, такие как GLP-1, в снижении уровня глюкозы в крови и веса. Этот прорывной результат обеспечил убедительную доказательную поддержку маркетингового применения GLP-2 [1]..
GLP-2 представляет собой полипептид, состоящий из 39 аминокислот, в котором отдельные аминокислоты были структурно модифицированы для повышения его стабильности и эффективности. Этот уникальный структурный дизайн позволяет GLP-2 интегрировать эффекты двух инкретиновых гормонов, GIP и GLP-1, в одну молекулу и активировать рецепторы гормонов, участвующие в контроле уровня глюкозы в крови, посредством двойного механизма действия. В частности, GLP-2 может действовать как на поджелудочную железу, так и на центральную нервную систему. С одной стороны, он способствует секреции инсулина и ингибирует высвобождение глюкагона, тем самым эффективно снижая уровень глюкозы в крови; с другой стороны, задерживая опорожнение желудка и увеличивая насыщение, он снижает аппетит и потребление пищи и, таким образом, обеспечивает контроль веса. Этот двойной механизм действия дает GLP-2 уникальные преимущества при лечении сахарного метаболизма 2 типа и ожирения, предоставляя пациентам более комплексный вариант лечения [1]..
Каков механизм действия GLP-2?
ГПП-2 снижает уровень глюкозы в крови посредством нескольких механизмов, работающих вместе, а именно: Активация рецептора ГПП-1: ГПП-2 связывается с рецептором ГПП-1 на β-клетках поджелудочной железы, имитируя эффект природного ГПП-1. ГПП-1 — это гормон, вырабатываемый в кишечнике и имеющий решающее значение для поддержания гомеостаза глюкозы 2. Он может способствовать синтезу инсулина, секреции инсулина и чувствительности к глюкозе, а также снижать секрецию глюкагона, способствуя насыщению и подавляя аппетит 2.
Эта активация может способствовать секреции инсулина. Инсулин является основным гормоном, снижающим уровень глюкозы в крови, который может увеличивать поглощение и использование глюкозы клетками, тем самым снижая уровень глюкозы в крови. У больных с сахарным обменом 2 типа секреция инсулина недостаточна или снижена чувствительность клеток к инсулину, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови. ГПП-2 увеличивает секрецию инсулина за счет активации рецептора ГПП-1, что помогает улучшить контроль уровня глюкозы в крови. В то же время активация рецептора GLP-1 также может ингибировать высвобождение глюкагона. Глюкагон обычно способствует гликогенолизу и глюконеогенезу натощак, увеличивая выработку глюкозы в крови. Ингибируя действие глюкагона, GLP-2 дополнительно уменьшает источник глюкозы в крови, что помогает контролировать уровень глюкозы в крови [2] (Anonymous, 2023)..
Активация рецептора GIP: GLP-2 одновременно действует на рецептор GIP. После активации он может повысить чувствительность и секрецию инсулина. Рецептор GIP в основном присутствует в таких тканях, как β-клетки поджелудочной железы. После активации, за счет проведения внутриклеточного сигнального пути, секреция инсулина увеличивается, а реакция клеток на инсулин улучшается, тем самым более эффективно снижая уровень глюкозы в крови 2. GLP-2 — первый в своем классе аналог двойного глюкагоноподобного пептида-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), одобренный для лечения взрослых пациентов с сахарным обменом 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям 2. GLP-2 представляет собой синтетическую химическую структуру, основанную на последовательность GIP, состоящая из пептида из 39 аминокислот. Он увеличивает секрецию инсулина, снижает высвобождение глюкагона глюкозозависимым образом, снижает уровень глюкозы в крови натощак и после еды, способствует насыщению, снижает вес и задерживает опорожнение желудка 2.
Этот эффект двойного агониста рецептора делает GLP-2 более эффективным в стимулировании секреции инсулина и ингибировании высвобождения глюкагона, чем одиночные агонисты рецептора GLP-1 [2]..
Задержка опорожнения желудка и повышение насыщения: GLP-2 может задерживать опорожнение желудка, продлевать время пребывания пищи в желудке, замедлять скорость всасывания питательных веществ и, таким образом, избегать резкого повышения постпрандиального уровня глюкозы в крови. В доклинических и клинических исследованиях влияние GLP-2 на опорожнение желудка сравнимо с действием агонистов рецепторов GLP-1. У мышей с ожирением, вызванным диетой, степень задержки опорожнения желудка под действием GLP-2 аналогична таковой у GLP-1, но эти острые ингибирующие эффекты исчезают после 2 недель лечения. У участников с сахарным метаболизмом 2-го типа и без него прием ГПП-2 один раз в неделю (≥5 и ≥4,5 мг соответственно) задерживал опорожнение желудка после однократного приема. У здоровых участников этот эффект ослаблялся после многократного приема GLP-2 или дулаглутида [3]. .
В то же время он также может воздействовать на центральную нервную систему, повышать чувство сытости, снижать аппетит и потребление пищи. Контролируя потребление диеты, он косвенно помогает контролировать уровень глюкозы в крови, что особенно подходит для решения проблемы ожирения, часто сопровождающей пациентов с сахарным метаболизмом 2 типа, и помогает улучшить резистентность к инсулину и общий метаболический статус [2]..
Улучшение чувствительности к инсулину и липидного обмена: было обнаружено, что GLP-2 повышает уровень адипонектина, который представляет собой адипоцитокин, связанный с чувствительностью к инсулину. Увеличение уровня адипонектина помогает улучшить чувствительность к инсулину, делая клетки более чувствительными к инсулину и, таким образом, более эффективно поглощая и утилизируя глюкозу, снижая уровень глюкозы в крови [2]..
Кроме того, GLP-2 также может улучшать липидный профиль и оказывать потенциальное защитное воздействие на здоровье сердечно-сосудистой системы. Доказано, что GLP-2 способен улучшать кровяное давление, снижать уровень холестерина и триглицеридов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [4]. .Это еще раз подтверждает его комплексные преимущества в контроле уровня глюкозы в крови.
Связанные исследования
Эффективность контроля веса у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа:
Многочисленные клинические исследования подтвердили значительный эффект снижения веса: исследование под названием «SURMOUNT-2» представляло собой двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование третьей фазы, проведенное в семи странах. Взрослые (в возрасте ≥18 лет) с индексом массы тела (ИМТ) 27 кг/м⊃2; или выше и гликированного гемоглобина (HbA₁c) 7–10% случайным образом распределяли для получения еженедельной подкожной инъекции GLP-2 (10 мг или 15 мг) или плацебо в течение 72 недель. Результаты показали, что на 72 неделе процент потери веса в группах, принимавших GLP-2 10 мг и 15 мг, составил -12,8% и -14,7% соответственно, тогда как в группе плацебо этот показатель составил -3,2%. Предполагаемые различия в лечении 10 мг и 15 мг GLP-2 по сравнению с плацебо составили -9,6 процентных пункта и -11,6 процентных пункта соответственно, оба из которых были статистически значимыми (p<0,0001). Кроме того, большее количество пациентов, получавших GLP-2, достигло порога потери веса 5% и более (79–83% против 32%) [5] (Garvey WT, 2023). В исследовании «SURMOUNT-2» исходный средний вес составлял 100,7 кг, ИМТ — 36,1 кг/м⊃2, а HbA₁c — 8,02%. После 72 недель лечения GLP-2 не только значительно снизил вес, но и сыграл положительную роль в контроле уровня глюкозы в крови [5]..
Эффект улучшения при невропатии, связанной с обменом веществ:
Некоторые исследования показали, что агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1-RA) могут снизить риск деменции у пациентов с сахарным метаболизмом 2 типа за счет улучшения памяти, обучения и преодоления когнитивных нарушений. В качестве двойного агониста глюкозозависимых полипептидных рецепторов инсулина (GIP-RA)/GLP-1RA, GLP-2 изучали на предмет его влияния на маркеры роста нейронов (CREB и BDNF), апоптоза (соотношение BAX/Bcl2), дифференцировки (pAkt, MAP2, GAP43 и AGBL4) и резистентности к инсулину (GLUT1, GLUT4, GLUT3 и SORBS1). клеточная линия нейробластомы (SHSY5Y). Результаты впервые подчеркнули роль GLP-2 в активации пути pAkt/CREB/BDNF и нижестоящих сигнальных каскадов, а также его эффективность в нейропротекции. Исследование также показало, что GLP-2 может противодействовать эффектам, связанным с гипергликемией и резистентностью к инсулину на нейрональном уровне. Таким образом, GLP-2 может улучшить нейродегенерацию, вызванную гипергликемией, и преодолеть резистентность нейронов к инсулину, обеспечивая новое понимание улучшения нейропатии, связанной с метаболизмом [6]. .
Ход исследований в лечении сахарного обмена 2 типа:
Некоторые исследования показали, что GLP-2, как новый тип гипогликемического препарата, стал первым двойным агонистом GIP/GLP-1R, одобренным для лечения нарушений обмена веществ в США. В ходе многочисленных крупномасштабных клинических исследований было подтверждено его значительное влияние на снижение уровня глюкозы в крови и потерю веса, и есть доказательства того, что он также имеет большой потенциал в защите сердечно-сосудистой системы. Кроме того, концепция синтетических пептидов открыла для GLP-2 множество неизвестных возможностей. Продолжающиеся испытания (NCT04166773) и данные свидетельствуют о том, что он является многообещающим препаратом в области неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), почечной и нейропротекции и т. д. [7].
Долгосрочные эффекты тирзепатида на здоровье сердечно-сосудистой системы:
GLP-2 может снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний, способствуя снижению веса. Исследование изучало влияние GLP-2 на ожирение и сердечно-сосудистые заболевания у взрослых американцев [8]. . Исследование показало, что среди взрослых американцев, подходящих для лечения GLP-2, после лечения 15 мг GLP-2, по оценкам, 70,6% и 56,7% взрослых имели потерю веса ≥15% и ≥20% соответственно, что означало, что количество людей с ожирением уменьшилось на 58,8%. У людей без сердечно-сосудистых заболеваний расчетный 10-летний риск сердечно-сосудистых заболеваний снизился с 10,1% до лечения до 7,7% после лечения, что отражает снижение абсолютного риска на 2,4% и снижение относительного риска на 23,6%, что означает, что 2 миллиона событий сердечно-сосудистых заболеваний можно предотвратить в течение 10 лет.
В заключение отметим, что GLP-2 является новым двойным агонистом рецепторов GIP и GLP-1 и имеет большое значение в лечении сахарного метаболизма 2 типа и ожирения. Он может более эффективно стимулировать секрецию инсулина, подавлять секрецию глюкагона, точно регулировать уровень глюкозы в крови, снижать риск осложнений, улучшать функцию β-клеток поджелудочной железы и задерживать прогресс метаболизма. Он также оказывает защитное действие на сердечно-сосудистую систему. При лечении ожирения он может эффективно снизить потребление пищи, снизить аппетит, повысить чувство сытости, помочь пациентам с ожирением похудеть и снизить риск осложнений, связанных с ожирением. Он также может улучшить резистентность к инсулину и липидный обмен. Кроме того, он демонстрирует потенциал в лечении заболеваний, связанных с метаболическими нарушениями, таких как неалкогольный стеатогепатит, синдром апноэ во сне и сердечная недостаточность, и может одновременно улучшить несколько метаболических показателей, обеспечивая более комплексный план лечения. Его метод введения инъекций один раз в неделю удобен в использовании и может улучшить соблюдение пациентами режима лечения. Путем эффективного контроля уровня глюкозы в крови и веса и снижения риска осложнений можно значительно улучшить физическое состояние пациентов, улучшить их повседневную активность и качество жизни, повысить их уверенность в контроле над заболеванием, облегчить их психологическое бремя и улучшить их социальную адаптацию.
Об авторе
Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны компанией Cocer Peptides.
Автор научного журнала
Доктор Уильям Т. Гарви — выдающийся ученый и исследователь, сотрудничающий со многими престижными учреждениями, включая Университет Алабамы в Бирмингеме, Астонский университет и Медицинский центр по делам ветеранов Бирмингема. Его академическое образование и профессиональный опыт охватывают широкий спектр дисциплин в медицинской и научной областях. Доктор Гарви внес значительный вклад в области эндокринологии и обмена веществ, питания и диетологии, биохимии и молекулярной биологии, а также общей и внутренней медицины, уделяя особое внимание сердечно-сосудистой системе и кардиологии. Его работа получила широкое признание и почет, в частности, он был назван высоко цитируемым исследователем в категории межотраслевых исследований как в 2023, так и в 2024 году, что отражает существенное влияние его исследований на более широкое научное сообщество.
Научные интересы и опыт доктора Гарви распространяются на различные аспекты метаболических заболеваний и их лечения. Он активно участвовал в изучении сахарного обмена веществ, ожирения и связанных с ними осложнений, стремясь раскрыть новые терапевтические стратегии и улучшить результаты лечения пациентов. Его работа охватывает фундаментальные научные исследования, клинические испытания и трансляционные исследования, устраняя разрыв между лабораторными результатами и реальными медицинскими применениями. Благодаря своим обширным исследованиям доктор Гарви способствовал более глубокому пониманию основных механизмов метаболических нарушений и помог сформировать клинические рекомендации и протоколы лечения в области эндокринологии и обмена веществ. Доктор Уильям Т. Гарви указан в ссылке на цитирование [5].
