GLP-2 15mg

▎ Estructura GLP-2

▎ Investigación de GLP-2

¿Cuál es la base de investigación del GLP-2?

GLP-2 es un fármaco polipeptídico sintético. Su desarrollo surge de una profunda comprensión de las limitaciones de los agonistas del receptor de GLP-1 existentes en el tratamiento del metabolismo mellitus tipo 2 (DM2) y la obesidad. Aunque los agonistas del receptor GLP-1 han demostrado un excelente rendimiento en el control de la glucosa en sangre y la pérdida de peso, los científicos han descubierto que su activación del receptor GIP es relativamente débil, lo que limita el efecto terapéutico de los fármacos. Por lo tanto, el equipo de investigación y desarrollo se ha comprometido a desarrollar un nuevo tipo de fármaco que pueda activar tanto el GIPR como el GLP-1R simultáneamente, con el objetivo de lograr un control de la glucosa en sangre y del peso más completo y eficaz ^[1]..

Durante el proceso de investigación y desarrollo, los científicos han realizado una gran cantidad de estudios de investigación básica y ensayos clínicos. En la etapa de investigación preclínica, se evaluaron exhaustivamente las propiedades farmacodinámicas del GLP-2 a través de experimentos con animales, verificando su potencial en el control de la glucosa en sangre y la pérdida de peso. Los resultados demostraron que podía reducir significativamente el nivel de glucosa en sangre en modelos animales y demostraron un rendimiento excelente en el control del peso, sentando las bases para ensayos clínicos posteriores.

Posteriormente, la etapa de ensayos clínicos incluyó ensayos de Fase I, II y III. El ensayo de fase I evaluó principalmente la seguridad, tolerabilidad y propiedades farmacocinéticas del fármaco. Los resultados indicaron que el GLP-2 tenía buena seguridad y tolerabilidad. El ensayo de fase II exploró más a fondo la eficacia y seguridad de diferentes dosis de GLP-2 en pacientes con DM2, determinando preliminarmente su rango de dosis efectiva. Los ensayos clínicos de fase III más importantes, como la serie de estudios SURPASS, involucraron a un gran número de pacientes con DM2. Los resultados mostraron que el GLP-2 era significativamente superior a los agonistas del receptor de GLP-1 existentes, como el GLP-1, en la reducción de la glucosa en sangre y el peso, lo que proporciona pruebas sólidas para la aplicación comercial del GLP-2 ^[1]..

¿Cuál es el mecanismo de acción del GLP-2?

El GLP-2 reduce la glucosa en sangre a través de múltiples mecanismos que trabajan juntos. Al activar el receptor de GLP-1, el GLP-2 se une al receptor de GLP-1 en las células β pancreáticas, imitando la acción del GLP-1 natural. GLP-1 es una hormona producida en el intestino y es crucial para mantener la homeostasis de la glucosa. Puede promover la síntesis, secreción y detección de glucosa de insulina, reducir la secreción de glucagón para promover la saciedad y suprimir el apetito.

Esta activación puede promover la secreción de insulina. La insulina es la principal hormona hipoglucemiante del cuerpo, que puede aumentar la captación y utilización de glucosa por las células, reduciendo así los niveles de glucosa en sangre. En pacientes con DM2, la secreción de insulina es insuficiente o la sensibilidad de las células a la insulina disminuye, lo que provoca un aumento de la glucosa en sangre. Al activar el receptor GLP-1, el GLP-2 aumenta la secreción de insulina, lo que ayuda a mejorar el control de la glucosa en sangre.

Al mismo tiempo, la activación del receptor GLP-1 también inhibe la liberación de glucagón. El glucagón suele promover la glucogenólisis y la gluconeogénesis durante el ayuno, aumentando la producción de glucosa en sangre. Al inhibir la acción del glucagón, el GLP-2 reduce aún más la fuente de glucosa en sangre, contribuyendo al control de la glucosa en sangre ^[2].

Al activar el receptor GIP, el GLP-2 actúa simultáneamente sobre el receptor GIP. Después de la activación, puede mejorar la sensibilidad y la secreción de insulina. El receptor GIP está presente principalmente en tejidos como las células β pancreáticas. Después de la activación, a través de la transmisión de vías de señalización intracelular, aumenta la secreción de insulina y mejora la capacidad de respuesta de la célula a la insulina, reduciendo así de manera más efectiva la glucosa en sangre.

GLP-2 es un análogo dual del péptido 1 similar al glucagón y del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), primero en su clase, aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con DM2 como complemento de la dieta y el ejercicio. GLP-2 es una estructura química sintética basada en la secuencia GIP, compuesta por un péptido de 39 aminoácidos. Aumenta la secreción de insulina, reduce la liberación de glucagón de forma dependiente de la glucosa, reduce los niveles de glucosa en sangre en ayunas y posprandial, promueve la saciedad, reduce el peso corporal y retrasa el vaciamiento gástrico. Este efecto agonista del receptor dual hace que el GLP-2 sea más eficaz que los agonistas del receptor único de GLP-1 para promover la secreción de insulina e inhibir la liberación de glucagón ^[2]..

El GLP-2 también puede retrasar el vaciamiento gástrico y aumentar la saciedad. Puede retrasar el vaciado gástrico, prolongando el tiempo de residencia de los alimentos en el estómago y ralentizando la tasa de absorción de nutrientes, evitando así un aumento brusco de la glucosa en sangre posprandial. En estudios clínicos y no clínicos, el efecto del GLP-2 sobre el vaciado gástrico es comparable al de los agonistas del receptor de GLP-1. En ratones obesos inducidos por la dieta, el grado de retraso del vaciamiento gástrico por parte del GLP-2 es similar al del GLP-1, pero estos efectos inhibidores agudos desaparecen después de 2 semanas de tratamiento.

En participantes con y sin DM2, el GLP-2 una vez a la semana (≥5 mg y ≥4,5 mg, respectivamente) retrasó el vaciado gástrico después de una dosis única. En participantes sanos, el efecto se atenuó después de múltiples dosis de GLP-2 o dulaglutida (Urva S, 2020). Al mismo tiempo, también puede actuar sobre el sistema nervioso central, aumentando la saciedad, reduciendo el apetito y la ingesta de alimentos. Al controlar la ingesta dietética, ayuda indirectamente a controlar los niveles de glucosa en sangre, especialmente adecuado para el problema de obesidad que a menudo acompaña a los pacientes con DM2, y ayuda a mejorar la resistencia a la insulina y el estado metabólico general ^[2]..

Se ha descubierto que el GLP-2 aumenta el nivel de adiponectina, una adipocitocina relacionada con la sensibilidad a la insulina. Un aumento en los niveles de adiponectina ayuda a mejorar la sensibilidad a la insulina, haciendo que las células respondan mejor a la insulina, absorbiendo y utilizando glucosa de manera más efectiva y reduciendo la glucosa en sangre ^[2] . Además, el GLP-2 también puede mejorar el perfil lipídico y tiene un potencial efecto protector sobre la salud cardiovascular. Se ha demostrado que el GLP-2 puede mejorar la presión arterial, reducir el colesterol y los triglicéridos de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) ^[3] , lo que respalda aún más sus beneficios integrales en el control de la glucosa en sangre.

Fuente: PubMed ^[5]

Investigación relacionada

Eficacia en el control del peso en pacientes con obesidad y metabolismo mellitus tipo 2

Numerosos estudios clínicos han confirmado la importante eficacia del GLP-2 en el control del peso corporal en pacientes con obesidad y DM2. En un estudio llamado 'SURMOUNT-2', que fue un ensayo de fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo realizado en siete países. Adultos (≥18 años) con un índice de masa corporal (IMC) de 27 kg/m² o superior y un nivel de hemoglobina glucosilada (HbA₁c) de 7 - 10% fueron asignados aleatoriamente para recibir inyecciones subcutáneas una vez a la semana de GLP-2 (10 mg o 15 mg) o placebo durante 72 semanas.

Los resultados mostraron que en la semana 72, el porcentaje de pérdida de peso en los grupos de 10 mg y 15 mg de GLP-2 fue del -12,8% y -14,7%, respectivamente, en comparación con el -3,2% en el grupo de placebo. Las diferencias estimadas en el tratamiento de GLP-2 10 mg y 15 mg en comparación con el placebo fueron -9,6 puntos porcentuales y -11,6 puntos porcentuales, respectivamente, los cuales fueron estadísticamente significativos (p < 0,0001). Además, una mayor proporción de pacientes que recibieron tratamiento con GLP-2 alcanzaron el umbral de una pérdida de peso del 5% o más (79 - 83% frente a 32%) ^[4]..

En el estudio 'SURMOUNT-2', el peso promedio inicial fue de 100,7 kg, el IMC fue de 36,1 kg/m² y la HbA₁c fue de 8,02%. Después de 72 semanas de tratamiento, el GLP-2 no sólo redujo significativamente el peso corporal sino que también tuvo un efecto positivo en el control de la glucosa en sangre ^[4].

Efecto de mejora sobre la neuropatía relacionada con el metabolismo.

Algunos estudios han señalado que los AR-GLP1 pueden reducir el riesgo de demencia en pacientes con DM2 al mejorar la memoria, el aprendizaje y superar el deterioro cognitivo. Como GIP-RA/GLP-1RA dual, el GLP-2 se estudió en la línea celular de neuroblastoma (SHSY5Y) por sus efectos sobre los marcadores de crecimiento neuronal (CREB y BDNF), apoptosis (relación BAX/Bcl2), diferenciación (pAkt, MAP2, GAP43 y AGBL4) y resistencia a la insulina (GLUT1, GLUT4, GLUT3 y SORBS1).

Los resultados enfatizaron por primera vez el papel del GLP-2 en la activación de la vía pAkt/CREB/BDNF y las cascadas de señalización posteriores, así como su eficacia neuroprotectora. También indicó que el GLP-2 era capaz de contrarrestar los efectos relacionados con la hiperglucemia y la resistencia a la insulina a nivel neuronal. Por lo tanto, el GLP-2 puede mejorar la neurodegeneración causada por la hiperglucemia y superar la resistencia neuronal a la insulina, proporcionando nuevos conocimientos para la mejora de la neuropatía relacionada con el metabolismo ^[5]..

Avances de la investigación en el tratamiento del metabolismo mellitus tipo 2

Algunos estudios han señalado que, como nuevo tipo de fármaco hipoglucemiante, el GLP-2 se ha convertido en el primer agonista dual de GIP/GLP-1R aprobado para el tratamiento del metabolismo en los Estados Unidos. Se ha confirmado que tiene efectos significativos para reducir la glucosa en sangre y el peso corporal en múltiples ensayos clínicos a gran escala, y hay evidencia que indica que también tiene un gran potencial en la protección cardiovascular.

Además, el concepto de péptidos sintéticos ha abierto muchas posibilidades desconocidas para el GLP-2. Los ensayos en curso (NCT04166773) y la evidencia sugieren que parece ser un fármaco prometedor en campos como la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), la protección renal y la neuroprotección ^[6]..

Efectos a largo plazo del GLP-2 sobre la salud cardiovascular

El GLP-2 puede reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares al promover la pérdida de peso. Un estudio examinó el impacto del GLP-2 en la obesidad y las enfermedades cardiovasculares en adultos estadounidenses (Wong ND, 2024). El estudio encontró que entre los adultos estadounidenses elegibles para el tratamiento con GLP-2, después del tratamiento con 15 mg de GLP-2, se estimó que el 70,6% y el 56,7% de los adultos tuvieron una pérdida de peso de ≥15% y ≥20%, respectivamente, lo que significó una reducción del 58,8% en el número de personas obesas.

Entre aquellos sin enfermedades cardiovasculares, el riesgo estimado de enfermedad cardiovascular a 10 años disminuyó del 10,1% 'antes del tratamiento' al 7,7% 'después del tratamiento', lo que refleja una reducción del riesgo absoluto del 2,4% y una reducción del riesgo relativo del 23,6%, lo que significa que se podrían prevenir 2 millones de eventos de enfermedad cardiovascular en 10 años.

En conclusión, el GLP-2 es un nuevo agonista dual de los receptores GIP y GLP-1, que es de gran importancia en el tratamiento de la DM2 y la obesidad. Puede promover de manera más efectiva la secreción de insulina, inhibir la secreción de glucagón, regular con precisión la glucosa en sangre, reducir el riesgo de complicaciones, mejorar la función de las células β pancreáticas y retrasar la progresión del metabolismo. También tiene un efecto protector sobre el sistema cardiovascular.

En el tratamiento de la obesidad, puede reducir eficazmente la ingesta de alimentos, disminuir el apetito, aumentar la saciedad, ayudar a los pacientes obesos a perder peso y reducir el riesgo de complicaciones relacionadas con la obesidad. También puede mejorar la resistencia a la insulina y el metabolismo de los lípidos. Además, ha demostrado potencial en el tratamiento de enfermedades relacionadas con trastornos metabólicos, como la esteatohepatitis no alcohólica, el síndrome de apnea del sueño y la insuficiencia cardíaca. Puede mejorar múltiples indicadores metabólicos simultáneamente, proporcionando un plan de tratamiento más completo.

Su régimen de inyección una vez a la semana es cómodo de usar y puede mejorar el cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes.

Acerca del autor

Todos los materiales mencionados anteriormente son investigados, editados y compilados por Cocer Peptides.

Autor de revista científica

El Dr. William T. Garvey es un distinguido académico e investigador afiliado a múltiples instituciones prestigiosas, incluidas la Universidad de Alabama en Birmingham, la Universidad de Aston y el Centro Médico de Asuntos de Veteranos de Birmingham. Su formación académica y experiencia profesional abarcan una amplia gama de disciplinas dentro de los campos médico y científico. El Dr. Garvey ha realizado importantes contribuciones a los campos de la endocrinología y el metabolismo, la nutrición y la dietética, la bioquímica y la biología molecular, así como a la medicina general e interna, con especial atención al sistema cardiovascular y la cardiología. Su trabajo ha sido ampliamente reconocido y honrado, en particular haber sido nombrado Investigador Altamente Citado en la categoría Cross-Field tanto para 2023 como para 2024, lo que refleja el impacto y la influencia sustanciales de su investigación en la comunidad científica en general.

Los intereses de investigación y la experiencia del Dr. Garvey se extienden a diversos aspectos de las enfermedades metabólicas y su tratamiento. Ha participado activamente en el estudio del metabolismo mellitus, la obesidad y sus complicaciones asociadas, con el objetivo de descubrir nuevas estrategias terapéuticas y mejorar los resultados de los pacientes. Su trabajo abarca investigación científica básica, ensayos clínicos y estudios traslacionales, cerrando la brecha entre los hallazgos de laboratorio y las aplicaciones médicas del mundo real. A través de su extensa investigación, el Dr. Garvey ha contribuido a una comprensión más profunda de los mecanismos subyacentes de los trastornos metabólicos y ha ayudado a dar forma a directrices clínicas y protocolos de tratamiento en el campo de la endocrinología y el metabolismo. El Dr. William T. Garvey figura en la referencia de la cita ^[4].

▎ Citas relevantes

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 - un agonista dual del receptor GIP/GLP-1 - un nuevo fármaco antidiabético con potencial actividad metabólica en el tratamiento del metabolismo tipo 2 [J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] Anónimo. GLP-2: un polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa dual y un agonista del péptido 1 similar al glucagón para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2: errata.[J]. Revista Estadounidense de Terapéutica, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, et al. GLP-2: una actualización sistemática [J]. Revista Internacional de Ciencias Moleculares, 2022,23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] Garvey WT, Frías JP, Jastreboff AM, et al. GLP-2 una vez por semana para el tratamiento de la obesidad en personas con metabolismo tipo 2 (SURMOUNT-2): ensayo de fase 3, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico y controlado con placebo[J]. Lanceta, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, et al. GLP-2 previene la neurodegeneración a través de múltiples vías moleculares [J]. Revista de Medicina Traslacional, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ma Z, Jin K, Yue M, et al. Progreso de la investigación sobre el coagonista del receptor GIP/GLP-1, GLP-2, una estrella en ascenso en la diabetes tipo 2 [J]. Revista de investigación de la diabetes, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

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