GLP-2 15 mg

▎ GLP-2 tuzilishi

▎ GLP-2 tadqiqoti

GLP-2 tadqiqotining asosi nima?

GLP-2 sintetik polipeptidli preparatdir. Uning rivojlanishi 2-turdagi metabolizm mellitus (T2DM) va semirishni davolashda mavjud GLP-1 retseptorlari agonistlarining cheklovlarini chuqur tushunishdan kelib chiqadi. GLP-1 retseptorlari agonistlari qon glyukozasini nazorat qilish va vazn yo'qotishda ajoyib samaradorlikni ko'rsatgan bo'lsa-da, olimlar ularning GIP retseptorlarini faollashtirishi nisbatan zaif ekanligini aniqladilar, bu esa dorilarning terapevtik ta'sirini cheklaydi. Shu sababli, tadqiqot va ishlanmalar guruhi bir vaqtning o'zida GIPR va GLP-1R ni faollashtirishi mumkin bo'lgan yangi dori turini ishlab chiqishga sodiq bo'lib, qon glyukozasini yanada kengroq va samarali nazorat qilish va vaznni boshqarishga erishishni maqsad qilgan ^[1].

Tadqiqot va ishlab chiqish jarayonida olimlar ko'plab asosiy tadqiqot tadqiqotlari va klinik sinovlarni o'tkazdilar. Klinikadan oldingi tadqiqot bosqichida GLP-2 ning farmakodinamik xususiyatlari hayvonlarda o'tkazilgan tajribalar orqali sinchkovlik bilan baholandi, uning qon glyukoza nazorati va vazn yo'qotishdagi potentsialini tasdiqladi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, u hayvonlar modellarida qon glyukoza darajasini sezilarli darajada kamaytirishi va vaznni boshqarish bo'yicha mukammal ishlash ko'rsatib, keyingi klinik sinovlar uchun asos yaratdi.

Keyinchalik, klinik sinov bosqichi I, II va III bosqich sinovlarini o'z ichiga oldi. I bosqich sinovi asosan preparatning xavfsizligi, bardoshliligi va farmakokinetik xususiyatlarini baholadi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, GLP-2 yaxshi xavfsizlik va bardoshlilikka ega. Ikkinchi bosqich sinovi T2DM bilan og'rigan bemorlarda GLP-2 ning turli dozalarining samaradorligi va xavfsizligini yanada chuqurroq o'rganib, uning samarali dozalari oralig'ini oldindan aniqladi. SURPASS seriyali tadqiqotlar kabi eng muhim III bosqich klinik sinovlari T2DM bilan og'rigan ko'plab bemorlarni qamrab oldi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, GLP-2 mavjud bo'lgan GLP-1 retseptorlari agonistlaridan, masalan, GLP-1, qon glyukozasini va vaznini kamaytirishda sezilarli darajada ustun bo'lib, GLP-2 ni marketingda qo'llash uchun kuchli dalillarni taqdim etadi ^[1].

GLP-2 ta'sir mexanizmi qanday?

GLP-2 birgalikda ishlaydigan bir nechta mexanizmlar orqali qon glyukoza darajasini pasaytiradi. GLP-1 retseptorini faollashtirganda, GLP-2 tabiiy GLP-1 ta'sirini taqlid qilib, oshqozon osti bezi b-hujayralaridagi GLP-1 retseptorlari bilan bog'lanadi. GLP-1 ichakda ishlab chiqariladigan gormon bo'lib, glyukoza gomeostazini saqlash uchun juda muhimdir. U insulin sintezini, sekretsiyasini va glyukoza sezilishini rag'batlantirishi, to'yinganlikni oshirish uchun glyukagon sekretsiyasini kamaytirishi va ishtahani bostirishi mumkin.

Ushbu faollashuv insulin sekretsiyasini rag'batlantirishi mumkin. Insulin tanadagi asosiy gipoglikemik gormon bo'lib, u glyukozaning hujayralar tomonidan so'rilishini va undan foydalanishini oshiradi va shu bilan qon glyukoza darajasini pasaytiradi. T2DM bilan og'rigan bemorlarda insulin sekretsiyasi etarli emas yoki hujayralarning insulinga sezgirligi pasayadi, bu qon glyukozasining ko'tarilishiga olib keladi. GLP-1 retseptorini faollashtirib, GLP-2 insulin sekretsiyasini oshiradi, bu qon glyukoza nazoratini yaxshilashga yordam beradi.

Shu bilan birga, GLP-1 retseptorining faollashishi glyukagonning chiqarilishini ham inhibe qiladi. Glyukagon odatda ochlik paytida glikogenoliz va glyukoneogenezni rag'batlantiradi, qonda glyukoza ishlab chiqarishni oshiradi. Glyukagon ta'sirini inhibe qilgan holda, GLP-2 qon glyukoza manbasini yanada kamaytiradi va qon glyukozasini nazorat qilishga yordam beradi ^[2].

GIP retseptorini faollashtirganda, GLP-2 bir vaqtning o'zida GIP retseptoriga ta'sir qiladi. Faollashtirilgandan so'ng u insulin sezgirligini va sekretsiyasini kuchaytirishi mumkin. GIP retseptorlari asosan oshqozon osti bezi b-hujayralari kabi to'qimalarda mavjud. Faollashgandan so'ng, hujayra ichidagi signalizatsiya yo'llarining uzatilishi orqali insulin sekretsiyasi kuchayadi va hujayraning insulinga ta'sirchanligi yaxshilanadi, shu bilan qon glyukozasini yanada samarali kamaytiradi.

GLP-2 birinchi darajali glyukagonga o'xshash peptid-1 va glyukozaga bog'liq insulinotropik polipeptid (GIP) analogi bo'lib, T2DM bilan og'rigan kattalardagi bemorlarni parhez va jismoniy mashqlar uchun qo'shimcha sifatida davolash uchun tasdiqlangan. GLP-2 39-aminokislota peptididan tashkil topgan GIP ketma-ketligiga asoslangan sintetik kimyoviy tuzilmadir. U insulin sekretsiyasini oshiradi, glyukozaga bog'liq holda glyukagonning chiqarilishini kamaytiradi, ochlik va ovqatdan keyin qondagi glyukoza darajasini pasaytiradi, to'yishni rag'batlantiradi, tana vaznini kamaytiradi va oshqozon bo'shatishini kechiktiradi. Ushbu ikki tomonlama retseptorlari agonistlari ta'siri GLP-2 ni bitta GLP-1 retseptorlari agonistlariga qaraganda insulin sekretsiyasini rag'batlantirish va glyukagonning chiqishini inhibe qilishda samaraliroq qiladi ^[2].

GLP-2 shuningdek, oshqozon bo'shatishini kechiktirishi va to'yinganlikni oshirishi mumkin. Bu oshqozon bo'shatishini kechiktirishi, ovqatning oshqozonda qolish vaqtini uzaytirishi va ozuqa moddalarining so'rilishini sekinlashtirishi mumkin, shu bilan ovqatdan keyin qon glyukozasining keskin ko'tarilishiga yo'l qo'ymaydi. Klinik bo'lmagan va klinik tadqiqotlarda GLP-2 ning oshqozon bo'shatilishiga ta'siri GLP-1 retseptorlari agonistlari bilan solishtirish mumkin. Ovqatlanishdan kelib chiqqan semirib ketgan sichqonlarda GLP-2 tomonidan oshqozon bo'shatish kechikish darajasi GLP-1ga o'xshaydi, ammo bu o'tkir inhibitiv ta'sirlar 2 haftalik davolanishdan keyin yo'qoladi.

T2DM bo'lgan va bo'lmagan ishtirokchilarda haftada bir marta GLP-2 (mos ravishda ≥5 mg va ≥4,5 mg) bir martalik dozadan keyin oshqozon bo'shatishini kechiktirdi. Sog'lom ishtirokchilarda ta'sir GLP-2 yoki dulaglutidning ko'p dozalaridan keyin susaygan (Urva S, 2020). Shu bilan birga, u markaziy asab tizimiga ham ta'sir qilishi mumkin, to'yinganlikni oshiradi, ishtahani kamaytiradi va oziq-ovqat iste'mol qiladi. Oziq-ovqat iste'molini nazorat qilish orqali u bilvosita qon glyukoza darajasini nazorat qilishga yordam beradi, ayniqsa, ko'pincha T2DM bilan og'rigan bemorlar bilan birga keladigan semizlik muammosi uchun mos keladi va insulin qarshiligini va umumiy metabolik holatni yaxshilashga yordam beradi ^[2].

GLP-2 adiponektin darajasini, insulin sezgirligi bilan bog'liq adipotsitokin darajasini oshirishi aniqlandi. Adiponektin darajasining oshishi insulin sezgirligini oshirishga yordam beradi, hujayralarni insulinga ko'proq javob beradi, shuning uchun glyukozani yanada samarali qabul qiladi va undan foydalanadi va qon glyukozasini kamaytiradi ^[2] . Bundan tashqari, GLP-2 lipid profilini yaxshilashi mumkin va yurak-qon tomir salomatligiga potentsial himoya ta'siriga ega. GLP-2 qon bosimini yaxshilash, past zichlikdagi lipoprotein (LDL) xolesterin va triglitseridlarni kamaytirishga qodir ekanligi isbotlangan ^[3] , bu esa qon glyukozasini boshqarishda uning keng qamrovli afzalliklarini qo'llab-quvvatlaydi.

Manba: PubMed ^[5]

Tegishli tadqiqotlar

Semirib ketgan va 2-toifa metabolizm mellitusli bemorlarda vaznni boshqarish samaradorligi

Ko'pgina klinik tadqiqotlar semizlik va T2DM bilan og'rigan bemorlarda tana vaznini boshqarishda GLP-2 ning sezilarli samaradorligini tasdiqladi. 3-bosqich bo'lgan 'SURMOUNT-2' nomli tadqiqotda etti mamlakatda ikki tomonlama ko'r, randomizatsiyalangan, platsebo-nazorat ostidagi sinov o'tkazildi. Tana massasi indeksi (BMI) 27 kg / m⊃2 bo'lgan kattalar (≥18 yosh); yoki undan yuqori va glyukozalangan gemoglobin (HbA₁c) darajasi 7-10% 72 hafta davomida haftasiga bir marta teri ostiga GLP-2 (10 mg yoki 15 mg) yoki platsebo yuborish uchun tasodifiy tayinlangan.

Natijalar shuni ko'rsatdiki, 72-haftada GLP-2 10 mg va 15 mg guruhlarida vazn yo'qotish ulushi platsebo guruhidagi -3,2% bilan solishtirganda mos ravishda -12,8% va -14,7% ni tashkil etdi. GLP-2 10 mg va 15 mg ni platsebo bilan solishtirganda taxminiy davolash farqlari mos ravishda -9,6 va -11,6 foiz punktlarini tashkil etdi, ularning ikkalasi ham statistik ahamiyatga ega (p <0,0001). Bundan tashqari, GLP-2 bilan davolanayotgan bemorlarning katta qismi vazn yo'qotish chegarasiga 5% yoki undan ko'proq erishdi (79-83% ga nisbatan 32%) ^[4].

'SURMOUNT-2' tadqiqotida asosiy o'rtacha vazn 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m² va HbA₁c 8,02% edi. 72 haftalik davolanishdan so'ng GLP-2 nafaqat tana vaznini sezilarli darajada kamaytirdi, balki qon glyukoza nazoratiga ham ijobiy ta'sir ko'rsatdi ^[4].

Metabolizm bilan bog'liq neyropatiyaga ta'sirini yaxshilash

Ome tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, GLP1-RAlar xotira, o'rganish va kognitiv buzilishlarni bartaraf etish orqali T2DM bilan og'rigan bemorlarda demans xavfini kamaytirishi mumkin. Ikki tomonlama GIP-RA/GLP-1RA sifatida GLP-2 neyronal o'sish (CREB va BDNF), apoptoz (BAX/Bcl2 nisbati), differentsiatsiya (pAkt, MAP2, GAP43 va insulin (AGBLGLUT4) va GBLGLUT4) markerlariga ta'siri uchun neyroblastoma hujayra liniyasida (SHSY5Y) o'rganildi. SORBS1).

Natijalar birinchi marta GLP-2 ning pAkt/CREB/BDNF yo'lini va quyi oqim signalizatsiya kaskadlarini faollashtirishdagi rolini, shuningdek, uning neyroprotektiv samaradorligini ta'kidladi. Shuningdek, GLP-2 neyron darajasida giperglikemiya va insulin qarshiligi bilan bog'liq ta'sirlarni bartaraf etishga qodirligini ko'rsatdi. Shu sababli, GLP-2 giperglikemiyadan kelib chiqqan neyrodegeneratsiyani yaxshilashi va neyron insulin qarshiligini engib, metabolizm bilan bog'liq neyropatiyani yaxshilash uchun yangi tushunchalarni taqdim etishi mumkin ^[5].

2-toifa metabolizm mellitusini davolash bo'yicha tadqiqotlarning rivojlanishi

Ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, yangi turdagi gipoglikemik dori sifatida GLP-2 Qo'shma Shtatlarda metabolizmni davolash uchun tasdiqlangan birinchi ikkita GIP / GLP-1R agonisti bo'ldi. Ko'p miqyosli klinik sinovlarda qon glyukoza darajasini pasaytirish va tana vaznini kamaytirishga sezilarli ta'sir ko'rsatishi tasdiqlangan va uning yurak-qon tomir himoyasida ham katta salohiyatga ega ekanligini ko'rsatadigan dalillar mavjud.

Bundan tashqari, sintetik peptidlar kontseptsiyasi GLP-2 uchun juda ko'p noma'lum imkoniyatlarni ochib berdi. Davom etayotgan sinovlar (NCT04166773) va dalillar shuni ko'rsatadiki, u alkogolsiz yog'li jigar kasalligi (NAFLD), buyrakni himoya qilish va neyroproteksiya kabi sohalarda istiqbolli dori bo'lib ko'rinadi ^[6].

GLP-2 ning yurak-qon tomir salomatligiga uzoq muddatli ta'siri

GLP-2 vazn yo'qotishni rag'batlantirish orqali yurak-qon tomir kasalliklari xavfini kamaytirishi mumkin. Tadqiqot GLP-2 ning amerikalik kattalardagi semizlik va yurak-qon tomir kasalliklariga ta'sirini o'rganib chiqdi (Wong ND, 2024). Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, GLP-2 davolash uchun mos bo'lgan amerikalik kattalar orasida, 15 mg GLP-2 bilan davolashdan so'ng, kattalarning 70,6% va 56,7% mos ravishda ≥15% va ≥20% vazn yo'qotishi taxmin qilingan, bu esa semiz odamlar sonining 58,8% ga kamayishini anglatadi.

Yurak-qon tomir kasalliklari bo'lmaganlar orasida yurak-qon tomir kasalliklarining taxminiy 10 yillik xavfi 'davolashdan oldin' 10,1% dan 'davolashdan keyin' 7,7% gacha kamaydi, bu xavfning mutlaq 2,4% ga va nisbiy xavfning 23,6% ga kamayishini aks ettiradi, ya'ni yurak-qon tomir kasalliklari 1 yil ichida 2 million hodisaning oldini olish mumkin.

Xulosa qilib aytganda, GLP-2 GIP va GLP-1 retseptorlarining yangi ikki tomonlama agonisti bo'lib, T2DM va semirishni davolashda katta ahamiyatga ega. U insulin sekretsiyasini yanada samarali rag'batlantirishi, glyukagon sekretsiyasini inhibe qilishi, qon glyukozasini aniq tartibga solish, asoratlar xavfini kamaytirish, oshqozon osti bezi b-hujayralari faoliyatini yaxshilash va metabolizmning rivojlanishini kechiktirishi mumkin. Shuningdek, u yurak-qon tomir tizimiga himoya ta'siriga ega.

Semirib ketishni davolashda u oziq-ovqat iste'molini samarali ravishda kamaytiradi, ishtahani kamaytiradi, to'yinganlikni oshiradi, semirib ketgan bemorlarga vazn yo'qotishga yordam beradi va semirish bilan bog'liq asoratlar xavfini kamaytiradi. Shuningdek, u insulin qarshiligini va lipid metabolizmini yaxshilashi mumkin. Bundan tashqari, u alkogolsiz steatohepatit, uyqu apne sindromi va yurak etishmovchiligi kabi metabolik kasalliklar bilan bog'liq kasalliklarni davolashda salohiyatni ko'rsatdi. U bir vaqtning o'zida bir nechta metabolik ko'rsatkichlarni yaxshilashi mumkin, bu esa yanada keng qamrovli davolash rejasini taqdim etadi.

Uning haftada bir marta in'ektsiya qilish sxemasi foydalanish uchun qulay va bemorlarning davolanishga mosligini oshirishi mumkin.

Muallif haqida

Yuqorida keltirilgan materiallarning barchasi Cocer Peptides tomonidan o'rganilgan, tahrirlangan va tuzilgan.

Ilmiy jurnal muallifi

Doktor Uilyam T. Garvi taniqli olim va tadqiqotchi boʻlib, koʻplab nufuzli institutlar, jumladan, Birmingemdagi Alabama universiteti, Aston universiteti va Birmingem faxriylari ishlari boʻyicha tibbiyot markazi bilan hamkorlik qiladi. Uning ilmiy ma'lumotlari va kasbiy tajribasi tibbiyot va ilmiy sohalardagi keng ko'lamli fanlarni qamrab oladi. Doktor Garvey endokrinologiya va metabolizm, ovqatlanish va dietetika, biokimyo va molekulyar biologiya, shuningdek, umumiy va ichki tibbiyot sohalariga katta hissa qo'shgan, ayniqsa yurak-qon tomir tizimi va kardiologiyaga e'tibor qaratgan. Uning ishi keng e'tirof etilgan va hurmatga sazovor bo'lgan, xususan, 2023 va 2024 yillar uchun o'zaro faoliyat yo'nalishi bo'yicha yuqori baholangan tadqiqotchi nomiga sazovor bo'lgan, bu uning tadqiqotining kengroq ilmiy jamoatchilikka katta ta'siri va ta'sirini aks ettiradi.

Doktor Garvining ilmiy qiziqishlari va tajribasi metabolik kasalliklar va ularni boshqarishning turli jihatlarini qamrab oladi. U metabolizm, semirish va ular bilan bog'liq asoratlarni o'rganishda faol ishtirok etib, yangi terapevtik strategiyalarni ochish va bemorlarning natijalarini yaxshilashga qaratilgan. Uning ishi asosiy ilmiy tadqiqotlar, klinik sinovlar va translyatsion tadqiqotlarni o'z ichiga oladi, bu laboratoriya topilmalari va haqiqiy tibbiy ilovalar o'rtasidagi tafovutni yo'q qiladi. Doktor Garvi o'zining keng ko'lamli tadqiqotlari orqali metabolik kasalliklarning asosiy mexanizmlarini chuqurroq tushunishga hissa qo'shdi va endokrinologiya va metabolizm sohasida klinik ko'rsatmalar va davolash protokollarini shakllantirishga yordam berdi. Doktor Uilyam T. Garvey iqtibos ma'lumotnomasida keltirilgan ^[4].

▎ Tegishli iqtiboslar

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 - ikki tomonlama GIP/GLP-1 retseptorlari agonisti - 2-turdagi metabolizmni davolashda potentsial metabolik faollikka ega yangi diabetga qarshi dori [J]. Endokrinologiya Polska, 2022,73 (4): 745-755.DOI: 10.5603/EP.a2022.0029.

[2] Anonim. GLP-2: 2-toifa qandli diabetni davolash uchun ikki tomonlama glyukozaga bog'liq insulinotropik polipeptid va glyukagonga o'xshash peptid-1 agonisti: Erratum.[J]. American Journal of Therapeutics, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.000000000001634.

[3] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R va boshqalar. GLP-2: Tizimli yangilanish[J]. Xalqaro molekulyar fanlar jurnali, 2022,23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM va boshqalar. GLP-2 haftada bir marta 2-toifa metabolizmi bo'lgan odamlarda semirishni davolash uchun (SURMOUNT-2): ikki marta ko'r, randomizatsiyalangan, ko'p markazli, platsebo-nazoratli, 3-bosqich sinovi [J]. Lancet, 2023,402 (10402): 613-626.DOI: 10.1016 / S0140-6736 (23) 01200-X.

[5] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A va boshqalar. GLP-2 ko'p molekulyar yo'llar orqali neyrodegeneratsiyani oldini oladi [J]. Translational Medicine jurnali, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ma Z, Jin K, Yue M va boshqalar. GIP/GLP-1 retseptorlari koagonisti GLP-2, 2-toifa diabetda ko'tarilayotgan yulduz [J] bo'yicha tadqiqot jarayoni. Qandli diabet tadqiqotlari jurnali, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

USHBU SAYTDA TAQDIM ETILGAN BARCHA MAQOLALAR VA MAHSULOT HAQIDAGI MA'LUMOTLAR FAQAT MA'LUMOTNI TARQATISH VA MA'LUMOT MAQSADLARIGA BO'LGAN.  

Ushbu veb-saytda taqdim etilgan mahsulotlar faqat in vitro tadqiqot uchun mo'ljallangan. In vitro tadqiqot (lotincha: *shishada*, shisha idishda degan maʼnoni anglatadi) inson tanasidan tashqarida olib boriladi. Ushbu mahsulotlar farmatsevtika mahsulotlari emas, AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan tasdiqlanmagan va har qanday tibbiy holat, kasallik yoki kasallikning oldini olish, davolash yoki davolash uchun ishlatilmasligi kerak. Ushbu mahsulotlarni inson yoki hayvon organizmiga har qanday shaklda kiritish qonun bilan qat'iyan man etiladi.