GLP-2 15 mg

▎ Struttura GLP-2

▎ Ricerca GLP-2

Qual è il contesto di ricerca del GLP-2?

Il GLP-2 è un farmaco polipeptidico sintetico. Il suo sviluppo deriva da una profonda comprensione dei limiti degli agonisti dei recettori GLP-1 esistenti nel trattamento del metabolismo mellito di tipo 2 (T2DM) e dell’obesità. Sebbene gli agonisti del recettore GLP-1 abbiano mostrato prestazioni eccellenti nel controllo della glicemia e nella perdita di peso, gli scienziati hanno scoperto che la loro attivazione del recettore GIP è relativamente debole, il che limita l'effetto terapeutico dei farmaci. Pertanto, il team di ricerca e sviluppo si è impegnato a sviluppare un nuovo tipo di farmaco in grado di attivare contemporaneamente sia il GIPR che il GLP-1R, con l'obiettivo di ottenere un controllo della glicemia e una gestione del peso più completi ed efficaci ^[1].

Durante il processo di ricerca e sviluppo, gli scienziati hanno condotto un gran numero di studi di ricerca di base e sperimentazioni cliniche. Nella fase di ricerca preclinica, le proprietà farmacodinamiche del GLP-2 sono state accuratamente valutate attraverso esperimenti su animali, verificandone il potenziale nel controllo della glicemia e nella perdita di peso. I risultati hanno mostrato che potrebbe ridurre significativamente il livello di glucosio nel sangue nei modelli animali e hanno dimostrato eccellenti prestazioni nella gestione del peso, ponendo le basi per successivi studi clinici.

Successivamente, la fase di sperimentazione clinica comprendeva studi di Fase I, II e III. Lo studio di Fase I ha valutato principalmente la sicurezza, la tollerabilità e le proprietà farmacocinetiche del farmaco. I risultati hanno indicato che il GLP-2 aveva una buona sicurezza e tollerabilità. Lo studio di Fase II ha esplorato ulteriormente l’efficacia e la sicurezza di diverse dosi di GLP-2 nei pazienti con T2DM, determinandone preliminarmente l’intervallo di dose efficace. Gli studi clinici di Fase III più cruciali, come la serie di studi SURPASS, hanno coinvolto un gran numero di pazienti con T2DM. I risultati hanno mostrato che il GLP-2 era significativamente superiore agli agonisti del recettore GLP-1 esistenti, come il GLP-1, nel ridurre la glicemia e il peso, fornendo una forte prova per l’applicazione commerciale del GLP-2 ^[1].

Qual è il meccanismo d'azione del GLP-2?

Il GLP-2 abbassa la glicemia attraverso molteplici meccanismi che lavorano insieme. Quando si attiva il recettore GLP-1, il GLP-2 si lega al recettore GLP-1 sulle cellule β pancreatiche, imitando l'azione del GLP-1 naturale. Il GLP-1 è un ormone prodotto nell'intestino ed è fondamentale per il mantenimento dell'omeostasi del glucosio. Può promuovere la sintesi, la secrezione e il rilevamento del glucosio dell’insulina, ridurre la secrezione di glucagone per favorire la sazietà e sopprimere l’appetito.

Questa attivazione può promuovere la secrezione di insulina. L’insulina è il principale ormone ipoglicemizzante del corpo, che può aumentare l’assorbimento e l’utilizzo del glucosio da parte delle cellule, riducendo così i livelli di glucosio nel sangue. Nei pazienti affetti da T2DM, la secrezione di insulina è insufficiente o la sensibilità delle cellule all'insulina diminuisce, portando a livelli elevati di glucosio nel sangue. Attivando il recettore GLP-1, il GLP-2 aumenta la secrezione di insulina, che aiuta a migliorare il controllo della glicemia.

Allo stesso tempo, l’attivazione del recettore GLP-1 inibisce anche il rilascio di glucagone. Il glucagone solitamente promuove la glicogenolisi e la gluconeogenesi durante il digiuno, aumentando la produzione di glucosio nel sangue. Inibendo l’azione del glucagone, il GLP-2 riduce ulteriormente la fonte di glucosio nel sangue, contribuendo al controllo della glicemia ^[2].

Quando si attiva il recettore GIP, il GLP-2 agisce simultaneamente sul recettore GIP. Dopo l'attivazione, può migliorare la sensibilità e la secrezione dell'insulina. Il recettore GIP è presente principalmente in tessuti come le cellule β pancreatiche. Dopo l'attivazione, attraverso la trasmissione delle vie di segnalazione intracellulari, la secrezione di insulina aumenta e la risposta della cellula all'insulina viene migliorata, riducendo così in modo più efficace il glucosio nel sangue.

GLP-2 è un analogo del doppio peptide-1 glucagone-simile e del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), approvato per il trattamento di pazienti adulti affetti da T2DM in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico. Il GLP-2 è una struttura chimica sintetica basata sulla sequenza GIP, composta da un peptide di 39 aminoacidi. Aumenta la secrezione di insulina, riduce il rilascio di glucagone in modo glucosio-dipendente, abbassa i livelli di glucosio nel sangue a digiuno e postprandiali, favorisce la sazietà, riduce il peso corporeo e ritarda lo svuotamento gastrico. Questo effetto agonista del doppio recettore rende il GLP-2 più efficace dei singoli agonisti del recettore GLP-1 nel promuovere la secrezione di insulina e nell’inibire il rilascio di glucagone ^[2].

Il GLP-2 può anche ritardare lo svuotamento gastrico e aumentare la sazietà. Può ritardare lo svuotamento gastrico, prolungando il tempo di permanenza del cibo nello stomaco e rallentando il tasso di assorbimento dei nutrienti, evitando così un forte aumento della glicemia postprandiale. Negli studi preclinici e clinici, l’effetto del GLP-2 sullo svuotamento gastrico è paragonabile a quello degli agonisti dei recettori del GLP-1. Nei topi obesi indotti dalla dieta, il grado di ritardo dello svuotamento gastrico dovuto al GLP-2 è simile a quello del GLP-1, ma questi effetti inibitori acuti scompaiono dopo 2 settimane di trattamento.

Nei partecipanti con e senza T2DM, il GLP-2 una volta alla settimana (rispettivamente ≥ 5 mg e ≥ 4,5 mg) ha ritardato lo svuotamento gastrico dopo una singola dose. Nei partecipanti sani, l'effetto è stato attenuato dopo dosi multiple di GLP-2 o dulaglutide (Urva S, 2020). Allo stesso tempo, può agire anche sul sistema nervoso centrale, aumentando la sazietà, riducendo l’appetito e l’assunzione di cibo. Controllando l’apporto alimentare, aiuta indirettamente a controllare i livelli di glucosio nel sangue, particolarmente adatto per il problema dell’obesità spesso accompagnato dai pazienti con T2DM, e aiuta a migliorare la resistenza all’insulina e lo stato metabolico generale ^[2].

È stato scoperto che il GLP-2 aumenta il livello di adiponectina, un'adipocitochina correlata alla sensibilità all'insulina. Un aumento dei livelli di adiponectina aiuta a migliorare la sensibilità all'insulina, rendendo le cellule più reattive all'insulina, assorbendo e utilizzando in modo più efficace il glucosio e riducendo il glucosio nel sangue ^[2] . Inoltre, il GLP-2 può anche migliorare il profilo lipidico e ha un potenziale effetto protettivo sulla salute cardiovascolare. È stato dimostrato che il GLP-2 è in grado di migliorare la pressione sanguigna, ridurre il colesterolo e i trigliceridi legati alle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) ^[3] , supportando ulteriormente i suoi benefici globali nella gestione della glicemia.

Fonte: PubMed ^[5]

Ricerca correlata

Efficacia sulla gestione del peso nei pazienti con obesità e metabolismo mellito di tipo 2

Numerosi studi clinici hanno confermato la significativa efficacia del GLP-2 nella gestione del peso corporeo in pazienti con obesità e T2DM. In uno studio denominato 'SURMOUNT-2', che era uno studio di Fase 3, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo condotto in sette paesi. Adulti (di età ≥18 anni) con un indice di massa corporea (BMI) di 27 kg/m² o superiore e un livello di emoglobina glicata (HbA₁c) del 7-10% sono stati assegnati in modo casuale a ricevere iniezioni sottocutanee una volta settimanali di GLP-2 (10 mg o 15 mg) o placebo per 72 settimane.

I risultati hanno mostrato che alla settimana 72, la percentuale di perdita di peso nei gruppi GLP-2 10 mg e 15 mg era rispettivamente del -12,8% e del -14,7%, rispetto al -3,2% del gruppo placebo. Le differenze stimate tra il trattamento di GLP-2 10 mg e 15 mg rispetto al placebo sono state rispettivamente di -9,6 punti percentuali e -11,6 punti percentuali, entrambi statisticamente significativi (p < 0,0001). Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti trattati con GLP-2 ha raggiunto la soglia di una perdita di peso pari o superiore al 5% (79-83% vs 32%) ^[4].

Nello studio 'SURMOUNT-2', il peso medio basale era di 100,7 kg, il BMI era di 36,1 kg/m² e l'HbA₁c era dell'8,02%. Dopo 72 settimane di trattamento, il GLP-2 non solo ha ridotto significativamente il peso corporeo, ma ha anche avuto un effetto positivo sul controllo della glicemia ^[4].

Effetto di miglioramento sulla neuropatia correlata al metabolismo

Alcuni studi hanno sottolineato che i GLP1-RA possono ridurre il rischio di demenza nei pazienti con T2DM migliorando la memoria, l'apprendimento e superando il deterioramento cognitivo. Essendo un doppio GIP-RA/GLP-1RA, il GLP-2 è stato studiato nella linea cellulare di neuroblastoma (SHSY5Y) per i suoi effetti sui marcatori di crescita neuronale (CREB e BDNF), apoptosi (rapporto BAX/Bcl2), differenziazione (pAkt, MAP2, GAP43 e AGBL4) e resistenza all'insulina (GLUT1, GLUT4, GLUT3 e SORBS1).

I risultati hanno sottolineato per la prima volta il ruolo del GLP-2 nell’attivazione della via pAkt/CREB/BDNF e delle cascate di segnalazione a valle, nonché la sua efficacia neuroprotettiva. Ha inoltre indicato che il GLP-2 è in grado di contrastare gli effetti legati all’iperglicemia e alla resistenza all’insulina a livello neuronale. Pertanto, il GLP-2 può migliorare la neurodegenerazione causata dall’iperglicemia e superare la resistenza all’insulina neuronale, fornendo nuove intuizioni per il miglioramento della neuropatia correlata al metabolismo ^[5].

Progressi della ricerca nel trattamento del metabolismo mellito di tipo 2

Alcuni studi hanno sottolineato che, come nuovo tipo di farmaco ipoglicemizzante, il GLP-2 è diventato il primo agonista doppio GIP/GLP-1R approvato per il trattamento del metabolismo negli Stati Uniti. È stato confermato che ha effetti significativi sull’abbassamento della glicemia e sulla riduzione del peso corporeo in numerosi studi clinici su larga scala, e ci sono prove che indicano che ha anche un grande potenziale nella protezione cardiovascolare.

Inoltre, il concetto di peptidi sintetici ha aperto molte possibilità sconosciute per il GLP-2. Gli studi in corso (NCT04166773) e le prove suggeriscono che sembra essere un farmaco promettente in campi quali la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), la protezione renale e la neuroprotezione ^[6].

Effetti a lungo termine del GLP-2 sulla salute cardiovascolare

Il GLP-2 può ridurre il rischio di malattie cardiovascolari promuovendo la perdita di peso. Uno studio ha esaminato l’impatto del GLP-2 sull’obesità e sugli eventi di malattie cardiovascolari negli adulti americani (Wong ND, 2024). Lo studio ha rilevato che tra gli adulti americani idonei al trattamento con GLP-2, dopo il trattamento con 15 mg di GLP-2, è stato stimato che il 70,6% e il 56,7% degli adulti avevano una perdita di peso rispettivamente ≥15% e ≥20%, il che significava una riduzione del 58,8% nel numero di persone obese.

Tra i soggetti senza malattie cardiovascolari, il rischio stimato di malattie cardiovascolari a 10 anni è diminuito dal 10,1% “prima del trattamento” al 7,7% “dopo il trattamento”, riflettendo una riduzione del rischio assoluto del 2,4% e una riduzione del rischio relativo del 23,6%, il che significa che 2 milioni di eventi di malattie cardiovascolari potrebbero essere prevenuti entro 10 anni.

In conclusione, il GLP-2 è un nuovo doppio agonista dei recettori GIP e GLP-1, di grande importanza nel trattamento del T2DM e dell’obesità. Può promuovere in modo più efficace la secrezione di insulina, inibire la secrezione di glucagone, regolare con precisione la glicemia, ridurre il rischio di complicanze, migliorare la funzione delle cellule β pancreatiche e ritardare la progressione del metabolismo. Ha anche un effetto protettivo sul sistema cardiovascolare.

Nel trattamento dell'obesità, può ridurre efficacemente l'assunzione di cibo, diminuire l'appetito, aumentare la sazietà, aiutare i pazienti obesi a perdere peso e ridurre il rischio di complicanze legate all'obesità. Può anche migliorare la resistenza all’insulina e il metabolismo dei lipidi. Inoltre, ha mostrato potenziale nel trattamento di malattie legate ai disturbi metabolici come la steatoepatite non alcolica, la sindrome dell’apnea notturna e l’insufficienza cardiaca. Può migliorare più indicatori metabolici contemporaneamente, fornendo un piano di trattamento più completo.

Il suo regime di iniezione settimanale è comodo da usare e può migliorare la compliance al trattamento da parte dei pazienti.

Informazioni sull'autore

I materiali sopra menzionati sono tutti ricercati, modificati e compilati da Cocer Peptides.

Autore di riviste scientifiche

Il dottor William T. Garvey è un illustre studioso e ricercatore affiliato a molteplici istituzioni prestigiose, tra cui l'Università dell'Alabama a Birmingham, l'Aston University e il Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Il suo background accademico e la sua esperienza professionale abbracciano una vasta gamma di discipline in campo medico e scientifico. Il Dr. Garvey ha dato contributi significativi ai campi dell'endocrinologia e del metabolismo, della nutrizione e della dietetica, della biochimica e della biologia molecolare, nonché della medicina generale e interna, con particolare attenzione al sistema cardiovascolare e alla cardiologia. Il suo lavoro è stato ampiamente riconosciuto e onorato, in particolare è stato nominato Ricercatore altamente citato nella categoria Cross-Field sia per il 2023 che per il 2024, riflettendo l'impatto sostanziale e l'influenza della sua ricerca sulla più ampia comunità scientifica.

Gli interessi di ricerca e le competenze del Dr. Garvey si estendono a vari aspetti delle malattie metaboliche e della loro gestione. È stato attivamente coinvolto nello studio del metabolismo mellito, dell'obesità e delle complicanze associate, con l'obiettivo di scoprire nuove strategie terapeutiche e migliorare i risultati dei pazienti. Il suo lavoro comprende ricerca scientifica di base, sperimentazioni cliniche e studi traslazionali, colmando il divario tra i risultati di laboratorio e le applicazioni mediche nel mondo reale. Attraverso la sua vasta ricerca, il Dr. Garvey ha contribuito a una comprensione più profonda dei meccanismi alla base dei disordini metabolici e ha contribuito a definire linee guida cliniche e protocolli di trattamento nel campo dell'endocrinologia e del metabolismo. Il Dr. William T. Garvey è elencato nel riferimento della citazione ^[4].

▎ Citazioni rilevanti

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 - un doppio agonista del recettore GIP/GLP-1 - un nuovo farmaco antidiabetico con potenziale attività metabolica nel trattamento del metabolismo di tipo 2[J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] Anonimo. GLP-2: un doppio polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente e un agonista del peptide-1 simile al glucagone per la gestione del diabete mellito di tipo 2: Erratatum.[J]. American Journal of Therapeutics, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, et al. GLP-2: un aggiornamento sistematico[J]. Giornale internazionale di scienze molecolari, 2022,23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, et al. GLP-2 una volta alla settimana per il trattamento dell'obesità nelle persone con metabolismo di tipo 2 (SURMOUNT-2): uno studio di fase 3 in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo[J]. Lancetta, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, et al. Il GLP-2 previene la neurodegenerazione attraverso molteplici percorsi molecolari[J]. Journal of Translational Medicine, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ma Z, Jin K, Yue M, et al. Progressi della ricerca sul coagonista del recettore GIP/GLP-1 GLP-2, una stella nascente nel diabete di tipo 2[J]. Journal of Diabetes Research, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

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