GLP-2 15mg

▎ GLP-2 Yapısı

▎ GLP-2 Araştırması

GLP-2'nin araştırma geçmişi nedir?

GLP-2 sentetik bir polipeptit ilaçtır. Gelişimi, tip 2 metabolizma melitus (T2DM) ve obezite tedavisinde mevcut GLP-1 reseptör agonistlerinin sınırlamalarının derinlemesine anlaşılmasından kaynaklanmaktadır. GLP-1 reseptör agonistleri kan şekeri kontrolünde ve kilo vermede mükemmel performans gösterse de bilim insanları GIP reseptör aktivasyonunun nispeten zayıf olduğunu ve bunun da ilaçların terapötik etkisini sınırladığını bulmuşlardır. Bu nedenle araştırma ve geliştirme ekibi, daha kapsamlı ve etkili kan şekeri kontrolü ve kilo yönetimi sağlamayı hedefleyerek hem GIPR'yi hem de GLP-1R'yi aynı anda etkinleştirebilecek yeni bir ilaç türü geliştirmeye kendini adamıştır ^[1].

Araştırma ve geliştirme süreci boyunca bilim insanları çok sayıda temel araştırma çalışması ve klinik deneme gerçekleştirdi. Klinik öncesi araştırma aşamasında, GLP-2'nin farmakodinamik özellikleri hayvan deneyleri yoluyla kapsamlı bir şekilde değerlendirilerek kan şekeri kontrolü ve kilo kaybındaki potansiyeli doğrulandı. Sonuçlar, hayvan modellerinde kan şekeri seviyesini önemli ölçüde azaltabildiğini ve kilo yönetiminde mükemmel performans sergileyerek sonraki klinik araştırmalara temel oluşturduğunu gösterdi.

Daha sonra klinik deneme aşamasına Faz I, II ve III çalışmaları dahil edildi. Faz I denemesi temel olarak ilacın güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve farmakokinetik özelliklerini değerlendirdi. Sonuçlar GLP-2'nin iyi bir güvenlik ve tolere edilebilirliğe sahip olduğunu gösterdi. Faz II denemesi ayrıca, T2DM'li hastalarda farklı GLP-2 dozlarının etkinliğini ve güvenliğini araştırdı ve ilk olarak etkili doz aralığını belirledi. SURPASS serisi çalışmalar gibi en önemli Faz III klinik araştırmalar çok sayıda T2DM hastasını içeriyordu. Sonuçlar, GLP-2'nin, kan glukozunu ve ağırlığı azaltmada GLP-1 gibi mevcut GLP-1 reseptör agonistlerinden önemli ölçüde üstün olduğunu gösterdi ve GLP-2'nin pazarlama uygulaması için güçlü kanıtlar sağladı ^[1].

GLP-2'nin etki mekanizması nedir?

GLP-2, birlikte çalışan birden fazla mekanizma yoluyla kan şekerini düşürür. GLP-1 reseptörü aktive edildiğinde GLP-2, doğal GLP-1'in etkisini taklit ederek pankreas β hücreleri üzerindeki GLP-1 reseptörüne bağlanır. GLP-1 bağırsakta üretilen bir hormondur ve glikoz homeostazisinin sürdürülmesinde çok önemlidir. İnsülin sentezini, salgılanmasını ve glikoz algılamasını teşvik edebilir, tokluğu teşvik etmek için glukagon salgısını azaltabilir ve iştahı bastırabilir.

Bu aktivasyon insülin salgılanmasını teşvik edebilir. İnsülin, vücuttaki ana hipoglisemik hormondur ve hücreler tarafından glikozun alımını ve kullanımını arttırabilir, böylece kan şekeri seviyelerini azaltabilir. Tip2 diyabetli hastalarda insülin sekresyonu yetersizdir veya hücrelerin insüline duyarlılığı azalır, bu da kan şekerinin yükselmesine neden olur. GLP-1 reseptörünü aktive ederek GLP-2, insülin sekresyonunu arttırır ve bu da kan şekeri kontrolünün iyileştirilmesine yardımcı olur.

Aynı zamanda GLP-1 reseptörünün aktivasyonu glukagon salınımını da inhibe eder. Glukagon genellikle açlık sırasında glikojenolizi ve glukoneogenezi teşvik ederek kan şekeri üretimini artırır. GLP-2, glukagonun etkisini inhibe ederek kan şekeri kaynağını daha da azaltarak kan şekeri kontrolüne katkıda bulunur ^..

GIP reseptörünü aktive ederken, GLP-2 aynı anda GIP reseptörüne etki eder. Aktivasyondan sonra insülin duyarlılığını ve salgılanmasını artırabilir. GIP reseptörü esas olarak pankreas β hücreleri gibi dokularda bulunur. Aktivasyondan sonra, hücre içi sinyal yollarının iletimi yoluyla insülin sekresyonu artar ve hücrenin insüline duyarlılığı artar, böylece kan şekeri daha etkili bir şekilde azalır.

GLP-2, diyet ve egzersize ek olarak T2DM'li yetişkin hastaların tedavisi için onaylanmış, sınıfının ilki ikili glukagon benzeri peptid-1 ve glukoza bağımlı insülinotropik polipeptit (GIP) analoğudur. GLP-2, 39 amino asitlik bir peptidden oluşan, GIP dizisine dayanan sentetik bir kimyasal yapıdır. İnsülin sekresyonunu artırır, glukoza bağlı olarak glukagon salınımını azaltır, açlık ve tokluk kan glukoz düzeylerini düşürür, tokluğu artırır, vücut ağırlığını azaltır ve mide boşalmasını geciktirir. Bu ikili reseptör agonisti etkisi, GLP-2'yi, insülin sekresyonunu teşvik etmede ve glukagon salınımını inhibe etmede tek GLP-1 reseptör agonistlerinden daha etkili hale getirir ^..

GLP-2 ayrıca mide boşalmasını geciktirebilir ve tokluğu artırabilir. Mide boşalmasını geciktirebilir, yiyeceğin midede kalma süresini uzatabilir ve besinlerin emilim hızını yavaşlatabilir, böylece yemek sonrası kan şekerinde keskin bir artışı önleyebilir. Klinik dışı ve klinik çalışmalarda GLP-2'nin mide boşalması üzerindeki etkisi, GLP-1 reseptör agonistlerinin etkisi ile karşılaştırılabilir düzeydedir. Diyetle indüklenen obez farelerde, GLP-2'nin gastrik boşalmayı geciktirme derecesi GLP-1'inkine benzer, ancak bu akut inhibitör etkiler 2 haftalık tedaviden sonra kaybolur.

Tip2DM'si olan ve olmayan katılımcılarda haftada bir kez uygulanan GLP-2 (sırasıyla ≥5 mg ve ≥4,5 mg), tek dozdan sonra mide boşalmasını geciktirdi. Sağlıklı katılımcılarda, birden fazla GLP-2 veya dulaglutid dozunun ardından etki zayıfladı (Urva S, 2020). Aynı zamanda merkezi sinir sistemi üzerinde de etki göstererek tokluğu artırabilir, iştahı ve gıda alımını azaltabilir. Diyet alımını kontrol ederek dolaylı olarak kan şekeri seviyelerinin kontrol edilmesine yardımcı olur, özellikle T2DM hastalarında sıklıkla eşlik eden obezite sorunu için uygundur ve insülin direncinin ve genel metabolik durumun iyileştirilmesine yardımcı olur ^..

GLP-2'nin insülin duyarlılığıyla ilişkili bir adipositokin olan adiponektin düzeyini arttırdığı bulunmuştur. Adiponektin düzeylerinde bir artış, insülin duyarlılığının artmasına yardımcı olur, hücreleri insüline daha duyarlı hale getirir, böylece glikozu daha etkili bir şekilde alıp kullanır ve kan glikozunu azaltır ^[2] . Ayrıca GLP-2, lipit profilini de geliştirebilir ve kardiyovasküler sağlık üzerinde potansiyel koruyucu etkiye sahiptir. GLP-2'nin kan basıncını iyileştirebildiği, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü ve trigliseritleri azaltabildiği ^[3] , ayrıca kan şekeri yönetiminde kapsamlı faydalarını desteklediği kanıtlanmıştır.

Kaynak: PubMed ^[5]

İlgili araştırma

Obezite ve Tip 2 Metabolizma Mellituslu Hastalarda Kilo Kontrolünde Etkinliği

Çok sayıda klinik çalışma, GLP-2'nin obezite ve T2DM hastalarında vücut ağırlığının yönetiminde önemli etkinliğini doğrulamıştır. Yedi ülkede yürütülen, Faz 3, çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma olan 'SURMOUNT-2' adlı bir çalışmada. Vücut kitle indeksi (BMI) 27 kg/m⊃2 olan yetişkinler (≥18 yaş); veya daha yüksek ve glikasyonlu hemoglobin (HbA₁c) düzeyi %7 - 10 olan hastalar, 72 hafta boyunca haftada bir kez deri altı GLP-2 (10 mg veya 15 mg) veya plasebo enjeksiyonu almak üzere rastgele atandılar.

Sonuçlar, 72. haftada GLP-2 10 mg ve 15 mg gruplarında kilo kaybı yüzdesinin sırasıyla -%12,8 ve -%14,7 olduğunu, plasebo grubunda ise -%3,2 olduğunu gösterdi. Plaseboya kıyasla GLP-2 10 mg ve 15 mg'ın tahmini tedavi farklılıkları sırasıyla -9,6 yüzde puanı ve -11,6 yüzde puanıydı ve bunların her ikisi de istatistiksel olarak anlamlıydı (p < 0,0001). Ek olarak, GLP-2 tedavisi alan hastaların daha büyük bir oranı %5 veya daha fazla kilo kaybı eşiğine ulaştı (%79 - %83'e karşılık %32) ^[4].

'SURMOUNT-2' çalışmasında başlangıçtaki ortalama ağırlık 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m⊃2 ve HbA₁c %8,02 idi. 72 haftalık tedaviden sonra GLP-2 yalnızca vücut ağırlığını önemli ölçüde azaltmakla kalmadı, aynı zamanda kan şekeri kontrolü üzerinde de olumlu bir etki gösterdi ^..

Metabolizmayla ilişkili nöropati üzerinde iyileştirme etkisi

Bazı çalışmalar GLP1-RA'ların hafızayı, öğrenmeyi ve bilişsel bozuklukların üstesinden gelmeyi geliştirerek T2DM'li hastalarda demans riskini azaltabileceğine işaret etmiştir. İkili bir GIP-RA/GLP-1RA olarak GLP-2, nöronal büyüme (CREB ve BDNF), apoptoz (BAX/Bcl2 oranı), farklılaşma (pAkt, MAP2, GAP43 ve AGBL4) ve insülin direnci (GLUT1, GLUT4, GLUT3 ve SORBS1) belirteçleri üzerindeki etkileri açısından nöroblastoma hücre hattında (SHSY5Y) incelenmiştir.

Sonuçlar ilk kez GLP-2'nin pAkt/CREB/BDNF yolağını ve aşağı yöndeki sinyalleşme basamaklarını aktive etmedeki rolünün yanı sıra nöroprotektif etkinliğini de vurguladı. Aynı zamanda GLP-2'nin nöronal düzeyde hiperglisemi ve insülin direnci ile ilgili etkileri ortadan kaldırabildiğini de gösterdi. Bu nedenle GLP-2, hipergliseminin neden olduğu nörodejenerasyonu iyileştirebilir ve nöronal insülin direncinin üstesinden gelebilir, metabolizma ile ilişkili nöropatinin iyileştirilmesine yönelik yeni bilgiler sağlayabilir ^[5].

Tip 2 metabolizma hastalığının tedavisinde araştırma ilerlemesi

Bazı çalışmalar, yeni bir hipoglisemik ilaç türü olarak GLP-2'nin, Amerika Birleşik Devletleri'nde metabolizmanın tedavisi için onaylanan ilk ikili GIP/GLP-1R agonisti olduğuna dikkat çekti. Çok sayıda büyük ölçekli klinik çalışmada kan şekerini düşürmede ve vücut ağırlığını azaltmada önemli etkileri olduğu doğrulandı ve aynı zamanda kardiyovasküler korumada da büyük potansiyele sahip olduğunu gösteren kanıtlar var.

Ayrıca sentetik peptid kavramı GLP-2 için pek çok bilinmeyen olasılığın önünü açmıştır. Devam eden çalışmalar (NCT04166773) ve kanıtlar, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD), renal koruma ve nöroproteksiyon gibi alanlarda umut verici bir ilaç gibi göründüğünü göstermektedir ^[6].

GLP-2'nin kardiyovasküler sağlık üzerindeki uzun vadeli etkileri

GLP-2, kilo kaybını teşvik ederek kardiyovasküler hastalık riskini azaltabilir. Bir çalışma, GLP-2'nin Amerikalı yetişkinlerde obezite ve kardiyovasküler hastalık olayları üzerindeki etkisini inceledi (Wong ND, 2024). Çalışma, GLP-2 tedavisine uygun Amerikalı yetişkinler arasında, 15 mg GLP-2 tedavisinden sonra yetişkinlerin %70,6 ve %56,7'sinin sırasıyla ≥%15 ve ≥%20 kilo kaybı yaşadığının tahmin edildiğini, bunun da obez kişilerin sayısında %58,8'lik bir azalma anlamına geldiğini buldu.

Kardiyovasküler hastalığı olmayanlar arasında, tahmini 10 yıllık kardiyovasküler hastalık riski 'tedavi öncesinde' %10,1'den 'tedaviden sonra' %7,7'ye düştü; bu, %2,4'lük mutlak risk azalmasını ve %23,6'lık göreceli risk azalmasını yansıtıyor; bu, 10 yıl içinde 2 milyon kardiyovasküler hastalık olayının önlenebileceği anlamına geliyor.

Sonuç olarak, GLP-2, T2DM ve obezite tedavisinde büyük önem taşıyan GIP ve GLP-1 reseptörlerinin yeni bir ikili agonistidir. İnsülin sekresyonunu daha etkili bir şekilde teşvik edebilir, glukagon sekresyonunu inhibe edebilir, kan şekerini tam olarak düzenleyebilir, komplikasyon riskini azaltabilir, pankreas β hücrelerinin fonksiyonunu iyileştirebilir ve metabolizmanın ilerlemesini geciktirebilir. Ayrıca kardiyovasküler sistem üzerinde koruyucu etkisi vardır.

Obezite tedavisinde etkili bir şekilde gıda alımını azaltabilir, iştahı azaltabilir, tokluğu artırabilir, obez hastaların kilo vermesine yardımcı olabilir ve obeziteye bağlı komplikasyon riskini azaltabilir. Ayrıca insülin direncini ve lipit metabolizmasını da geliştirebilir. Ayrıca alkolsüz steatohepatit, uyku apne sendromu ve kalp yetmezliği gibi metabolik bozukluklara bağlı hastalıkların tedavisinde de potansiyel göstermiştir. Birden fazla metabolik göstergeyi aynı anda iyileştirerek daha kapsamlı bir tedavi planı sağlayabilir.

Haftada bir kez uygulanan enjeksiyon rejiminin kullanımı kolaydır ve hastaların tedaviye uyumunu artırabilir.

Yazar Hakkında

Yukarıda belirtilen materyallerin tümü Cocer Peptides tarafından araştırılmış, düzenlenmiş ve derlenmiştir.

Bilimsel Dergi Yazarı

William T. Garvey, Birmingham'daki Alabama Üniversitesi, Aston Üniversitesi ve Birmingham Gaziler İşleri Tıp Merkezi dahil olmak üzere çok sayıda prestijli kurumla bağlantılı seçkin bir akademisyen ve araştırmacıdır. Akademik geçmişi ve mesleki deneyimi, tıp ve bilim alanlarındaki çok çeşitli disiplinleri kapsamaktadır. Dr. Garvey, özellikle kardiyovasküler sistem ve kardiyolojiye odaklanarak endokrinoloji ve metabolizma, beslenme ve diyetetik, biyokimya ve moleküler biyolojinin yanı sıra genel ve dahili tıp alanlarına da önemli katkılarda bulunmuştur. Çalışmaları geniş çapta tanındı ve onurlandırıldı; özellikle hem 2023 hem de 2024 için Alanlar Arası Kategoride Yüksek Atıf Alan Araştırmacı olarak adlandırılması, araştırmasının daha geniş bilimsel topluluk üzerindeki önemli etkisini ve etkisini yansıtıyor.

Dr. Garvey'in araştırma ilgi alanları ve uzmanlığı metabolik hastalıkların ve bunların yönetiminin çeşitli yönlerini kapsamaktadır. Yeni terapötik stratejileri ortaya çıkarmak ve hasta sonuçlarını iyileştirmek amacıyla metabolizma, obezite ve bunlarla ilişkili komplikasyonların araştırılmasında aktif olarak yer almaktadır. Çalışmaları temel bilimsel araştırmaları, klinik denemeleri ve çeviri çalışmalarını kapsamakta ve laboratuvar bulguları ile gerçek dünyadaki tıbbi uygulamalar arasındaki boşluğu doldurmaktadır. Kapsamlı araştırması sayesinde Dr. Garvey, metabolik bozuklukların altında yatan mekanizmaların daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunmuş ve endokrinoloji ve metabolizma alanında klinik kılavuzların ve tedavi protokollerinin şekillenmesine yardımcı olmuştur. Dr. William T. Garvey alıntı referansında listelenmiştir ^[4].

▎ İlgili Alıntılar

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 - ikili bir GIP/GLP-1 reseptör agonisti - tip 2 metabolizmanın tedavisinde potansiyel metabolik aktiviteye sahip yeni bir antidiyabetik ilaç[J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] İsimsiz. GLP-2: Tip 2 Diabetes Mellitus: Erratum'un Yönetimi için İkili Glikoza Bağımlı İnsülinotropik Polipeptit ve Glukagon Benzeri Peptit-1 Agonist.[J]. American Journal of Therapeutics, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, ve diğerleri. GLP-2: Sistematik Bir Güncelleme[J]. Uluslararası Moleküler Bilimler Dergisi, 2022,23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, ve diğerleri. Tip 2 metabolizması olan kişilerde obezite tedavisi için haftada bir kez GLP-2 (SURMOUNT-2): çift kör, randomize, çok merkezli, plasebo kontrollü, faz 3 çalışma[J]. Lancet, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, ve diğerleri. GLP-2, çoklu moleküler yollar yoluyla nörodejenerasyonu önler[J]. Translasyonel Tıp Dergisi, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ma Z, Jin K, Yue M, ve diğerleri. Tip 2 Diyabette Yükselen Yıldız olan GIP/GLP-1 Reseptör Koagonisti GLP-2 ile ilgili Araştırma İlerlemesi[J]. Diyabet Araştırmaları Dergisi, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

BU WEB SİTESİNDE VERİLEN TÜM MAKALELER VE ÜRÜN BİLGİLERİ YALNIZCA BİLGİ YAYINLAMA VE EĞİTİM AMAÇLIDIR.  

Bu web sitesinde sunulan ürünler yalnızca in vitro araştırmalara yöneliktir. İn vitro araştırmalar (Latince: *camda*, cam eşyalarda anlamına gelir) insan vücudu dışında gerçekleştirilir. Bu ürünler farmasötik değildir, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmamıştır ve herhangi bir tıbbi durumu, hastalığı veya rahatsızlığı önlemek, tedavi etmek veya iyileştirmek için kullanılmamalıdır. Bu ürünlerin herhangi bir biçimde insan veya hayvan vücuduna sokulması kanunen kesinlikle yasaktır.