GLP-2 15 מ'ג

▎ מבנה GLP-2

▎ מחקר GLP-2

מהו הרקע המחקרי של GLP-2?

GLP-2 היא תרופה פוליפפטידית סינתטית. התפתחותו נובעת מהבנה עמוקה של המגבלות של אגוניסטים לקולטן GLP-1 הקיימים בטיפול במחלת מטבוליזם מסוג 2 (T2DM) והשמנת יתר. למרות שאגוניסטים לקולטן GLP-1 הראו ביצועים מצוינים בשליטה בגלוקוז בדם ובירידה במשקל, מדענים מצאו שהפעלתם של קולטן GIP חלשה יחסית, מה שמגביל את ההשפעה הטיפולית של התרופות. לכן, צוות המחקר והפיתוח מחויב לפתח סוג חדש של תרופה שיכולה להפעיל הן את ה-GIPR והן את GLP-1R בו-זמנית, במטרה להשיג בקרת רמת הסוכר בדם וניהול משקל מקיף ויעיל יותר ^[1].

במהלך תהליך המחקר והפיתוח, מדענים ערכו מספר רב של מחקרים בסיסיים וניסויים קליניים. בשלב המחקר הפרה-קליני, התכונות הפרמקודינמיות של GLP-2 הוערכו ביסודיות באמצעות ניסויים בבעלי חיים, תוך אימות הפוטנציאל שלו בבקרת רמת הגלוקוז בדם וירידה במשקל. התוצאות הראו שזה יכול להפחית באופן משמעותי את רמת הגלוקוז בדם במודלים של בעלי חיים והדגים ביצועים מצוינים בניהול משקל, מה שהניח את הבסיס לניסויים הקליניים הבאים.

לאחר מכן, שלב הניסוי הקליני כלל ניסויים שלב I, II ו-III. ניסוי השלב הראשון העריך בעיקר את הבטיחות, הסבילות והתכונות הפרמקוקינטיות של התרופה. התוצאות הצביעו על כך של-GLP-2 יש בטיחות וסבילות טובים. ניסוי השלב השני חקר עוד יותר את היעילות והבטיחות של מינונים שונים של GLP-2 בחולים עם T2DM, תוך קביעה ראשונית של טווח המינון היעיל שלו. הניסויים הקליניים החשובים ביותר בשלב III, כמו סדרת המחקרים SURPASS, כללו מספר רב של חולים עם T2DM. התוצאות הראו ש-GLP-2 היה עדיף באופן מובהק על אגוניסטים קיימים של קולטן GLP-1, כגון GLP-1, בהפחתת רמת הגלוקוז והמשקל בדם, מה שסיפק ראיות חזקות ליישום השיווק של GLP-2 ^[1].

מהו מנגנון הפעולה של GLP-2?

GLP-2 מוריד את רמת הגלוקוז בדם באמצעות מנגנונים מרובים הפועלים יחד. בעת הפעלת הקולטן GLP-1, GLP-2 נקשר לקולטן GLP-1 על גבי תאי β של הלבלב, תוך חיקוי הפעולה של GLP-1 טבעי. GLP-1 הוא הורמון המיוצר במעי והוא חיוני לשמירה על הומאוסטזיס של גלוקוז. זה יכול לקדם סינתזת אינסולין, הפרשת וחישת גלוקוז, להפחית את הפרשת הגלוקגון כדי לקדם שובע ולדכא תיאבון.

הפעלה זו יכולה לקדם הפרשת אינסולין. אינסולין הוא ההורמון ההיפוגליקמי העיקרי בגוף, אשר יכול להגביר את הספיגה והניצול של גלוקוז על ידי התאים, ובכך להפחית את רמות הגלוקוז בדם. בחולים עם T2DM, הפרשת אינסולין אינה מספקת או שהרגישות של התאים לאינסולין יורדת, מה שמוביל לעלייה ברמת הגלוקוז בדם. על ידי הפעלת הקולטן GLP-1, GLP-2 מגביר את הפרשת האינסולין, מה שעוזר לשפר את בקרת הגלוקוז בדם.

במקביל, הפעלת הקולטן GLP-1 גם מעכבת את שחרור הגלוקגון. גלוקגון מקדם בדרך כלל גליקוגנוליזה וגלוקוניאוגנזה במהלך צום, ומגביר את ייצור הגלוקוז בדם. על ידי עיכוב פעולת הגלוקגון, GLP-2 מפחית עוד יותר את מקור הגלוקוז בדם, תורם לבקרת הגלוקוז בדם ^[2].

בעת הפעלת קולטן GIP, GLP-2 פועל על קולטן GIP בו זמנית. לאחר ההפעלה, זה יכול לשפר את הרגישות וההפרשה לאינסולין. קולטן GIP קיים בעיקר ברקמות כגון תאי β של הלבלב. לאחר ההפעלה, באמצעות העברת מסלולי איתות תוך תאיים, הפרשת האינסולין מוגברת, ומשתפרת ההיענות של התא לאינסולין, ובכך מפחיתה ביעילות רבה יותר את רמת הגלוקוז בדם.

GLP-2 הוא אנלוגי פפטיד-1 דמוי גלוקגון כפול ראשון מסוגו ואנלוגי פוליפפטיד אינסולוטרופי (GIP) תלוי-גלוקוז, המאושר לטיפול בחולים מבוגרים עם T2DM כתוספת לתזונה ופעילות גופנית. GLP-2 הוא מבנה כימי סינתטי המבוסס על רצף GIP, המורכב מפפטיד בן 39 חומצות אמינו. זה מגביר את הפרשת האינסולין, מפחית את שחרור הגלוקגון באופן תלוי גלוקוז, מוריד את רמות הגלוקוז בדם בצום ואחרי הארוחה, מקדם שובע, מפחית משקל גוף ומעכב את ריקון הקיבה. אפקט אגוניסט כפול זה הופך את GLP-2 ליעיל יותר מאגוניסטים לקולטן GLP-1 בודדים בקידום הפרשת אינסולין ועיכוב שחרור גלוקגון ^[2].

GLP-2 יכול גם לעכב את ריקון הקיבה ולהגביר את השובע. זה יכול לעכב את ריקון הקיבה, להאריך את זמן השהייה של המזון בקיבה ולהאט את קצב הספיגה של חומרים מזינים, ובכך למנוע עלייה חדה ברמת הגלוקוז בדם לאחר הארוחה. במחקרים לא קליניים וקליניים, ההשפעה של GLP-2 על התרוקנות הקיבה דומה לזו של אגוניסטים לקולטן GLP-1. בעכברים שמנים כתוצאה מתזונה, מידת העיכוב בריקון הקיבה על ידי GLP-2 דומה לזו של GLP-1, אך השפעות מעכבות חריפות אלו נעלמות לאחר שבועיים של טיפול.

במשתתפים עם ובלי T2DM, GLP-2 פעם שבועית (≥5 מ'ג ו-≥4.5 מ'ג, בהתאמה) עיכבה את ריקון הקיבה לאחר מנה בודדת. במשתתפים בריאים, ההשפעה נחלשה לאחר מנות מרובות של GLP-2 או dulaglutide (Urva S, 2020). במקביל, הוא יכול גם לפעול על מערכת העצבים המרכזית, להגביר את השובע, להפחית את התיאבון וצריכת המזון. על ידי שליטה בצריכה התזונתית, זה עוזר בעקיפין לשלוט ברמות הגלוקוז בדם, מתאים במיוחד לבעיית ההשמנה המלווה לעיתים קרובות בחולים עם T2DM, ועוזר לשפר את העמידות לאינסולין ואת המצב המטבולי הכללי ^[2].

נמצא כי GLP-2 מעלה את רמת האדיפונקטין, אדיפוציטוקין הקשור לרגישות לאינסולין. עלייה ברמות האדיפונקטין עוזרת לשפר את הרגישות לאינסולין, גורמת לתאים להגיב יותר לאינסולין, ובכך לקלוט ולנצל את הגלוקוז בצורה יעילה יותר ולהפחית את הגלוקוז בדם ^[2] . בנוסף, GLP-2 יכול גם לשפר את פרופיל השומנים ויש לו השפעה מגנה פוטנציאלית על בריאות הלב וכלי הדם. GLP-2 הוכח כמסוגל לשפר את לחץ הדם, להפחית את הכולסטרול בצפיפות נמוכה (LDL) וטריגליצרידים ^[3] , ותומך עוד יותר ביתרונות המקיפים שלו בניהול רמת הגלוקוז בדם.

מקור: PubMed ^[5]

מחקר בנושא

יעילות בניהול משקל בחולים עם השמנת יתר ומטבוליזם מסוג 2

מחקרים קליניים רבים אישרו את היעילות המשמעותית של GLP-2 בניהול משקל הגוף בחולים עם השמנת יתר ו-T2DM. במחקר בשם 'SURMOUNT-2', שהיה שלב 3, ניסוי כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו, שנערך בשבע מדינות. מבוגרים (בני 18 שנים ≥) עם אינדקס מסת גוף (BMI) של 27 ק'ג/מ'ר 2; או גבוה יותר ורמת המוגלובין מסוכרר (HbA₁c) של 7 - 10% חולקו באופן אקראי לקבלת זריקות תת עוריות פעם שבועיות של GLP-2 (10 מ'ג או 15 מ'ג) או פלצבו למשך 72 שבועות.

התוצאות הראו שבשבוע 72, אחוז הירידה במשקל בקבוצות GLP-2 10 מ'ג ו-15 מ'ג היה -12.8% ו-14.7%, בהתאמה, בהשוואה ל-3.2% בקבוצת הפלצבו. הבדלי הטיפול המשוערים של GLP-2 10 מ'ג ו-15 מ'ג בהשוואה לפלסבו היו -9.6 נקודות אחוז ו -11.6 נקודות אחוז, בהתאמה, שניהם היו מובהקים סטטיסטית (p < 0.0001). בנוסף, חלק גדול יותר מהמטופלים שקיבלו טיפול ב-GLP-2 הגיעו לסף של ירידה במשקל של 5% או יותר (79 - 83% לעומת 32%) ^[4].

במחקר 'SURMOUNT-2', המשקל הממוצע הבסיסי היה 100.7 ק'ג, ה-BMI היה 36.1 ק'ג/מ'2; וה-HbA₁c היה 8.02%. לאחר 72 שבועות של טיפול, GLP-2 לא רק הפחית משמעותית את משקל הגוף אלא גם השפיע לטובה על בקרת הגלוקוז בדם ^[4].

השפעת שיפור על נוירופתיה הקשורה לחילוף החומרים

מחקרי ome הצביעו על כך ש-GLP1-RAs יכולים להפחית את הסיכון לדמנציה בחולים עם T2DM על ידי שיפור הזיכרון, למידה והתגברות על ליקוי קוגניטיבי. כ-GIP-RA/GLP-1RA כפול, GLP-2 נחקר בקו תאי נוירובלסטומה (SHSY5Y) על השפעותיו על סמנים של גדילה נוירונית (CREB ו-BDNF), אפופטוזיס (יחס BAX/Bcl2), התמיינות (pAkt, MAP2, GAP43 ו-AGBL4, ו-GLUT34,1 ועמידות לאינסולין)

התוצאות הדגישו לראשונה את תפקידו של GLP-2 בהפעלת מסלול ה-pAkt/CREB/BDNF ומפלי איתות במורד הזרם, כמו גם את יעילותו הנוירו-פרוטקטיבית. זה גם הצביע על כך ש-GLP-2 היה מסוגל לנטרל את ההשפעות הקשורות להיפרגליקמיה ולתנגודת לאינסולין ברמה הנוירונית. לכן, GLP-2 יכול לשפר את ניוון העצבים הנגרם על ידי היפרגליקמיה ולהתגבר על תנגודת אינסולין עצבית, לספק תובנות חדשות לשיפור נוירופתיה הקשורה לחילוף חומרים ^[5].

התקדמות מחקרית בטיפול במטבוליזם מסוג 2

כמה מחקרים הצביעו על כך שכסוג חדש של תרופה היפוגליקמית, GLP-2 הפך לאגוניסט הכפול הראשון של GIP/GLP-1R שאושר לטיפול בחילוף החומרים בארצות הברית. אושרה לכך שיש לה השפעות משמעותיות על הורדת רמת הגלוקוז בדם והפחתת משקל הגוף במספר ניסויים קליניים בקנה מידה גדול, ויש ראיות המצביעות על כך שיש לו גם פוטנציאל גדול בהגנה על הלב וכלי הדם.

בנוסף, הרעיון של פפטידים סינתטיים פתח אפשרויות רבות ובלתי ידועות עבור GLP-2. ניסויים מתמשכים (NCT04166773) ועדויות מצביעות על כך שנראה כי מדובר בתרופה מבטיחה בתחומים כמו מחלת כבד שומני לא-אלכוהולי (NAFLD), הגנה על הכליות והגנה עצבית ^[6].

השפעות ארוכות טווח של GLP-2 על בריאות הלב וכלי הדם

GLP-2 עשוי להפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם על ידי קידום ירידה במשקל. מחקר בדק את ההשפעה של GLP-2 על אירועי השמנה ומחלות לב וכלי דם במבוגרים אמריקאים (Wong ND, 2024). המחקר מצא כי בקרב מבוגרים אמריקאים הזכאים לטיפול ב-GLP-2, לאחר טיפול ב-15 מ'ג של GLP-2, הוערך כי ל-70.6% ו-56.7% מהמבוגרים יש ירידה במשקל של ≥15% ו≥20%, בהתאמה, מה שאומר ירידה של 58.8% במספר האנשים הסובלים מהשמנת יתר.

בקרב אלו ללא מחלות לב וכלי דם, הסיכון המוערך למחלות לב וכלי דם במשך 10 שנים ירד מ-10.1% 'לפני הטיפול' ל-7.7% 'לאחר הטיפול', המשקף ירידה בסיכון מוחלט של 2.4% והפחתת סיכון יחסי של 23.6%, מה שאומר שניתן למנוע 2 מיליון אירועי מחלות לב וכלי דם בתוך 1 שנים.

לסיכום, GLP-2 הוא אגוניסט כפול חדש של קולטני GIP ו-GLP-1, שהוא בעל משמעות רבה בטיפול ב-T2DM והשמנת יתר. זה יכול לקדם ביעילות רבה יותר הפרשת אינסולין, לעכב הפרשת גלוקגון, לווסת במדויק את רמת הגלוקוז בדם, להפחית את הסיכון לסיבוכים, לשפר את תפקודם של תאי β של הלבלב, ולדחות את התקדמות חילוף החומרים. יש לו גם השפעה מגנה על מערכת הלב וכלי הדם.

בטיפול בהשמנה, זה יכול להפחית ביעילות את צריכת המזון, להפחית את התיאבון, להגביר את השובע, לעזור לחולים שמנים לרדת במשקל ולהפחית את הסיכון לסיבוכים הקשורים להשמנה. זה יכול גם לשפר את העמידות לאינסולין ואת חילוף החומרים של שומנים. בנוסף, הוא הראה פוטנציאל בטיפול במחלות הקשורות להפרעות מטבוליות כגון סטאטהפטיטיס לא אלכוהולית, תסמונת דום נשימה בשינה ואי ספיקת לב. זה יכול לשפר מספר אינדיקטורים מטבוליים בו זמנית, ולספק תוכנית טיפול מקיפה יותר.

משטר ההזרקה האחת לשבוע שלו נוח לשימוש ויכול לשפר את היענות הטיפול של המטופלים.

אודות המחבר

החומרים הנ'ל כולם נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.

מחבר כתב עת מדעי

ד'ר וויליאם ט. גארווי הוא מלומד וחוקר מכובד המזוהה עם מספר מוסדות יוקרתיים, כולל אוניברסיטת אלבמה בברמינגהם, אוניברסיטת אסטון, והמרכז הרפואי לענייני הוותיקים של בירמינגהם. הרקע האקדמי וניסיונו המקצועי משתרע על מגוון רחב של דיסציפלינות בתחומי הרפואה והמדעיים. ד'ר גארווי תרם תרומה משמעותית לתחומי האנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, תזונה ודיאטה, ביוכימיה וביולוגיה מולקולרית, כמו גם רפואה כללית ופנימית, תוך התמקדות מיוחדת במערכת הלב וכלי הדם והקרדיולוגיה. עבודתו זכתה להכרה ולכבוד נרחב, ובמיוחד זכתה לתואר חוקר בעל ציטוט גבוה בקטגוריית חוצה תחומים גם לשנת 2023 וגם לשנת 2024, המשקפת את ההשפעה וההשפעה המשמעותית של מחקריו על הקהילה המדעית הרחבה יותר.

תחומי המחקר והמומחיות של ד'ר גארווי משתרעים על היבטים שונים של מחלות מטבוליות וניהולן. הוא היה מעורב באופן פעיל בחקר חילוף חומרים, השמנת יתר והסיבוכים הנלווים אליהם, במטרה לחשוף אסטרטגיות טיפוליות חדשות ולשפר את תוצאות המטופל. עבודתו מקיפה מחקר מדעי בסיסי, ניסויים קליניים ומחקרי תרגום, המגשרים על הפער בין ממצאי מעבדה ליישומים רפואיים בעולם האמיתי. באמצעות המחקר המקיף שלו, ד'ר גארווי תרם להבנה מעמיקה יותר של המנגנונים הבסיסיים של הפרעות מטבוליות ועזר לעצב הנחיות קליניות ופרוטוקולי טיפול בתחום האנדוקרינולוגיה והמטבוליזם. ד'ר וויליאם ט. גארווי מופיע בהפניה לציטוט ^[4].

▎ ציטוטים רלוונטיים

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 - אגוניסט כפול לקולטן GIP/GLP-1 - תרופה אנטי-סוכרתית חדשה עם פעילות מטבולית פוטנציאלית בטיפול במטבוליזם מסוג 2[J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] אנונימי. GLP-2: פוליפפטיד כפול אינסולוטרופי תלוי-גלוקוז ואגוניסט דמוי פפטיד-1 לניהול סוכרת מסוג 2: Erratum.[J]. American Journal of Therapeutics, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, et al. GLP-2: עדכון שיטתי[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022,23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, et al. GLP-2 פעם בשבוע לטיפול בהשמנת יתר אצל אנשים עם מטבוליזם מסוג 2 (SURMOUNT-2): ניסוי שלב 3 כפול סמיות, אקראי, רב מרכזי, מבוקר פלצבו[J]. Lancet, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, et al. GLP-2 מונע ניוון עצבי דרך מספר מסלולים מולקולריים[J]. Journal of Translational Medicine, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ma Z, Jin K, Yue M, et al. התקדמות המחקר על הקואגוניסט GIP/GLP-1 קולטן GLP-2, כוכב עולה בסוכרת סוג 2[J]. Journal of Diabetes Research, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.  

המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלו לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.