GLP-2 15 mg

▎ Struktura GLP-2

▎ Badania nad GLP-2

Jakie jest tło badawcze GLP-2?

GLP-2 jest syntetycznym lekiem polipeptydowym. Jego rozwój wynika z głębokiego zrozumienia ograniczeń istniejących agonistów receptora GLP-1 w leczeniu metabolizmu typu 2 (T2DM) i otyłości. Chociaż agoniści receptora GLP-1 wykazali się doskonałą skutecznością w kontroli poziomu glukozy we krwi i utracie wagi, naukowcy odkryli, że ich aktywacja receptora GIP jest stosunkowo słaba, co ogranicza działanie terapeutyczne leków. Dlatego zespół badawczo-rozwojowy zaangażował się w opracowanie nowego typu leku, który może jednocześnie aktywować zarówno GIPR, jak i GLP-1R, mając na celu osiągnięcie bardziej kompleksowej i skutecznej kontroli poziomu glukozy we krwi oraz kontroli masy ciała ^[1].

W procesie badawczo-rozwojowym naukowcy przeprowadzili dużą liczbę badań podstawowych i prób klinicznych. Na etapie badań przedklinicznych dokładnie oceniono właściwości farmakodynamiczne GLP-2 w doświadczeniach na zwierzętach, weryfikując jego potencjał w kontroli poziomu glukozy we krwi i utracie wagi. Wyniki pokazały, że może on znacząco obniżyć poziom glukozy we krwi na modelach zwierzęcych i wykazał doskonałe działanie w kontrolowaniu masy ciała, kładąc podwaliny pod kolejne badania kliniczne.

Następnie etap badań klinicznych obejmował badania fazy I, II i III. W badaniu fazy I oceniano głównie bezpieczeństwo, tolerancję i właściwości farmakokinetyczne leku. Wyniki wykazały, że GLP-2 charakteryzuje się dobrym bezpieczeństwem i dobrą tolerancją. W badaniu fazy II dokładniej zbadano skuteczność i bezpieczeństwo różnych dawek GLP-2 u pacjentów z T2DM, wstępnie określając jego skuteczny zakres dawek. W najważniejszych badaniach klinicznych fazy III, takich jak seria badań SURPASS, uczestniczyła duża liczba pacjentów z T2DM. Wyniki pokazały, że GLP-2 był znacząco lepszy od istniejących agonistów receptora GLP-1, takich jak GLP-1, w zmniejszaniu poziomu glukozy we krwi i masy ciała, co stanowi mocny dowód na marketingowe zastosowanie GLP-2 ^[1].

Jaki jest mechanizm działania GLP-2?

GLP-2 obniża poziom glukozy we krwi poprzez wiele współdziałających mechanizmów. Aktywując receptor GLP-1, GLP-2 wiąże się z receptorem GLP-1 na komórkach β trzustki, naśladując działanie naturalnego GLP-1. GLP-1 jest hormonem wytwarzanym w jelitach i odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy glukozy. Może promować syntezę, wydzielanie i wykrywanie glukozy, insulinę, zmniejszać wydzielanie glukagonu, aby promować uczucie sytości i tłumić apetyt.

Ta aktywacja może promować wydzielanie insuliny. Insulina jest głównym hormonem hipoglikemicznym w organizmie, który może zwiększać wychwyt i wykorzystanie glukozy przez komórki, zmniejszając w ten sposób poziom glukozy we krwi. U pacjentów z T2DM wydzielanie insuliny jest niewystarczające lub wrażliwość komórek na insulinę maleje, co prowadzi do podwyższonego poziomu glukozy we krwi. Aktywując receptor GLP-1, GLP-2 zwiększa wydzielanie insuliny, co pomaga poprawić kontrolę poziomu glukozy we krwi.

Jednocześnie aktywacja receptora GLP-1 hamuje także uwalnianie glukagonu. Glukagon zwykle promuje glikogenolizę i glukoneogenezę podczas postu, zwiększając produkcję glukozy we krwi. Hamując działanie glukagonu, GLP-2 dodatkowo zmniejsza źródło glukozy we krwi, przyczyniając się do kontroli poziomu glukozy we krwi ^[2].

Aktywując receptor GIP, GLP-2 działa jednocześnie na receptor GIP. Po aktywacji może zwiększać wrażliwość i wydzielanie insuliny. Receptor GIP występuje głównie w tkankach, takich jak komórki β trzustki. Po aktywacji, poprzez przekazywanie wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, zwiększa się wydzielanie insuliny i poprawia się reaktywność komórek na insulinę, dzięki czemu skuteczniej obniża się poziom glukozy we krwi.

GLP-2 to pierwszy w swojej klasie podwójny glukagonopodobny peptyd-1 i zależny od glukozy analog polipeptydu insulinotropowego (GIP), zatwierdzony do leczenia dorosłych pacjentów z T2DM jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych. GLP-2 to syntetyczna struktura chemiczna oparta na sekwencji GIP, złożona z 39-aminokwasowego peptydu. Zwiększa wydzielanie insuliny, zmniejsza uwalnianie glukagonu w sposób zależny od glukozy, obniża poziom glukozy we krwi na czczo i po posiłku, zapewnia uczucie sytości, zmniejsza masę ciała i opóźnia opróżnianie żołądka. To działanie podwójnego agonisty receptora sprawia, że ​​GLP-2 jest bardziej skuteczny niż pojedynczy agoniści receptora GLP-1 w promowaniu wydzielania insuliny i hamowaniu uwalniania glukagonu ^[2]..

GLP-2 może również opóźniać opróżnianie żołądka i zwiększać uczucie sytości. Może opóźniać opróżnianie żołądka, wydłużać czas przebywania pokarmu w żołądku i spowalniać wchłanianie składników odżywczych, zapobiegając w ten sposób gwałtownemu wzrostowi poposiłkowego poziomu glukozy we krwi. W badaniach nieklinicznych i klinicznych wpływ GLP-2 na opróżnianie żołądka jest porównywalny z działaniem agonistów receptora GLP-1. U otyłych myszy wywołanych dietą stopień opóźnienia opróżniania żołądka przez GLP-2 jest podobny do tego w przypadku GLP-1, ale to ostre działanie hamujące zanika po 2 tygodniach leczenia.

U uczestników chorych na T2DM i bez T2DM podawany raz w tygodniu GLP-2 (odpowiednio ≥5 mg i ≥4,5 mg) opóźniał opróżnianie żołądka po pojedynczej dawce. U zdrowych uczestników efekt był osłabiony po wielokrotnych dawkach GLP-2 lub dulaglutydu (Urva S, 2020). Jednocześnie może działać również na centralny układ nerwowy, zwiększając uczucie sytości, zmniejszając apetyt i spożycie pokarmu. Kontrolując spożycie, pośrednio pomaga kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie odpowiedni przy problemie otyłości często towarzyszącym pacjentom z T2DM, a także pomaga poprawić insulinooporność i ogólny stan metaboliczny ^[2].

Stwierdzono, że GLP-2 zwiększa poziom adiponektyny, adipocytokiny związanej z wrażliwością na insulinę. Wzrost poziomu adiponektyny pomaga poprawić wrażliwość na insulinę, dzięki czemu komórki bardziej reagują na insulinę, a tym samym efektywniej pobierają i wykorzystują glukozę oraz zmniejszają poziom glukozy we krwi ^[2] . Ponadto GLP-2 może również poprawiać profil lipidowy i ma potencjalny wpływ ochronny na zdrowie układu sercowo-naczyniowego. Udowodniono, że GLP-2 jest w stanie poprawić ciśnienie krwi, obniżyć poziom cholesterolu i trójglicerydów w lipoproteinach o małej gęstości (LDL) ^[3] , co dodatkowo wspiera jego wszechstronne korzyści w kontrolowaniu poziomu glukozy we krwi.

Źródło: PubMed ^[5]

Powiązane badania

Skuteczność w kontroli masy ciała u pacjentów z otyłością i metabolizmem typu 2

Liczne badania kliniczne potwierdziły znaczącą skuteczność GLP-2 w kontroli masy ciała u pacjentów z otyłością i T2DM. W badaniu o nazwie „SURMOUNT-2”, które było badaniem fazy 3, podwójnie ślepym, randomizowanym i kontrolowanym placebo, przeprowadzonym w siedmiu krajach. Dorośli (w wieku ≥18 lat) ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) 27 kg/m² lub wyższym i z poziomem hemoglobiny glikowanej (HbA₁c) wynoszącym 7–10%, losowo przydzielono do grupy otrzymującej raz w tygodniu podskórne zastrzyki GLP-2 (10 mg lub 15 mg) lub placebo przez 72 tygodnie.

Wyniki wykazały, że w 72. tygodniu odsetek utraty masy ciała w grupach otrzymujących GLP-2 10 mg i 15 mg wyniósł odpowiednio -12,8% i -14,7% w porównaniu z -3,2% w grupie placebo. Oszacowane różnice w leczeniu GLP-2 w dawce 10 mg i 15 mg w porównaniu z placebo wyniosły odpowiednio -9,6 punktu procentowego i -11,6 punktu procentowego, przy czym oba były istotne statystycznie (p < 0,0001). Ponadto większy odsetek pacjentów otrzymujących leczenie GLP-2 osiągnął próg utraty masy ciała wynoszący 5% lub więcej (79 – 83% vs 32%) ^[4].

W badaniu „SURMOUNT-2” wyjściowa średnia waga wynosiła 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m⊃2, a HbA₁c 8,02%. Po 72 tygodniach leczenia GLP-2 nie tylko znacząco zmniejszył masę ciała, ale także pozytywnie wpłynął na kontrolę poziomu glukozy we krwi ^[4].

Wpływ na poprawę neuropatii związanej z metabolizmem

Niektóre badania wykazały, że GLP1-RA mogą zmniejszać ryzyko demencji u pacjentów z T2DM poprzez poprawę pamięci, uczenia się i przezwyciężanie zaburzeń poznawczych. Jako podwójny GIP-RA/GLP-1RA, GLP-2 badano w linii komórkowej nerwiaka niedojrzałego (SHSY5Y) pod kątem jego wpływu na markery wzrostu neuronów (CREB i BDNF), apoptozę (stosunek BAX/Bcl2), różnicowanie (pAkt, MAP2, GAP43 i AGBL4) oraz insulinooporność (GLUT1, GLUT4, GLUT3 i SORBS1).

Wyniki po raz pierwszy podkreśliły rolę GLP-2 w aktywacji szlaku pAkt/CREB/BDNF i dalszych kaskad sygnalizacyjnych, a także jego skuteczność neuroprotekcyjną. Wykazano również, że GLP-2 jest w stanie przeciwdziałać skutkom związanym z hiperglikemią i insulinoopornością na poziomie neuronalnym. Dlatego GLP-2 może poprawić neurodegenerację spowodowaną hiperglikemią i przezwyciężyć neuronalną oporność na insulinę, dostarczając nowych spostrzeżeń na temat poprawy neuropatii związanej z metabolizmem ^[5].

Postęp badań w leczeniu metabolizmu typu 2

Niektóre badania wykazały, że jako nowy rodzaj leku hipoglikemizującego, GLP-2 stał się pierwszym podwójnym agonistą GIP/GLP-1R zatwierdzonym do leczenia metabolizmu w Stanach Zjednoczonych. W wielu badaniach klinicznych na dużą skalę potwierdzono jego znaczący wpływ na obniżenie poziomu glukozy we krwi i redukcję masy ciała, a istnieją dowody wskazujące, że ma również ogromny potencjał w ochronie układu sercowo-naczyniowego.

Ponadto koncepcja syntetycznych peptydów otworzyła przed GLP-2 wiele nieznanych możliwości. Trwające badania (NCT04166773) i dowody sugerują, że wydaje się on obiecującym lekiem w takich dziedzinach, jak niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD), ochrona nerek i neuroprotekcja ^[6].

Długoterminowy wpływ GLP-2 na zdrowie układu sercowo-naczyniowego

GLP-2 może zmniejszać ryzyko chorób układu krążenia poprzez promowanie utraty wagi. W badaniu zbadano wpływ GLP-2 na otyłość i choroby sercowo-naczyniowe u dorosłych Amerykanów (Wong ND, 2024). W badaniu stwierdzono, że wśród dorosłych Amerykanów kwalifikujących się do leczenia GLP-2 po leczeniu 15 mg GLP-2 oszacowano, że u 70,6% i 56,7% dorosłych nastąpił spadek masy ciała odpowiednio ≥15% i ≥20%, co oznaczało zmniejszenie liczby osób otyłych o 58,8%.

Wśród osób bez chorób układu krążenia szacowane 10-letnie ryzyko chorób układu krążenia spadło z 10,1% „przed leczeniem” do 7,7% „po leczeniu”, co odzwierciedla bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,4% i względne zmniejszenie ryzyka o 23,6%, co oznacza, że ​​w ciągu 10 lat można by zapobiec 2 milionom zdarzeń związanych z chorobami układu krążenia.

Podsumowując, GLP-2 jest nowym podwójnym agonistą receptorów GIP i GLP-1, co ma ogromne znaczenie w leczeniu T2DM i otyłości. Może skuteczniej wspomagać wydzielanie insuliny, hamować wydzielanie glukagonu, precyzyjnie regulować poziom glukozy we krwi, zmniejszać ryzyko powikłań, poprawiać funkcję komórek β trzustki i opóźniać postęp metabolizmu. Działa również ochronnie na układ sercowo-naczyniowy.

W leczeniu otyłości może skutecznie zmniejszyć spożycie pokarmu, zmniejszyć apetyt, zwiększyć uczucie sytości, pomóc otyłym pacjentom w utracie wagi i zmniejszyć ryzyko powikłań związanych z otyłością. Może również poprawić insulinooporność i metabolizm lipidów. Ponadto wykazał potencjał w leczeniu chorób związanych z zaburzeniami metabolicznymi, takich jak niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, zespół bezdechu sennego i niewydolność serca. Może jednocześnie poprawić wiele wskaźników metabolicznych, zapewniając bardziej kompleksowy plan leczenia.

Schemat podawania leku raz w tygodniu jest wygodny w użyciu i może poprawić przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentów.

O Autorze

Wszystkie wyżej wymienione materiały zostały zbadane, zredagowane i opracowane przez Cocer Peptides.

Autor czasopisma naukowego

Dr William T. Garvey jest wybitnym uczonym i badaczem związanym z wieloma prestiżowymi instytucjami, w tym z Uniwersytetem Alabama w Birmingham, Uniwersytetem Aston i Centrum Medycznym Birmingham Veterans Affairs. Jego wykształcenie akademickie i doświadczenie zawodowe obejmują szeroki zakres dyscyplin medycznych i naukowych. Dr Garvey wniósł znaczący wkład w dziedziny endokrynologii i metabolizmu, żywienia i dietetyki, biochemii i biologii molekularnej, a także medycyny ogólnej i wewnętrznej, ze szczególnym uwzględnieniem układu sercowo-naczyniowego i kardiologii. Jego prace zostały powszechnie docenione i uhonorowane, w szczególności otrzymały tytuł najczęściej cytowanego badacza w kategorii Cross-Field zarówno w latach 2023, jak i 2024, co odzwierciedla znaczący wpływ i wpływ jego badań na szerszą społeczność naukową.

Zainteresowania badawcze i wiedza dr Garveya obejmują różne aspekty chorób metabolicznych i ich leczenia. Aktywnie angażował się w badania nad metabolizmem, otyłością i powikłaniami z nimi związanymi, mając na celu odkrycie nowych strategii terapeutycznych i poprawę wyników leczenia pacjentów. Jego praca obejmuje podstawowe badania naukowe, próby kliniczne i badania translacyjne, wypełniając lukę między wynikami badań laboratoryjnych a rzeczywistymi zastosowaniami medycznymi. Dzięki swoim szeroko zakrojonym badaniom dr Garvey przyczynił się do głębszego zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw zaburzeń metabolicznych oraz pomógł w ukształtowaniu wytycznych klinicznych i protokołów leczenia w dziedzinie endokrynologii i metabolizmu. Doktor William T. Garvey jest wymieniony w odnośniku cytatu ^[4].

▎ Odpowiednie cytaty

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 – podwójny agonista receptora GIP/GLP-1 – nowy lek przeciwcukrzycowy o potencjalnym działaniu metabolicznym w leczeniu metabolizmu typu 2 [J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] Anonimowy. GLP-2: Podwójny zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy i agonista peptydu glukagonopodobnego-1 do leczenia cukrzycy typu 2: Erratum.[J]. American Journal of Therapeutics, 2023, 30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R i in. GLP-2: Systematyczna aktualizacja [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022, 23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM i in. GLP-2 raz w tygodniu w leczeniu otyłości u osób z metabolizmem typu 2 (SURMOUNT-2): randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie fazy 3 z podwójnie ślepą próbą [J]. Lancet, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A i in. GLP-2 zapobiega neurodegeneracji poprzez wiele szlaków molekularnych [J]. Journal of Translational Medicine, 2024, 22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ma Z, Jin K, Yue M i in. Postęp badań nad koagonistą receptora GIP/GLP-1 GLP-2, wschodzącą gwiazdą w leczeniu cukrzycy typu 2 [J]. Journal of Diabetes Research, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

WSZYSTKIE ARTYKUŁY I INFORMACJE O PRODUKTACH ZNAJDUJĄCE SIĘ NA TEJ STRONIE INTERNETOWEJ SŁUŻĄ WYŁĄCZNIE DO ROZPOZNAWANIA INFORMACJI I CELÓW EDUKACYJNYCH.  

Produkty udostępniane na tej stronie przeznaczone są wyłącznie do badań in vitro. Badania in vitro (łac. *w szkle*, czyli w wyrobach szklanych) przeprowadzane są poza organizmem człowieka. Produkty te nie są środkami farmaceutycznymi, nie zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i nie wolno ich stosować w celu zapobiegania, leczenia lub leczenia jakichkolwiek schorzeń, chorób lub dolegliwości. Przepisy prawa surowo zabraniają wprowadzania tych produktów do organizmu człowieka lub zwierzęcia w jakiejkolwiek formie.