ГПП-2 15 мг

▎ Структура GLP-2

▎ Исследования GLP-2

Какова основа исследования GLP-2?

GLP-2 – синтетический полипептидный препарат. Его разработка обусловлена ​​глубоким пониманием ограничений существующих агонистов рецепторов GLP-1 при лечении сахарного метаболизма 2 типа (СД2) и ожирения. Хотя агонисты рецептора GLP-1 показали отличные результаты в контроле уровня глюкозы в крови и снижении веса, ученые обнаружили, что их активация рецептора GIP относительно слаба, что ограничивает терапевтический эффект препаратов. Поэтому группа исследований и разработок взяла на себя обязательство разработать новый тип препарата, который может одновременно активировать как GIPR, так и GLP-1R, с целью достижения более комплексного и эффективного контроля уровня глюкозы в крови и контроля веса ^[1]..

В процессе исследований и разработок ученые провели большое количество фундаментальных исследований и клинических испытаний. На стадии доклинических исследований фармакодинамические свойства GLP-2 были тщательно оценены в ходе экспериментов на животных, подтвердив его потенциал в контроле уровня глюкозы в крови и снижении веса. Результаты показали, что он может значительно снизить уровень глюкозы в крови на животных моделях и продемонстрировал отличные результаты в контроле веса, заложив основу для последующих клинических испытаний.

В дальнейшем стадия клинических исследований включала исследования фазы I, II и III. В исследовании фазы I в основном оценивались безопасность, переносимость и фармакокинетические свойства препарата. Результаты показали, что GLP-2 обладает хорошей безопасностью и переносимостью. В исследовании фазы II дополнительно изучалась эффективность и безопасность различных доз GLP-2 у пациентов с СД2, предварительно определяя диапазон его эффективных доз. В наиболее важных клинических исследованиях фазы III, таких как серия исследований SURPASS, участвовало большое количество пациентов с СД2. Результаты показали, что GLP-2 значительно превосходит существующие агонисты рецепторов GLP-1, такие как GLP-1, в снижении уровня глюкозы в крови и веса, что дает убедительные доказательства для маркетингового применения GLP-2 ^[1]..

Каков механизм действия GLP-2?

GLP-2 снижает уровень глюкозы в крови посредством нескольких механизмов, работающих вместе. При активации рецептора GLP-1 GLP-2 связывается с рецептором GLP-1 на β-клетках поджелудочной железы, имитируя действие природного GLP-1. GLP-1 — это гормон, вырабатываемый в кишечнике и имеющий решающее значение для поддержания гомеостаза глюкозы. Он может способствовать синтезу, секреции и чувствительности к глюкозе инсулина, снижать секрецию глюкагона, способствуя насыщению, и подавлять аппетит.

Эта активация может способствовать секреции инсулина. Инсулин является основным гипогликемическим гормоном в организме, который может увеличивать поглощение и использование глюкозы клетками, тем самым снижая уровень глюкозы в крови. У пациентов с СД2 секреция инсулина недостаточна или снижается чувствительность клеток к инсулину, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови. Активируя рецептор GLP-1, GLP-2 увеличивает секрецию инсулина, что помогает улучшить контроль уровня глюкозы в крови.

В то же время активация рецептора GLP-1 также ингибирует высвобождение глюкагона. Глюкагон обычно способствует гликогенолизу и глюконеогенезу во время голодания, увеличивая выработку глюкозы в крови. Ингибируя действие глюкагона, GLP-2 дополнительно уменьшает источник глюкозы в крови, способствуя контролю уровня глюкозы в крови ^[2]..

При активации рецептора GIP GLP-2 одновременно действует на рецептор GIP. После активации он может повысить чувствительность и секрецию инсулина. Рецептор GIP в основном присутствует в таких тканях, как β-клетки поджелудочной железы. После активации, благодаря передаче внутриклеточных сигнальных путей, секреция инсулина увеличивается, а чувствительность клеток к инсулину улучшается, что позволяет более эффективно снижать уровень глюкозы в крови.

GLP-2 — первый в своем классе аналог двойного глюкагоноподобного пептида-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), одобренный для лечения взрослых пациентов с СД2 в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям. GLP-2 представляет собой синтетическую химическую структуру, основанную на последовательности GIP, состоящую из пептида из 39 аминокислот. Он увеличивает секрецию инсулина, снижает высвобождение глюкагона глюкозозависимым образом, снижает уровень глюкозы в крови натощак и после еды, способствует насыщению, снижает массу тела и задерживает опорожнение желудка. Этот эффект двойного агониста рецептора делает GLP-2 более эффективным, чем одиночные агонисты рецептора GLP-1, в стимулировании секреции инсулина и ингибировании высвобождения глюкагона ^[2]..

GLP-2 также может задерживать опорожнение желудка и повышать чувство насыщения. Он может задерживать опорожнение желудка, продлевая время пребывания пищи в желудке и замедляя скорость всасывания питательных веществ, тем самым избегая резкого повышения постпрандиального уровня глюкозы в крови. В доклинических и клинических исследованиях влияние GLP-2 на опорожнение желудка сравнимо с действием агонистов рецепторов GLP-1. У мышей с ожирением, вызванным диетой, степень задержки опорожнения желудка под действием GLP-2 аналогична таковой у GLP-1, но эти острые ингибирующие эффекты исчезают после 2 недель лечения.

У участников с СД2 и без него прием ГПП-2 один раз в неделю (≥5 мг и ≥4,5 мг соответственно) задерживал опорожнение желудка после однократного приема. У здоровых участников эффект ослаблялся после многократного приема GLP-2 или дулаглутида (Urva S, 2020). В то же время он также может действовать на центральную нервную систему, повышая чувство сытости, снижая аппетит и потребление пищи. Контролируя потребление пищи, он косвенно помогает контролировать уровень глюкозы в крови, что особенно подходит для решения проблемы ожирения, часто сопровождающей пациентов с СД2, а также помогает улучшить резистентность к инсулину и общий метаболический статус ^[2]..

Было обнаружено, что GLP-2 повышает уровень адипонектина, адипоцитокина, связанного с чувствительностью к инсулину. Увеличение уровня адипонектина помогает улучшить чувствительность к инсулину, делая клетки более чувствительными к инсулину, тем самым более эффективно поглощая и утилизируя глюкозу и снижая уровень глюкозы в крови ^[2] . Кроме того, GLP-2 также может улучшать липидный профиль и оказывать потенциальное защитное воздействие на здоровье сердечно-сосудистой системы. Доказано, что GLP-2 способен улучшать кровяное давление, снижать уровень холестерина и триглицеридов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) ^[3] , что дополнительно подтверждает его комплексные преимущества в контроле уровня глюкозы в крови.

Источник: ПабМед ^[5]

Связанные исследования

Эффективность контроля веса у пациентов с ожирением и сахарным обменом 2 типа

Многочисленные клинические исследования подтвердили значительную эффективность GLP-2 в контроле массы тела у пациентов с ожирением и СД2. В исследовании под названием «SURMOUNT-2», которое представляло собой фазу 3, двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, проводившееся в семи странах. Взрослые (в возрасте ≥18 лет) с индексом массы тела (ИМТ) 27 кг/м⊃2; или выше и с уровнем гликированного гемоглобина (HbA₁c) 7–10% случайным образом были распределены группы, получавшие еженедельные подкожные инъекции GLP-2 (10 мг или 15 мг) или плацебо в течение 72 недель.

Результаты показали, что на 72 неделе процент потери веса в группах GLP-2 10 мг и 15 мг составил -12,8% и -14,7% соответственно по сравнению с -3,2% в группе плацебо. Предполагаемые различия в лечении GLP-2 в дозе 10 и 15 мг по сравнению с плацебо составили -9,6 процентных пункта и -11,6 процентных пункта соответственно, причем оба показателя были статистически значимыми (p < 0,0001). Кроме того, большая часть пациентов, получавших лечение GLP-2, достигла порога потери веса 5% и более (79–83% против 32%) ^[4]..

В исследовании «SURMOUNT-2» исходный средний вес составлял 100,7 кг, ИМТ — 36,1 кг/м⊃2, а HbA₁c — 8,02%. После 72 недель лечения GLP-2 не только значительно снизил массу тела, но и оказал положительное влияние на контроль уровня глюкозы в крови ^[4]..

Эффект улучшения при невропатии, связанной с обменом веществ

Некоторые исследования показали, что GLP1-RA могут снизить риск деменции у пациентов с СД2 за счет улучшения памяти, обучения и преодоления когнитивных нарушений. Как двойной GIP-RA/GLP-1RA, GLP-2 был изучен в клеточной линии нейробластомы (SHSY5Y) на предмет его влияния на маркеры роста нейронов (CREB и BDNF), апоптоза (соотношение BAX/Bcl2), дифференцировки (pAkt, MAP2, GAP43 и AGBL4) и резистентности к инсулину (GLUT1, GLUT4, GLUT3 и SORBS1).

Результаты впервые подчеркнули роль GLP-2 в активации пути pAkt/CREB/BDNF и нижестоящих сигнальных каскадов, а также его нейропротекторную эффективность. Это также показало, что GLP-2 способен противодействовать эффектам, связанным с гипергликемией и резистентностью к инсулину на нейрональном уровне. Таким образом, GLP-2 может улучшить нейродегенерацию, вызванную гипергликемией, и преодолеть резистентность нейронов к инсулину, открывая новые возможности для улучшения нейропатии, связанной с метаболизмом ^[5]..

Прогресс исследований в лечении сахарного обмена 2 типа

Некоторые исследования показали, что GLP-2, являющийся новым типом гипогликемического препарата, стал первым двойным агонистом GIP/GLP-1R, одобренным для лечения нарушений обмена веществ в США. В ходе многочисленных крупномасштабных клинических исследований было подтверждено его значительное влияние на снижение уровня глюкозы в крови и снижение массы тела, и есть данные, указывающие на то, что он также имеет большой потенциал в защите сердечно-сосудистой системы.

Кроме того, концепция синтетических пептидов открыла для GLP-2 множество неизвестных возможностей. Продолжающиеся испытания (NCT04166773) и данные свидетельствуют о том, что он является многообещающим препаратом в таких областях, как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), защита почек и нейропротекция ^[6]..

Долгосрочное влияние GLP-2 на здоровье сердечно-сосудистой системы

GLP-2 может снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний, способствуя снижению веса. В исследовании изучалось влияние GLP-2 на ожирение и сердечно-сосудистые заболевания у взрослых американцев (Wong ND, 2024). Исследование показало, что среди взрослых американцев, имеющих право на лечение GLP-2, после лечения 15 мг GLP-2, по оценкам, 70,6% и 56,7% взрослых потеряли вес на ≥15% и ≥20% соответственно, что означало сокращение числа людей, страдающих ожирением, на 58,8%.

Среди тех, у кого нет сердечно-сосудистых заболеваний, расчетный 10-летний риск сердечно-сосудистых заболеваний снизился с 10,1% «до лечения» до 7,7% «после лечения», что отражает абсолютное снижение риска на 2,4% и относительное снижение риска на 23,6%, что означает, что 2 миллиона событий сердечно-сосудистых заболеваний можно предотвратить в течение 10 лет.

В заключение отметим, что GLP-2 является новым двойным агонистом рецепторов GIP и GLP-1, который имеет большое значение в лечении СД2 и ожирения. Он может более эффективно стимулировать секрецию инсулина, подавлять секрецию глюкагона, точно регулировать уровень глюкозы в крови, снижать риск осложнений, улучшать функцию β-клеток поджелудочной железы и задерживать прогрессирование метаболизма. Он также оказывает защитное действие на сердечно-сосудистую систему.

При лечении ожирения он может эффективно снизить потребление пищи, снизить аппетит, повысить чувство сытости, помочь пациентам с ожирением похудеть и снизить риск осложнений, связанных с ожирением. Он также может улучшить резистентность к инсулину и липидный обмен. Кроме того, он показал потенциал в лечении заболеваний, связанных с метаболическими нарушениями, таких как неалкогольный стеатогепатит, синдром апноэ во сне и сердечная недостаточность. Он может одновременно улучшить несколько метаболических показателей, обеспечивая более комплексный план лечения.

Режим инъекций один раз в неделю удобен в использовании и может улучшить соблюдение пациентами режима лечения.

Об авторе

Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны Cocer Peptides.

Автор научного журнала

Доктор Уильям Т. Гарви — выдающийся ученый и исследователь, сотрудничающий со многими престижными учреждениями, включая Университет Алабамы в Бирмингеме, Астонский университет и Медицинский центр по делам ветеранов Бирмингема. Его академическое образование и профессиональный опыт охватывают широкий спектр дисциплин в медицинской и научной областях. Доктор Гарви внес значительный вклад в области эндокринологии и обмена веществ, питания и диетологии, биохимии и молекулярной биологии, а также общей и внутренней медицины, уделяя особое внимание сердечно-сосудистой системе и кардиологии. Его работа получила широкое признание и почет, в частности, он был назван высоко цитируемым исследователем в категории межотраслевых исследований как в 2023, так и в 2024 году, что отражает существенное влияние его исследований на более широкое научное сообщество.

Научные интересы и опыт доктора Гарви распространяются на различные аспекты метаболических заболеваний и их лечения. Он активно участвовал в изучении сахарного обмена веществ, ожирения и связанных с ними осложнений, стремясь раскрыть новые терапевтические стратегии и улучшить результаты лечения пациентов. Его работа охватывает фундаментальные научные исследования, клинические испытания и трансляционные исследования, устраняя разрыв между лабораторными результатами и реальными медицинскими применениями. Благодаря своим обширным исследованиям доктор Гарви способствовал более глубокому пониманию основных механизмов метаболических нарушений и помог сформировать клинические рекомендации и протоколы лечения в области эндокринологии и обмена веществ. Доктор Уильям Т. Гарви указан в ссылке на цитирование ^[4]..

▎ Соответствующие цитаты

[1] Новак М., Новак В., Гжещак В. GLP-2 — двойной агонист рецепторов GIP/GLP-1 — новый противодиабетический препарат с потенциальной метаболической активностью при лечении метаболизма 2 типа[J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] Аноним. GLP-2: двойной глюкозозависимый инсулинотропный полипептид и агонист глюкагоноподобного пептида-1 для лечения сахарного диабета 2 типа: ошибка.[J]. Американский журнал терапии, 2023, 30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] Форзано И., Варзиде Ф., Аввисато Р. и др. GLP-2: Систематическое обновление[J]. Международный журнал молекулярных наук, 2022, 23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] Гарви В.Т., Фриас Дж.П., Ястребофф А.М. и др. GLP-2 один раз в неделю для лечения ожирения у людей с метаболизмом 2 типа (SURMOUNT-2): двойное слепое рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование 3 фазы[J]. Ланцет, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] Фонтанелла Р.А., Гош П., Песапане А. и др. GLP-2 предотвращает нейродегенерацию посредством нескольких молекулярных путей[J]. Журнал трансляционной медицины, 2024, 22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ма З., Джин К., Юэ М. и др. Прогресс исследований коагониста рецептора GIP/GLP-1 GLP-2, восходящей звезды в лечении диабета 2 типа[J]. Журнал исследований диабета, 2023, 2023. DOI: 10.1155/2023/5891532.

ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКЦИИ, ПРЕДОСТАВЛЕННЫЕ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.  

Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.