GLP-2 15 мг

▎ Структура GLP-2

▎ Дослідження GLP-2

Яка основа дослідження GLP-2?

GLP-2 – синтетичний поліпептидний препарат. Його розробка є результатом глибокого розуміння обмежень існуючих агоністів рецепторів GLP-1 у лікуванні метаболічного діабету 2 типу (ЦД 2) та ожиріння. Хоча агоністи рецепторів GLP-1 продемонстрували чудову ефективність у контролі рівня глюкози в крові та зниженні ваги, вчені виявили, що їхня активація рецептора GIP відносно слабка, що обмежує терапевтичний ефект препаратів. Тому команда дослідників і розробників взяла на себе зобов’язання розробити новий тип препарату, який може активувати як GIPR, так і GLP-1R одночасно, з метою досягнення більш комплексного та ефективного контролю рівня глюкози в крові та управління вагою ^[1].

У процесі досліджень і розробок вчені провели велику кількість фундаментальних досліджень і клінічних випробувань. На етапі доклінічних досліджень фармакодинамічні властивості GLP-2 були ретельно оцінені за допомогою експериментів на тваринах, підтверджуючи його потенціал у контролі рівня глюкози в крові та зниженні ваги. Результати показали, що він може значно знизити рівень глюкози в крові на моделях тварин і продемонстрував чудову ефективність у контролі ваги, заклавши основу для наступних клінічних випробувань.

Згодом етап клінічних випробувань включав випробування фази I, II та III. Дослідження фази I в основному оцінювало безпеку, переносимість і фармакокінетичні властивості препарату. Результати показали, що GLP-2 мав добру безпеку та переносимість. Дослідження II фази додатково вивчало ефективність і безпеку різних доз GLP-2 у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, попередньо визначивши його ефективний діапазон доз. Найважливіші клінічні випробування III фази, такі як серія досліджень SURPASS, включали велику кількість пацієнтів із ЦД 2 типу. Результати показали, що GLP-2 значно перевершує існуючі агоністи рецепторів GLP-1, такі як GLP-1, щодо зниження рівня глюкози в крові та ваги, надаючи вагомі докази для маркетингового застосування GLP-2 ^[1].

Який механізм дії GLP-2?

GLP-2 знижує рівень глюкози в крові за допомогою кількох механізмів, що працюють разом. При активації рецептора GLP-1 GLP-2 зв’язується з рецептором GLP-1 на β-клітинах підшлункової залози, імітуючи дію природного GLP-1. GLP-1 є гормоном, який виробляється в кишечнику і має вирішальне значення для підтримки гомеостазу глюкози. Він може сприяти синтезу інсуліну, секреції та сприйняттю глюкози, зменшувати секрецію глюкагону для сприяння ситості та пригнічувати апетит.

Ця активація може сприяти секреції інсуліну. Інсулін є основним гіпоглікемічним гормоном в організмі, який може збільшити поглинання та використання глюкози клітинами, тим самим знижуючи рівень глюкози в крові. У пацієнтів із ЦД 2 типу недостатня секреція інсуліну або знижується чутливість клітин до інсуліну, що призводить до підвищення рівня глюкози в крові. Активуючи рецептор GLP-1, GLP-2 збільшує секрецію інсуліну, що допомагає покращити контроль рівня глюкози в крові.

У той же час активація рецептора GLP-1 також пригнічує вивільнення глюкагону. Глюкагон зазвичай сприяє глікогенолізу та глюконеогенезу під час голодування, збільшуючи вироблення глюкози в крові. Інгібуючи дію глюкагону, GLP-2 додатково зменшує джерело глюкози в крові, сприяючи контролю рівня глюкози в крові ^[2].

При активації рецептора GIP GLP-2 одночасно діє на рецептор GIP. Після активації він може посилити чутливість до інсуліну та секрецію. Рецептор GIP в основному присутній у таких тканинах, як β-клітини підшлункової залози. Після активації через передачу внутрішньоклітинних сигнальних шляхів секреція інсуліну збільшується, а реакція клітини на інсулін покращується, таким чином більш ефективно знижуючи рівень глюкози в крові.

GLP-2 — це перший у своєму класі подвійний аналог глюкагоноподібного пептиду-1 і глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (GIP), схвалений для лікування дорослих пацієнтів із ЦД 2 типу як доповнення до дієти та фізичних вправ. GLP-2 — це синтетична хімічна структура на основі послідовності GIP, що складається з 39-амінокислотного пептиду. Він збільшує секрецію інсуліну, зменшує вивільнення глюкагону залежно від глюкози, знижує рівень глюкози в крові натще та після їжі, сприяє насиченню, зменшує масу тіла та затримує спорожнення шлунка. Цей ефект подвійного агоніста рецепторів робить GLP-2 більш ефективним, ніж одиничні агоністи рецептора GLP-1, у стимулюванні секреції інсуліну та інгібуванні вивільнення глюкагону ^[2].

GLP-2 також може затримувати спорожнення шлунка та підвищувати насичення. Це може затримати спорожнення шлунка, подовжуючи час перебування їжі в шлунку та сповільнюючи швидкість всмоктування поживних речовин, таким чином уникаючи різкого підвищення рівня глюкози в крові після прийому їжі. У доклінічних і клінічних дослідженнях вплив GLP-2 на спорожнення шлунка можна порівняти з ефектом агоністів рецепторів GLP-1. У мишей із ожирінням, спричиненим дієтою, ступінь затримки спорожнення шлунка GLP-2 подібний до GLP-1, але ці гострі інгібуючі ефекти зникають через 2 тижні лікування.

В учасників із та без T2DM GLP-2 (≥5 мг та ≥4,5 мг відповідно) сповільнював спорожнення шлунка після одноразової дози. У здорових учасників ефект був послаблений після багаторазових доз GLP-2 або дулаглутиду (Urva S, 2020). У той же час він також може впливати на центральну нервову систему, підвищуючи насичення, знижуючи апетит і споживання їжі. Контролюючи споживання з їжею, це опосередковано допомагає контролювати рівень глюкози в крові, особливо підходить для проблеми ожиріння, яка часто супроводжується пацієнтами з ЦД 2 типу, і допомагає покращити резистентність до інсуліну та загальний метаболічний статус ^[2].

Було виявлено, що GLP-2 підвищує рівень адипонектину, адипоцитокіну, пов’язаного з чутливістю до інсуліну. Підвищення рівня адипонектину допомагає покращити чутливість до інсуліну, роблячи клітини більш чутливими до інсуліну, таким чином ефективніше поглинаючи й утилізуючи глюкозу та знижуючи рівень глюкози в крові ^[2] . Крім того, GLP-2 також може покращувати ліпідний профіль і має потенційний захисний ефект для здоров’я серцево-судинної системи. Було доведено, що GLP-2 здатний покращувати артеріальний тиск, знижувати рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) і тригліцеридів ^[3] , що ще більше підтверджує його комплексні переваги в регулюванні рівня глюкози в крові.

Джерело: PubMed ^[5]

Пов'язані дослідження

Ефективність контролю ваги у пацієнтів з ожирінням і метаболізмом 2 типу

Численні клінічні дослідження підтвердили значну ефективність GLP-2 у регулюванні маси тіла у пацієнтів з ожирінням та цукровим діабетом 2 типу. У дослідженні під назвою 'SURMOUNT-2', яке було фазою 3, подвійним сліпим, рандомізованим, плацебо-контрольованим дослідженням, проведеним у семи країнах. Дорослі (віком ≥18 років) з індексом маси тіла (ІМТ) 27 кг/м⊃2; або вище та з рівнем глікованого гемоглобіну (HbA₁c) 7-10% були випадковим чином призначені для отримання один раз на тиждень підшкірних ін’єкцій GLP-2 (10 мг або 15 мг) або плацебо протягом 72 тижнів.

Результати показали, що на 72-му тижні відсоток втрати ваги в групах GLP-2 10 мг і 15 мг становив -12,8% і -14,7% відповідно, порівняно з -3,2% у групі плацебо. Розрахункова різниця в лікуванні GLP-2 10 мг і 15 мг порівняно з плацебо становила -9,6 відсоткових пунктів і -11,6 відсоткових пунктів відповідно, обидва з яких були статистично значущими (p <0,0001). Крім того, більша частина пацієнтів, які отримували лікування GLP-2, досягла порогу втрати ваги на 5% або більше (79-83% проти 32%) ^[4].

У дослідженні «SURMOUNT-2» базова середня вага становила 100,7 кг, ІМТ — 36,1 кг/м⊃2, а HbA₁c — 8,02%. Після 72 тижнів лікування GLP-2 не тільки значно знизив масу тіла, але й позитивно вплинув на контроль рівня глюкози в крові ^[4].

Покращує вплив на невропатію, пов'язану з метаболізмом

Деякі дослідження показали, що GLP1-RAs можуть знизити ризик деменції у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу шляхом покращення пам’яті, навчання та подолання когнітивних порушень. Як подвійний GIP-RA/GLP-1RA, GLP-2 досліджували на клітинній лінії нейробластоми (SHSY5Y) щодо його впливу на маркери росту нейронів (CREB і BDNF), апоптозу (співвідношення BAX/Bcl2), диференціації (pAkt, MAP2, GAP43 і AGBL4) і резистентності до інсуліну (GLUT1, GLUT4, GLUT3 і SORBS1).

Результати вперше підкреслили роль GLP-2 в активації шляху pAkt/CREB/BDNF і низхідних сигнальних каскадів, а також його нейропротекторну ефективність. Це також показало, що GLP-2 був здатний протидіяти ефектам, пов'язаним з гіперглікемією та інсулінорезистентністю на нейронному рівні. Таким чином, GLP-2 може покращити нейродегенерацію, спричинену гіперглікемією, і подолати резистентність нейронів до інсуліну, надаючи нове розуміння для покращення невропатії, пов’язаної з метаболізмом ^[5].

Прогрес досліджень у лікуванні метаболічного діабету 2 типу

Деякі дослідження показали, що як новий тип гіпоглікемічного препарату GLP-2 став першим подвійним агоністом GIP/GLP-1R, схваленим для лікування метаболізму в Сполучених Штатах. Було підтверджено його значний вплив на зниження рівня глюкози в крові та зменшення маси тіла в численних масштабних клінічних випробуваннях, і є докази того, що він також має великий потенціал для захисту серцево-судинної системи.

Крім того, концепція синтетичних пептидів відкрила багато невідомих можливостей для GLP-2. Триваючі випробування (NCT04166773) і докази свідчать про те, що це перспективний препарат у таких сферах, як неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП), захист нирок і нейропротекция ^[6].

Довгостроковий вплив GLP-2 на здоров'я серцево-судинної системи

GLP-2 може знизити ризик серцево-судинних захворювань, сприяючи зниженню ваги. Дослідження вивчало вплив GLP-2 на ожиріння та серцево-судинні захворювання у дорослих американців (Wong ND, 2024). Дослідження показало, що серед дорослих американців, які мали право на лікування GLP-2, після лікування 15 мг GLP-2, було оцінено, що 70,6% і 56,7% дорослих мали втрату ваги на ≥15% і ≥20%, відповідно, що означало зменшення кількості людей із ожирінням на 58,8%.

Серед тих, хто не має серцево-судинних захворювань, розрахунковий 10-річний ризик серцево-судинних захворювань знизився з 10,1% «до лікування» до 7,7% «після лікування», що відображає абсолютне зниження ризику на 2,4% і зниження відносного ризику на 23,6%, що означає, що 2 мільйонам випадків серцево-судинних захворювань можна було б запобігти протягом 10 років.

На завершення, GLP-2 є новим подвійним агоністом рецепторів GIP і GLP-1, який має велике значення для лікування цукрового діабету 2 типу та ожиріння. Він може більш ефективно сприяти секреції інсуліну, пригнічувати секрецію глюкагону, точно регулювати рівень глюкози в крові, зменшувати ризик ускладнень, покращувати функцію β-клітин підшлункової залози та затримувати прогресування метаболізму. Він також має захисну дію на серцево-судинну систему.

У лікуванні ожиріння він може ефективно зменшити споживання їжі, знизити апетит, підвищити насичення, допомогти пацієнтам із ожирінням схуднути та зменшити ризик ускладнень, пов’язаних із ожирінням. Це також може покращити резистентність до інсуліну та ліпідний обмін. Крім того, він продемонстрував потенціал у лікуванні захворювань, пов’язаних з метаболічними порушеннями, таких як неалкогольний стеатогепатит, синдром апное уві сні та серцева недостатність. Він може покращити кілька метаболічних показників одночасно, забезпечуючи більш комплексний план лікування.

Його схема ін’єкцій один раз на тиждень зручна у використанні та може покращити прихильність пацієнтів до лікування.

Про автора

Всі вищезазначені матеріали досліджено, відредаговано та зібрано компанією Cocer Peptides.

Науковий журнал Автор

Доктор Вільям Т. Гарві є видатним ученим і дослідником, який співпрацює з кількома престижними установами, включаючи Університет Алабами в Бірмінгемі, Університет Астона та Медичний центр у справах ветеранів Бірмінгема. Його освіта та професійний досвід охоплюють широкий спектр дисциплін у медичній та науковій сферах. Доктор Гарві зробив значний внесок у галузі ендокринології та обміну речовин, харчування та дієтології, біохімії та молекулярної біології, а також загальної та внутрішньої медицини, з особливим акцентом на серцево-судинну систему та кардіологію. Його робота отримала широке визнання та пошану, зокрема, він був названий високоцитованим дослідником у міжгалузевій категорії як у 2023, так і в 2024 роках, що відображає значний вплив і вплив його досліджень на ширшу наукову спільноту.

Дослідницькі інтереси та досвід доктора Гарві поширюються на різні аспекти метаболічних захворювань та їх лікування. Він брав активну участь у вивченні метаболізму, ожиріння та пов’язаних з ними ускладнень, прагнучи розкрити нові терапевтичні стратегії та покращити результати лікування пацієнтів. Його робота охоплює фундаментальні наукові дослідження, клінічні випробування та трансляційні дослідження, подолаючи розрив між лабораторними результатами та реальними медичними застосуваннями. Завдяки своїм обширним дослідженням доктор Гарві зробив внесок у глибше розуміння основних механізмів метаболічних розладів і допоміг сформувати клінічні рекомендації та протоколи лікування в галузі ендокринології та метаболізму. Доктор Вільям Т. Гарві вказано в посиланні на цитування ^[4].

▎ Релевантні цитати

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 - подвійний агоніст рецепторів GIP/GLP-1 - новий протидіабетичний препарат із потенційною метаболічною активністю при лікуванні метаболізму 2 типу [J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] Анонім. GLP-2: подвійний глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид і агоніст глюкагоноподібного пептиду-1 для лікування цукрового діабету 2 типу: помилка [J]. American Journal of Therapeutics, 2023, 30 (3): e311.DOI: 10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] Форзано І, Варзіде Ф., Аввісато Р та ін. GLP-2: Систематичне оновлення [J]. Міжнародний журнал молекулярних наук, 2022, 23 (23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM та ін. GLP-2 один раз на тиждень для лікування ожиріння у людей з типом метаболізму 2 (SURMOUNT-2): подвійне сліпе, рандомізоване, багатоцентрове, плацебо-контрольоване дослідження фази 3 [J]. Lancet, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] Фонтанелла Р.А., Гош П., Песапане А та ін. GLP-2 запобігає нейродегенерації за допомогою багатьох молекулярних шляхів [J]. Журнал трансляційної медицини, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ma Z, Jin K, Yue M та ін. Прогрес дослідження коагоніста рецептора GIP/GLP-1 GLP-2, висхідної зірки діабету 2 типу [J]. Journal of Diabetes Research, 2023, 2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

УСІ СТАТТІ ТА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРОДУКТИ, НАДАНІ НА ЦЬОМУ ВЕБ-САЙТІ, ПРИЗНАЧЕНІ ВИКЛЮЧНО ДЛЯ ПОШИРЕННЯ ІНФОРМАЦІЇ ТА НАВЧАЛЬНИХ ЦІЛЕЙ.  

Продукти, представлені на цьому веб-сайті, призначені виключно для досліджень in vitro. Дослідження in vitro (лат. *in glass*, що означає в скляному посуді) проводяться поза людським тілом. Ці продукти не є фармацевтичними препаратами, не були схвалені Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) і не повинні використовуватися для профілактики, лікування або лікування будь-яких захворювань, хвороб чи недуг. Законом суворо заборонено введення цих продуктів в організм людини або тварини в будь-якому вигляді.