بذریعہ Cocer Peptides 
1 مہینہ پہلے
اس ویب سائٹ پر فراہم کردہ تمام مضامین اور پروڈکٹ کی معلومات صرف اور صرف معلومات کی ترسیل اور تعلیمی مقاصد کے لیے ہیں۔
اس ویب سائٹ پر فراہم کردہ پروڈکٹس کا مقصد خصوصی طور پر وٹرو ریسرچ کے لیے ہے۔ ان وٹرو ریسرچ (لاطینی: *شیشے میں*، جس کا مطلب شیشے کے برتن میں ہے) انسانی جسم سے باہر کی جاتی ہے۔ یہ مصنوعات دواسازی نہیں ہیں، امریکی فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (FDA) کی طرف سے منظور شدہ نہیں ہیں، اور کسی بھی طبی حالت، بیماری، یا بیماری کو روکنے، علاج یا علاج کے لیے استعمال نہیں کیا جانا چاہیے۔ قانون کے ذریعہ ان مصنوعات کو کسی بھی شکل میں انسانی یا جانوروں کے جسم میں داخل کرنے کی سختی سے ممانعت ہے۔
تعارف
زندگی کے علوم کی مسلسل ترقی کے ساتھ، عمر بڑھنے کے طریقہ کار پر تحقیق تیزی سے گہرائی میں ہوتی جا رہی ہے، اور مؤثر اینٹی ایجنگ طریقوں کی تلاش سائنسی کمیونٹی میں ایک اہم موضوع بن گیا ہے۔ ٹیلومیرس، کروموسوم کے سروں پر حفاظتی ڈھانچے کے طور پر، سیلولر عمر بڑھنے سے گہرا تعلق رکھتے ہیں۔ Epitalon، اینٹی ایجنگ اثرات کے ساتھ مصنوعی مختصر پیپٹائڈ، حالیہ برسوں میں توجہ اپنی طرف متوجہ کیا ہے.
Telomere لمبا کرنے سے متعلقہ مواد
(1) Telomeres کی ساخت اور کام
ٹیلومیرس کروموسوم کے سروں پر انتہائی محفوظ دہرائے جانے والے نیوکلیوٹائڈ تسلسل ہیں، جو سادہ ڈی این اے ٹینڈم ریپیٹ سیکونسز اور منسلک پروٹین پر مشتمل ہیں۔ Telomeres جین کی ساخت اور کروموسومل استحکام کی سالمیت کو برقرار رکھنے میں ایک اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ ہر سیل ڈویژن کے دوران، ڈی این اے کی نقل کے میکانزم کی حدود کی وجہ سے ٹیلومیرس آہستہ آہستہ مختصر ہو جاتے ہیں۔ جب ٹیلومیرز ایک خاص حد تک مختصر ہو جاتے ہیں تو خلیے سنسنی یا اپوپٹوسس کے مرحلے میں داخل ہوتے ہیں، اس لیے ٹیلومیرس کو استعاراتی طور پر 'زندگی کی سیلولر گھڑی' کہا جاتا ہے۔
شکل 1 Epitalon نے انٹرا سیلولر ROS کی سطح کو کم کیا۔
(2) ٹیلومیر کو لمبا کرنے کے طریقے
ٹیلومریز کا راستہ
Telomerase ریورس ٹرانسکرپٹیس سرگرمی کے ساتھ ایک رائبونیوکلیوپروٹین کمپلیکس ہے۔ یہ اپنے آر این اے کو بطور ٹیمپلیٹ استعمال کر سکتا ہے تاکہ ٹیلومیر کی تکرار کی ترتیب کو ترکیب کیا جا سکے اور انہیں کروموسوم کے سروں میں شامل کیا جا سکے، اس طرح ٹیلومیر کی لمبائی برقرار رہتی ہے۔ عام انسانی خلیوں میں، ٹیلومیرز کی سرگرمی کم یا غیر حاضر ہوتی ہے، اور ہر خلیے کی تقسیم کے ساتھ ٹیلومیرز آہستہ آہستہ مختصر ہو جاتے ہیں۔ تاہم، بہت سے ٹیومر خلیوں میں، ٹیلومیرز دوبارہ فعال ہو جاتا ہے، جو ٹیومر کے خلیوں کو غیر معینہ مدت تک پھیلنے اور لافانی ہونے کے قابل بناتا ہے۔ پیڈیاٹرک پرائمری میٹاسٹیٹک میڈولوبلاسٹوما میں، ٹیومر کے کچھ خلیے ٹیلومیریس ایکٹیویشن کے ذریعے ٹیلومیر کی لمبائی کو کنٹرول کرتے ہیں۔ تقریباً 10.7% میٹاسٹیٹک میڈلوبلاسٹومس ٹیلومیریز ایکٹیویشن کو ٹی ای آر ٹی پروموٹر میوٹیشنز اور یو ٹی ایس ایس ہائپرمیتھیلیشن کے ذریعے اکٹھا کرتے ہیں، اس طرح ٹیلومیر کی لمبائی حاصل ہوتی ہے۔
ALT راستہ
ٹیلومیرز پاتھ وے کے علاوہ، ایک ٹیلومیریز سے آزاد میکانزم ہے جسے الٹرنیشن لینٹیننگ آف ٹیلومیرس (ALT) پاتھ وے کہا جاتا ہے۔ یہ راستہ بنیادی طور پر ATRX غیر فعال ہونے سے شروع ہوتا ہے اور کچھ ٹیومر خلیوں میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ پیڈیاٹرک پرائمری میٹاسٹیٹک میڈلوبلاسٹوما میں، تقریباً 32.1% کیسز ALT میکانزم کے ذریعے telomere elongation حاصل کرتے ہیں، 30% نمونے ATRX جوہری ڈیلیٹیشن کی نمائش کرتے ہیں، اس طرح ALT پاتھ وے کو چالو کرتے ہیں۔
(3) Epitalon اور Telomere elongation کا طریقہ کار
Telomerase پر Epitalon کا اثر
ایپیٹالون ایک مصنوعی مختصر پیپٹائڈ ہے جو چار امینو ایسڈز (ایلانائن، گلوٹامک ایسڈ، ایسپارٹک ایسڈ، اور گلائسین) پر مشتمل ہے، جو پائنل غدود سے نکالے گئے قدرتی پیپٹائڈ ایپیتھالیمون پر مبنی ہے۔ تحقیق سے پتہ چلتا ہے کہ ایپیٹالون ٹیلومیرز کی سرگرمی کو متحرک کرکے ٹیلومیر کی لمبائی کو متاثر کرسکتا ہے۔ روسی محققین کے ایک گروپ نے پہلی بار 1980 کی دہائی میں دریافت کیا کہ ایپیٹالون ٹیلومیرز کو متحرک کر سکتا ہے، جو کروموسوم کے سروں پر ٹیلومیرز کی حفاظت اور توسیع کے لیے ذمہ دار انزائم ہے۔ اگرچہ فی الحال اس بات کا کوئی حتمی ثبوت نہیں ہے کہ ایپیٹالون براہ راست انسانوں میں ٹیلومیرز کو بڑھا سکتا ہے، لیکن کچھ تجربات سے معلوم ہوا ہے کہ یہ ٹیلومیرز کی سرگرمی کو بڑھا سکتا ہے۔ ٹیلومیرز کی بڑھتی ہوئی سرگرمی کا مطلب یہ ہے کہ زیادہ ٹیلومیر کے دہرائے جانے والے سلسلے کو ترکیب کیا جا سکتا ہے اور کروموسوم کے سروں میں شامل کیا جا سکتا ہے، ممکنہ طور پر ٹیلومیر کی مختصر ہونے کی شرح کو کم کر دیتا ہے اور یہاں تک کہ ٹیلومیر کی لمبائی کو حاصل کر سکتا ہے۔
شکل 2 Epitalon نے وٹرو میں پوسٹ ovulatory oocyte عمر بڑھنے کے دوران mitochondria کے کام کو محفوظ کیا۔
ایپیٹالون کا انٹرا سیلولر سگنلنگ راستوں کا ضابطہ
انٹرا سیلولر سگنلنگ پاتھ ویز ایک پیچیدہ نیٹ ورک بناتے ہیں جو سیلولر پروسیسز جیسے کہ نمو، پھیلاؤ اور عمر بڑھنے کے لیے بات چیت کرتے ہیں۔ Epitalon ان سگنلنگ راستوں کو ریگولیٹ کرکے بالواسطہ طور پر ٹیلومیر کی لمبائی کو متاثر کرسکتا ہے۔ مثال کے طور پر، یہ سیل سائیکل ریگولیشن سے متعلق راستوں کو متاثر کر سکتا ہے، سیل ڈویژن کے دوران ٹیلومیرس کے حفاظتی طریقہ کار کو بڑھاتا ہے۔ مزید برآں، ایک اینٹی آکسیڈینٹ کے طور پر، Epitalon خلیات کے اندر ری ایکٹو آکسیجن پرجاتیوں (ROS) کی پیداوار کو کم کرتا ہے۔ ROS کا جمع ہونا ڈی این اے کو نقصان پہنچا سکتا ہے، اس طرح ٹیلومیر کے استحکام کو متاثر کرتا ہے۔ ROS کی سطح کو کم کرکے، Epitalon ٹیلومیرس کی عام ساخت اور کام کو برقرار رکھنے میں مدد کرتا ہے، جس سے ٹیلومیر کی لمبائی کے لیے سازگار حالات پیدا ہوتے ہیں۔
(4) Telomere elongation میں Epitalon کے کردار کے تجرباتی ثبوت
وٹرو سیل تجربات میں
وٹرو سیل کلچر کے تجربات میں، Epitalon کو کلچر میڈیم میں شامل کرنے کے نتیجے میں کچھ خلیوں میں ٹیلومریز کی سرگرمی میں اضافہ ہوا۔ محققین نے Epitalon کو سیل کلچر میڈیم میں 0.1 ایم ایم کے ارتکاز میں شامل کیا۔ کاشت کے ایک عرصے کے بعد، یہ پایا گیا کہ خلیوں میں ٹیلومیرز سے متعلق جینز کے اظہار کی سطح بڑھ گئی ہے، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ ایپیٹالون ٹیلومیریز کی ترکیب یا فعال ہونے کو فروغ دے سکتا ہے۔ مزید برآں، ٹیلومیر کی لمبائی کی پیمائش سے پتہ چلتا ہے کہ، Epitalon کے بغیر کنٹرول گروپ کے مقابلے میں، تجرباتی گروپ میں ٹیلومیر کی مختصر ہونے کی شرح نمایاں طور پر کم تھی، اور کچھ خلیوں میں، ہلکی سی ٹیلومیر کی لمبائی کا مشاہدہ کیا گیا تھا۔
جانوروں کے تجربات
جانوروں کے تجربات میں، Epitalon تجرباتی جانوروں (جیسے چوہوں) کو انجکشن یا زبانی انتظامیہ کے ذریعے دیا گیا، اور ان کے بافتوں کے خلیوں کا تجزیہ کیا گیا۔ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ کچھ ٹشوز (جیسے جگر اور گردے) میں ٹیلومیرز کی سرگرمی میں اضافہ ہوا، اور ٹیلومیر کی لمبائی نسبتاً مستحکم رہی۔ ماؤس جگر کے خلیوں کے مطالعے میں، یہ پایا گیا کہ Epitalon کے ساتھ علاج کیے جانے والے چوہوں میں جگر کے خلیوں میں غیر علاج شدہ گروپ کے مقابلے میں نمایاں طور پر زیادہ ٹیلومیرز کی سرگرمی تھی، اور کئی مہینوں تک مسلسل مشاہدے کے بعد، جگر کے خلیوں میں ٹیلومیر کی کمی کی ڈگری غیر علاج شدہ گروپ کے مقابلے میں نمایاں طور پر کم تھی۔ یہ مزید ظاہر کرتا ہے کہ ایپیٹالون کا جانوروں میں ٹیلومیر کی لمبائی پر مثبت اثر پڑتا ہے۔
اینٹی ایجنگ سے متعلق مواد
(1) عمر بڑھنے کا طریقہ کار
آکسیڈیٹیو تناؤ اور بڑھاپا
جیسے جیسے عمر بڑھتی ہے، خلیات کے اندر ریڈوکس کا توازن بگڑ جاتا ہے، جس کے نتیجے میں ری ایکٹیو آکسیجن پرجاتیوں (ROS) کے جمع ہونے لگتے ہیں۔ ROS میں مضبوط آکسیڈیٹیو خصوصیات ہیں، جو سیلولر بائیو مالیکیولز جیسے کہ پروٹین، لپڈز، اور ڈی این اے کو آکسیڈائز کرنے کی صلاحیت رکھتی ہیں، جس کے نتیجے میں سیلولر ساخت اور فنکشن کو نقصان پہنچتا ہے۔ آکسائڈائزڈ پروٹین اپنی عام حیاتیاتی سرگرمی کھو سکتے ہیں، آکسیڈائزڈ لپڈز سیلولر جھلی کی روانی اور استحکام کو خراب کر سکتے ہیں، اور ڈی این اے آکسیڈیٹیو نقصان جینی تغیرات اور سیلولر dysfunction کا باعث بن سکتا ہے، یہ سب خلیات اور حیاتیات کی عمر بڑھنے کے عمل کو تیز کرتے ہیں۔
سیلولر ایجنگ اور اپوپٹوس
سیل سینسنس اور اپوپٹوسس عمر بڑھنے کے عمل میں اہم واقعات ہیں۔ جب خلیات مختلف تناؤ کے عوامل (جیسے آکسیڈیٹیو تناؤ، ڈی این اے کو نقصان، وغیرہ) کے سامنے آتے ہیں، تو وہ سنسنی خیز حالت میں داخل ہوتے ہیں۔ سینسنٹ خلیوں کی خصوصیات میں سیل سائیکل گرفتاری، میٹابولک تبدیلیاں، اور مخصوص سائٹوکائنز کا اخراج شامل ہیں۔ دریں اثنا، apoptosis ایک پروگرام شدہ سیل موت کا عمل ہے جو ٹشو ہومیوسٹاسس کو برقرار رکھنے میں ایک اہم کردار ادا کرتا ہے۔ تاہم، جیسے جیسے عمر بڑھتی ہے، apoptosis کے ریگولیٹری میکانزم میں خلل پڑ سکتا ہے، اور یا تو ضرورت سے زیادہ یا ناکافی apoptosis بافتوں کے فنکشنل کمی کا باعث بن سکتا ہے، جو بالآخر نامیاتی عمر بڑھنے کے طور پر ظاہر ہوتا ہے۔
ٹیلومیر شارٹننگ اور ایجنگ
جیسا کہ پہلے ذکر کیا گیا ہے، ٹیلومیر شارٹننگ عمر بڑھنے کے اہم نشانات میں سے ایک ہے۔ جیسے جیسے خلیے تقسیم ہوتے رہتے ہیں، ٹیلومیرس آہستہ آہستہ چھوٹے ہوتے جاتے ہیں۔ جب ٹیلومیرس ایک اہم لمبائی تک پہنچ جاتے ہیں، خلیات تقسیم بند کر دیتے ہیں اور سنسنی خیز حالت میں داخل ہو جاتے ہیں۔ ٹیلومیر شارٹننگ خلیوں کے اندر ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کے ردعمل کو بھی متحرک کر سکتا ہے، سیلولر عمر بڑھنے اور اپوپٹوسس کو مزید تیز کرتا ہے، اس طرح حیاتیات کی عمر بڑھنے کے مجموعی عمل کو متاثر کرتا ہے۔
تصویر 3 بیضوی عمر کے بعد کی عمر کے oocytes میں ابتدائی apoptosis پر Epitalon کا اثر۔
(2) ایپیٹالون کا اینٹی ایجنگ میکانزم
اینٹی آکسیڈینٹ سرگرمی
Epitalon melatonin کے مقابلے میں اینٹی آکسیڈینٹ صلاحیت کے ساتھ ایک موثر اینٹی آکسیڈینٹ ہے۔ یہ خلیوں کے اندر براہ راست ROS کو ختم کر سکتا ہے، ROS کی وجہ سے بائیو مالیکیولز کو آکسیڈیٹیو نقصان کو کم کر سکتا ہے۔ ماؤس آوسیٹس کا استعمال کرتے ہوئے ایک ان وٹرو تجربے میں، کلچر میڈیم میں 0.1 ایم ایم ایپیٹالون شامل کرنے کے نتیجے میں انٹرا سیلولر ROS کی سطح میں نمایاں کمی واقع ہوئی۔ ROS میں کمی سیلولر جھلی کی سالمیت، عام پروٹین کی تقریب، اور DNA استحکام کو برقرار رکھنے میں مدد کرتی ہے، اس طرح سیلولر عمر بڑھنے میں تاخیر ہوتی ہے۔ مزید برآں، ایپیٹالون انٹرا سیلولر اینٹی آکسیڈینٹ انزائم سسٹمز (جیسے سپر آکسائیڈ ڈسمیوٹیز اور کیٹالیس) کی سرگرمی کو ریگولیٹ کرکے سیل کی اپنی اینٹی آکسیڈینٹ صلاحیت کو بڑھا سکتا ہے، اس طرح آکسیڈیٹیو تناؤ کی وجہ سے سیلولر نقصان کو مزید کم کرتا ہے۔
مائٹوکونڈریل فنکشن کو منظم کرنا
مائٹوکونڈریا خلیوں کے توانائی کے پاور ہاؤس ہیں، اور ان کی فعال حالت سیلولر عمر بڑھنے سے گہرا تعلق رکھتی ہے۔ عمر کے ساتھ، مائٹوکونڈریل فنکشن میں بتدریج کمی آتی ہے، مائٹوکونڈریل جھلی کی صلاحیت میں کمی، ATP کی پیداوار میں کمی، اور ROS کی پیداوار میں اضافہ سے ظاہر ہوتا ہے۔ ایپیٹالون مائٹوکونڈریل جھلی کی صلاحیت اور مائٹوکونڈریل ڈی این اے کاپی نمبر کو بڑھا سکتا ہے، اس طرح مائٹوکونڈریل فنکشن کو بہتر بناتا ہے۔ ماؤس آوسیٹس کا استعمال کرتے ہوئے وٹرو عمر رسیدہ تجربے میں، ایپیٹالون کے ساتھ علاج کیے جانے والے oocytes نے علاج نہ کیے گئے گروپ کے مقابلے میں 12 اور 24 گھنٹے کی عمر کے بعد نمایاں طور پر زیادہ مائٹوکونڈریل جھلی کی صلاحیت کی نمائش کی اور مائٹوکونڈریل ڈی این اے کاپی نمبروں میں اضافہ کیا۔ اس سے ظاہر ہوتا ہے کہ Epitalon عام مائٹوکونڈریل فنکشن کو برقرار رکھ سکتا ہے اور mitochondrial dysfunction کی وجہ سے سیلولر عمر بڑھنے کو کم کر سکتا ہے۔ بہتر مائٹوکونڈریل فنکشن سیلولر انرجی میٹابولزم کے توازن کو برقرار رکھنے میں بھی مدد کرتا ہے، عام جسمانی سرگرمیوں کے لیے کافی توانائی فراہم کرتا ہے اور سیلولر عمر بڑھنے میں تاخیر کرتا ہے۔
اپوپٹوسس کو روکنا
سیل اپوپٹوس عمر بڑھنے کے عمل میں ایک اہم کردار ادا کرتا ہے۔ ضرورت سے زیادہ سیل اپوپٹوسس ٹشو اور اعضاء کے افعال میں کمی کا باعث بن سکتا ہے۔ ایپیٹالون سیل اپوپٹوسس کی موجودگی کو کم کرنے کے لیے انٹرا سیلولر اپوپٹوسس سے متعلق سگنلنگ راستوں کو منظم کرتا ہے۔ ماؤس آوسیٹس کا استعمال کرتے ہوئے ان وٹرو ایجنگ کے تجربے میں، وٹرو ایجنگ کے 24 گھنٹے بعد، ایپیٹالون کے زیر علاج گروپ میں اوکیٹس کی اپوپٹوس کی شرح غیر علاج شدہ گروپ کے مقابلے میں نمایاں طور پر کم تھی۔ اس کی وجہ Epitalon کی میکانزم کے ذریعے apoptosis سگنلز کو چالو کرنے کی صلاحیت سے منسوب کیا جا سکتا ہے جیسے کہ ROS کی سطح کو کم کرنا اور mitochondrial فعل کو بہتر بنانا، اس طرح apoptosis کو کم کرنا اور بافتوں اور عضو کے کام کو معمول پر رکھنے میں مدد کرنا، اور جسمانی عمر بڑھنے میں تاخیر کرنا۔
(3) Epitalon کے اینٹی ایجنگ اثرات کے تجرباتی ثبوت
oocytes پر حفاظتی اثر
oocyte کے معیار پر Epitalon کے اثرات کی تحقیقات کرنے والے تجربات میں، یہ پایا گیا کہ Epitalon مؤثر طریقے سے oocytes کو ovulation کے بعد کی عمر بڑھنے سے ہونے والے نقصان سے بچاتا ہے۔ جیسے جیسے بیضہ دانی کے بعد کا وقت بڑھتا ہے، oocytes کی نشوونما کی صلاحیت آہستہ آہستہ کم ہوتی جاتی ہے۔ جب 0.1 ایم ایم ایپیٹالون کو کلچر میڈیم میں شامل کیا گیا تو 6، 12 اور 24 گھنٹے کے کلچر کے بعد آوسیٹ کے معیار کا اندازہ لگایا گیا۔ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ ایپیٹالون کے علاج نے تکلی کے نقائص کی تعدد اور کارٹیکل گرینولز کی غیر معمولی تقسیم کو نمایاں طور پر کم کیا، جبکہ مائٹوکونڈریل میمبرین پوٹینشل اور مائٹوکونڈریل ڈی این اے کاپی نمبر میں اضافہ، اور آوسیٹ اپوپٹوس کو کم کیا۔ اس سے ظاہر ہوتا ہے کہ Epitalon oocytes کے وٹرو عمر بڑھنے کے عمل میں تاخیر کر سکتا ہے، ان کے معیار اور نشوونما کی صلاحیت کو برقرار رکھ سکتا ہے، اور Epitalon کے عمر مخالف اثرات کے سیلولر سطح کے ثبوت فراہم کر سکتا ہے۔
جانوروں میں مجموعی عمر بڑھنے پر اثرات
جانوروں کے تجربات میں، خوراک یا انجیکشن کے ذریعے Epitalon کی طویل مدتی انتظامیہ کے بعد، چوہوں میں عمر بڑھنے سے متعلق کئی اشارے میں بہتری دیکھی گئی۔ علاج نہ کیے جانے والے کنٹرول چوہوں کے مقابلے میں، ایپیٹالون کے زیر علاج چوہوں نے گھنے، چمکدار کھال، بہتر نقل و حرکت، اور عمر میں ایک خاص حد تک توسیع کی نمائش کی۔ ماؤس ٹشوز کے پیتھولوجیکل تجزیے سے یہ بات سامنے آئی کہ Epitalon کے زیر علاج چوہوں کے جگر اور گردے جیسے اہم اعضاء میں سیلولر نقصان اور عمر بڑھنے کی سطح کنٹرول گروپ میں شامل چوہوں کے مقابلے میں نمایاں طور پر کم تھی۔ اس سے ظاہر ہوتا ہے کہ Epitalon نہ صرف سیلولر سطح پر بڑھاپے کے مخالف اثرات کو ظاہر کرتا ہے بلکہ عضویاتی سطح پر عمر بڑھنے کے عمل کو بھی سست کرتا ہے، جس سے جانوروں کی صحت اور معیار زندگی میں بہتری آتی ہے۔
ایپیٹالون کے اطلاق کے امکانات
طبی میدان میں ممکنہ درخواستیں۔
اینٹی ایجنگ تھراپی
تولیدی صحت کو بہتر بنانا
نتیجہ
ذرائع
[1] Teterin O, Gv S. Epitalon[J]۔ 2023. https://www.researchgate.net/publication/370060637_Epitalon.
[2] یو ایکس، لیو ایس ایل، گوو جے این، وغیرہ۔ Epitalon protects against post-ovulatory aging-related damage of mouse oocytes in vitro[J]. Aging (Albany Ny), 2022,14(7):3191-3202.DOI:10.18632/aging.204007.
[3] میناسی ایس، بالڈی سی، پیٹس ٹی، وغیرہ۔ Telomere elongation via alternative lengthening of telomeres (ALT) and telomerase activation in primary metastatic medulloblastoma of childhood[J]. Journal of Neuro-Oncology, 2019,142(3):435-444.DOI:10.1007/s11060-019-03127-w.
پروڈکٹ صرف تحقیقی استعمال کے لیے دستیاب ہے:
