|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Teriparatidna struktura
Izvor: PubChem |
Redoslijed: SSVEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF Molekulska formula: C 181H 291N 55O 51S2 Molekulska težina: 4118 g/mol CAS broj: 52232-67-4 PubChem CID：16133850 Sinonimi: Teriparatida; Teriparatidum; 1-34-Ljudski PTH |
▎ Teriparatidno istraživanje
Koja je definicija Teriparatida?
Teriparatid je rekombinantni analog humanog paratireoidnog hormona (PTH) sastavljen od prve 34 aminokiseline ljudskog paratireoidnog hormona. Regulira metabolizam kostiju oponašajući fiziološka djelovanja endogenog paratiroidnog hormona. Teriparatid je prvi sintetski anabolički lijek odobren za tešku osteoporozu. Njegova struktura pokazuje visoku homologiju s endogenim PTH, što omogućuje aktivaciju PTH receptora za modulaciju metaboličke aktivnosti osteoklasta.
Koji je mehanizam djelovanja Teriparatida?
Učinci na osteoblaste:
Promiče proliferaciju osteoblasta: Teriparatid potiče proliferaciju stanica prekursora osteoblasta, povećavajući broj osteoblasta. U ispitivanjima na životinjama, intermitentna primjena teriparatida značajno je ubrzala proliferaciju mezenhimalnih matičnih stanica sposobnih za diferencijaciju u osteoblaste u koštanoj srži. To je omogućilo većem broju stanica da se diferenciraju u zrele osteoblaste, pružajući dovoljno stanične opskrbe za stvaranje kostiju. Eksperimenti sa staničnom kulturom in vitro pokazali su da je stopa diobe stanica prekursora osteoblasta u skupini liječenoj Teriparatidom bila značajno veća nego u kontrolnoj skupini, što ukazuje da Teriparatid izravno potiče proliferaciju stanica prekursora osteoblasta [1,2].
Poboljšana aktivnost osteoblasta: Teriparatid ne samo da povećava broj osteoblasta, već i njihovu aktivnost. On pojačava ekspresiju gena povezanih sa sintezom koštanog matriksa u osteoblastima, poput onih koji kodiraju kolagen tipa I i osteokalcin, koji pokazuju značajno povećane razine ekspresije. Kolagen tipa I, primarna organska komponenta koštanog matriksa, doprinosi stvaranju robusnijeg okvira matriksa kroz povećanu sintezu. Osteokalcin igra ključnu ulogu u mineralizaciji kostiju potičući taloženje iona kalcija unutar matrice, čime se poboljšava mineralizacija kostiju. Ovim mehanizmima osteoblasti učinkovitije sintetiziraju i izlučuju koštani matriks, olakšavajući stvaranje nove kosti [2,3].
Inhibicija apoptoze osteocita: U normalnim fiziološkim uvjetima, osteociti prolaze kroz apoptozu nakon što završe specifične zadatke formiranja kosti. Teriparatid suzbija ovaj proces apoptoze, produžujući životni vijek osteocita. Teriparatid aktivira relevantne stanične signalne putove, kao što je put PI3K/Akt. Nakon aktivacije, ovaj put potiskuje ekspresiju proteina povezanih s apoptozom, omogućujući osteoblastima da održe svoje funkcije formiranja kosti i održavaju kontinuitet i stabilnost formiranja kosti [1,3].
Učinci na osteoklaste: Učinci teriparatida na osteoklaste su složeni. Tijekom intermitentnog doziranja, posrednim mehanizmima utječe na osteoklaste. Pospješuje osteoblastnu sekreciju osteoprotegerina (OPG), citokina koji se kompetitivno veže na aktivator receptora liganda nuklearnog faktora κB (RANKL). RANKL je ključni regulator diferencijacije i aktivacije osteoklasta. Kada se OPG veže za RANKL, RANKL se ne može vezati za RANK receptor na površini prekursorskih stanica osteoklasta, čime se inhibira diferencijacija i sazrijevanje osteoklasta i smanjuje resorpcija kosti. U bolesnika s osteoporozom, kod kojih resorpcija kosti premašuje stvaranje što dovodi do gubitka koštane mase, teriparatid ovim mehanizmom smanjuje aktivnost osteoklasta. Time se uspostavlja ravnoteža između resorpcije i formiranja, potičući povećanje koštane mase [2,3].
Slika 1 Mjesta djelovanja prve linije liječenja osteoporoze. Teriparatid, rekombinantni fragment paratiroidnog hormona, stimulira stvaranje kosti povećanjem aktivnosti osteoblasta i, u manjoj mjeri, inhibicijom regrutiranja osteoklasta [4].
Modulacija signalnih putova povezanih s metabolizmom kostiju:
Signalni put Wnt/β-katenina: Signalni put Wnt/β-katenina igra ključnu ulogu u razvoju kostiju i održavanju koštane homeostaze. Teriparatid aktivira ovaj put, potičući intracelularnu akumulaciju i nuklearnu translokaciju β-katenina. Nuklearni β-katenin veže se na pridružene transkripcijske faktore, pokrećući transkripciju gena povezanih s formiranjem kostiju i pojačavajući ekspresiju osteoblast-specifičnog transkripcijskog faktora Runx2. Runx2 dalje regulira diferencijaciju i funkciju osteoblasta, čime potiče stvaranje kostiju. Aktivacija ovog puta također inhibira diferencijaciju osteoblasta prema adipocitima, osiguravajući veću diferencijaciju mezenhimalnih matičnih stanica koštane srži prema liniji osteoblasta, čime se povećava koštana masa [1,3].
Signalni put PTH/PTHrP receptora: Teriparatid, analog paratireoidnog hormona (PTH), prvenstveno ispoljava svoje učinke vezanjem na PTH/PTHrP receptor. Nakon vezanja, Teriparatid aktivira nizvodne signalne putove kao što su cAMP/PKA put i PLC/PKC put. Aktivacija ovih putova regulira funkciju osteoblasta i osteoklasta, potičući stvaranje kosti. Put cAMP/PKA pojačava ekspresiju gena povezanih s osteoblastima modulacijom aktivnosti transkripcijskih faktora, dok put PLC/PKC utječe na reorganizaciju citoskeleta i pokretljivost stanica, utječući na migraciju i funkciju osteoblasta [2,5].
Koje su primjene Teriparatida?
Liječenje osteoporoze
Postmenopauzalna osteoporoza: Teriparatid je prvi sintetski anabolički agens odobren za liječenje žena u postmenopauzi s teškom osteoporozom. Stimulirajući stvaranje kostiju, povećava koštanu masu, čime se smanjuje rizik od prijeloma. U žena u postmenopauzi svakodnevna primjena teriparatida povećava mineralnu gustoću kostiju, smanjujući rizik od vertebralnih prijeloma za 65% i nevertebralnih fragilnih prijeloma za 53% u usporedbi s placebom. Meta-analiza podataka na razini pojedinačnih pacijenata pokazala je 56% smanjenje rizika prijeloma kuka u usporedbi s kontrolama. Nadalje, u usporedbi s risedronatom, Teriparatid je smanjio rizik od novih vertebralnih i kliničkih prijeloma za 56%, odnosno 52%, u žena s teškom osteoporozom [3,6,7].
Muška osteoporoza: Također je odobren za liječenje muške osteoporoze. Quattrocchi E i sur. pokazalo je da je kod muških pacijenata s osteoporozom Teriparatid (dnevne injekcije od 20 μg i 40 μg) proizveo statistički značajna povećanja mineralne gustoće kosti lumbalne kralježnice: 5,9% u skupini od 20 μg i 9,0% u skupini od 40 μg (oba P < 0,001). Na vratu bedrene kosti gustoća kosti se povećala za 1,5% u skupini od 20 μg (P = 0,021) i za 0,9% u skupini od 40 μg (P < 0,001) [7].
Osteoporoza povezana s glukokortikoidima: Teriparatid se također koristi za liječenje osteoporoze izazvane glukokortikoidima kod muških i ženskih pacijenata s prijelomima, pomažući tim pacijentima da povećaju koštanu masu i smanje gubitak koštane mase i rizik od prijeloma povezan s uporabom glukokortikoida [8].
Potpora cijeljenju prijeloma: Za pacijente s prijelomima, prolazno povećanje formiranja kostiju na mjestu prijeloma ključno je za popravak, a tu ulogu teriparatid može ispuniti. Proučavano je na životinjskim modelima i pacijentima kao potencijalno sredstvo za pospješivanje cijeljenja prijeloma. Iako su potrebna daljnja istraživanja, postojeća istraživanja pokazuju njegov potencijal u promicanju cijeljenja prijeloma [3].
Regeneracija alveolarne kosti: Povezane studije pokazuju da bi Teriparatid mogao biti primjenjiv za regeneraciju alveolarne kosti u stanjima kao što su nekroza čeljusne kosti, kronični parodontitis, oseointegracija zubnog implantata i ortodontsko pomicanje zuba, gdje pojačava formiranje alveolarne kosti. Međutim, potrebna su daljnja klinička ispitivanja na ljudima kako bi se potvrdila njegova primjena i štetni učinci na razne bolesti usne kosti [9].
Osteoporoza povezana s trudnoćom i dojenjem: U bolesnika s osteoporozom povezanom s trudnoćom i dojenjem (PLO), liječenje teriparatidom (20 µg/dan) u kombinaciji s kalcijem i vitaminom D rezultiralo je značajno većim povećanjem mineralne gustoće kostiju lumbalne kralježnice nakon 12 i 24 mjeseca u usporedbi sa samim kalcijem i vitaminom D. Nakon 12 mjeseci prosječno povećanje mineralne gustoće kosti lumbalne kralježnice iznosilo je 20,9 ± 11,9% u skupini koja je primala teriparatid naspram 6,2 ± 4,8% u kontrolnoj skupini (P <0,001). Nakon 24 mjeseca prosječno povećanje mineralne gustoće kosti lumbalne kralježnice bilo je 32,9 ± 13,4% u 7 bolesnika liječenih teriparatidom i 12,2 ± 4,2% u 6 kontrolnih bolesnika (P = 0,001). Tijekom liječenja nije došlo do novih kliničkih prijeloma [10].
Posebne primjene: Teriparatid je prijavljen u studijama slučaja za specifične poremećaje kostiju, kao što je osteodistrofija povezana s hipoparatireoidizmom (ABD) s hiperkalcijemijom. 51-godišnja žena ovisna o dijalizi razvila je hiperkalcijemiju nakon paratiroidektomije, potvrđena biopsijom kosti kao ABD. Nakon 12 mjeseci liječenja teriparatidom, razine kalcija u serumu normalizirale su se, što predstavlja prvi dokumentirani slučaj da je teriparatid riješio hiperkalcijemiju povezanu s ABD-om [11].
Zaključak
Teriparatid je učinkovit za tešku osteoporozu s visokim rizikom prijeloma. Indiciran je za pacijente s poviješću višestrukih osteoporotičnih prijeloma, izrazito niskom mineralnom gustoćom kostiju i ograničenim odgovorom na konvencionalno liječenje osteoporoze.
O autoru
Sve gore navedene materijale istražio je, uredio i sastavio Cocer Peptides.
Autor znanstvenog časopisa
Susan V. Bukata je istraživačica na Medicinskom i stomatološkom fakultetu Sveučilišta u Rochesteru, specijalizirana za ortopediju i bolesti mišićno-koštanog sustava. Koautorica je brojnih publikacija usredotočenih na biologiju kostiju, cijeljenje prijeloma i kliničku primjenu anaboličkih sredstava poput teriparatida u ortopedskoj praksi. Njezin je rad pridonio razumijevanju terapijskih strategija za poboljšanje popravka i regeneracije kostiju. Susan V. Bukata navedena je u referenci citata [1].
