|
1 sett (10 hettuglös)
| Magn: | |
|---|---|
▎ Teriparatide uppbygging
Heimild: PubChem |
Röð: SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF Sameindaformúla: C 181H 291N 55O 51S2 Mólþyngd: 4118 g/mól CAS númer: 52232-67-4 PubChem CID: 16133850 Samheiti: Teriparatida; Teriparatidum; 1-34-Human PTH |
▎ Teriparatide Research
Hver er skilgreiningin á Teriparatide?
Teriparatid er raðbrigða kalkkirtilshormóns (PTH) hliðstæða sem samanstendur af fyrstu 34 amínósýrum mannlegs kalkkirtilshormóns. Það stjórnar umbrotum beina með því að líkja eftir lífeðlisfræðilegum aðgerðum innræns kalkkirtilshormóns. Teriparatide er fyrsta tilbúna vefaukandi lyfið sem er samþykkt fyrir alvarlega beinþynningu. Uppbygging þess sýnir mikla samsvörun við innrænt PTH, sem gerir kleift að virkja PTH viðtakann til að móta efnaskiptavirkni osteoclasts.
Hver er verkunarmáti Teriparatide?
Áhrif á beinþynningar:
Stuðlar að útbreiðslu beinoblasta: Teriparatid örvar útbreiðslu forverafrumna beinoblast, eykur fjölda beinoblasta. Í dýrarannsóknum hraðaði gjöf teriparatids með hléum verulega fjölgun mesenchymal stofnfrumna sem geta sérhæft sig í beinmerg í beinmerg. Þetta gerði fleiri frumum kleift að aðgreina sig í þroskaðar beinfrumur, sem tryggði nægt frumuframboð fyrir beinmyndun. In vitro frumuræktunartilraunir sýndu fram á að skiptingarhraði beinfrumuforvera í hópnum sem fengu Teriparatid var marktækt hærri en í samanburðarhópnum, sem bendir til þess að Teriparatid ýtir beint undir útbreiðslu osteoblastforefnisfrumna [1,2].
Aukin beinfrumuvirkni: Teriparatide eykur ekki aðeins beinfrumufjölda heldur hækkar einnig virkni þeirra. Það uppstýrir tjáningu gena sem tengjast myndun beinfylkis í beinþynningum, eins og þeim sem kóða fyrir kollagen af tegund I og osteókalsíni, sem sýna marktækt aukið tjáningarstig. Tegund I kollagen, aðal lífræni hluti beingrunnsins, stuðlar að myndun öflugri fylkisramma með aukinni nýmyndun. Osteocalcin gegnir mikilvægu hlutverki í steinefnamyndun beina með því að stuðla að útfellingu kalsíumjóna í fylkinu og eykur þar með steinefnamyndun beina. Með þessum aðferðum mynda osteoblastar og seyta beinfylki á skilvirkari hátt, sem auðveldar myndun nýrra beina [2,3].
Hömlun á frumudauða beinfrumna: Við eðlilegar lífeðlisfræðilegar aðstæður fara beinfrumur í frumudauða eftir að hafa lokið sérstökum beinmyndunarverkefnum. Teriparatid bælar þetta apoptotic ferli, lengir líftíma beinfrumna. Teriparatid virkjar viðeigandi frumuboðaleiðir, svo sem PI3K/Akt leiðina. Við virkjun bælir þessi leið tjáningu apoptosis-tengdra próteina, sem gerir beinfrumum kleift að viðhalda beinmyndandi virkni þeirra og viðhalda samfellu og stöðugleika beinamyndunar [1,3].
Áhrif á osteoclasts: Áhrif Teriparatide á osteoclasts eru flókin. Meðan á hléum stendur hefur það áhrif á beinhimnur með óbeinum aðferðum. Það stuðlar að seytingu osteoblast á osteoprotegerin (OPG), cýtókíni sem binst í samkeppni við viðtakavirkja kjarnaþáttar κB bindilsins (RANKL). RANKL er lykilstjórnandi fyrir aðgreiningu og virkjun beinþynningar. Þegar OPG binst RANKL getur RANKL ekki bundist RANK viðtakanum á yfirborði forverafrumna beinþynna og hindrar þar með aðgreining og þroska beinþynna og dregur úr beinupptöku. Hjá beinþynningarsjúklingum, þar sem beinuppsog er meiri en myndun sem leiðir til beintaps, dregur teriparatid úr beinþynningarvirkni með þessum hætti. Þetta endurheimtir jafnvægi á milli uppsogs og myndunar, sem stuðlar að beinavexti [2,3].
Mynd 1 Verkunarstaðir fyrir fyrstu línu beinþynningarmeðferðar. Teriparatid, raðbrigða bútur kalkkirtilshormóns, örvar beinmyndun með því að auka beinþynningarvirkni og, í minna mæli, hamla nýliðun beinþynninga [4].
Mótun á beinum sykursýki tengdum boðleiðum:
Wnt/β-Catenin boðleið: Wnt/β-catenin boðleiðin gegnir mikilvægu hlutverki í þróun beina og viðhaldi á jafnvægi beina. Teriparatid virkjar þessa leið, stuðlar að innanfrumuuppsöfnun og kjarnaflutningi β-catenins. Kjarna β-catenin binst tengdum umritunarþáttum, kemur af stað umritun á beinmyndunartengdum genum og eykur tjáningu á beinhimnusértæka umritunarþættinum Runx2. Runx2 stjórnar enn frekar aðgreiningu og virkni beinhimna og stuðlar þannig að beinmyndun. Virkjun þessarar ferils hamlar einnig aðgreiningu beinfrumna í átt að fitufrumum, sem tryggir meiri aðgreiningu beinmergs mesenchymal stofnfrumna í átt að beinfrumuætt, og eykur þar með beinmassa [1,3].
PTH/PTHrP viðtaka boðleið: Teriparatid, hliðstæða kalkkirtilshormóns (PTH), beitir áhrifum sínum fyrst og fremst með því að bindast PTH/PTHrP viðtakanum. Við bindingu virkjar Teriparatid niðurstreymisboðaleiðir eins og cAMP/PKA ferlið og PLC/PKC ferilinn. Virkjun þessara ferla stjórnar beinþynninga- og beinþynningastarfsemi, sem stuðlar að beinmyndun. cAMP/PKA ferillinn eykur tjáningu gena tengdra beinfrumuefna með því að stilla virkni umritunarþátta, en PLC/PKC ferillinn hefur áhrif á endurskipulagningu frumubeinagrindarinnar og hreyfanleika frumna, sem hefur áhrif á flutning og virkni beinfrumuefna [2,5].
Hver eru notkun Teriparatide?
Beinþynningarmeðferð
Beinþynning eftir tíðahvörf: Teriparatid er fyrsta tilbúna vefaukandi lyfið sem er samþykkt til að meðhöndla konur eftir tíðahvörf með alvarlega beinþynningu. Með því að örva beinmyndun eykur það beinmassa og dregur þannig úr hættu á beinbrotum. Hjá konum eftir tíðahvörf eykur dagleg notkun teriparatid beinþéttni, sem dregur úr hættu á hryggjarliðsbrotum um 65% og brothættubrotum utan hryggjarliða um 53% samanborið við lyfleysu. Safngreining á einstökum gögnum á sjúklingastigi sýndi 56% minnkun á hættu á mjaðmabrotum samanborið við viðmiðunarhópa. Ennfremur, samanborið við rísedrónat, minnkaði Teriparatid hættu á nýjum hryggjarliðsbrotum og klínískum brotum um 56% og 52%, í sömu röð, hjá konum með alvarlega beinþynningu [3,6,7].
Beinþynning karla: Það er einnig samþykkt til að meðhöndla beinþynningu karla. Quattrocchi E o.fl. sýndi fram á að hjá karlkyns beinþynningarsjúklingum olli Teriparatide (20μg og 40μg daglegar inndælingar) tölfræðilega marktæka aukningu á beinþéttni lendhryggs: 5,9% í 20μg hópnum og 9,0% í 40μg hópnum (bæði P < 0,001). Við lærleggsháls jókst beinþéttleiki um 1,5% í 20μg hópnum (P = 0,021) og um 0,9% í 40μg hópnum (P < 0,001) [7].
Sykurstera-tengd beinþynning: Teriparatid er einnig notað til að meðhöndla beinþynningu af völdum sykurstera hjá karlkyns og kvenkyns sjúklingum með beinbrot, sem hjálpar þessum sjúklingum að auka beinmassa og draga úr beinatapi og brotahættu í tengslum við sykursteranotkun [8].
Stuðningur við brotagræðslu: Fyrir beinbrotssjúklinga er tímabundin aukin beinmyndun á brotstað mikilvæg fyrir viðgerð, hlutverki sem teriparatid getur gegnt. Það hefur verið rannsakað í bæði dýralíkönum og sjúklingum sem hugsanlegt efni til að auka beinbrot. Þó að frekari rannsókna sé þörf, sýna núverandi rannsóknir fram á möguleika þess til að stuðla að beinbrotum [3].
Beinendurnýjun lungnablöðru: Tengdar rannsóknir benda til þess að Teriparatide gæti átt við við endurnýjun lungnabeina við aðstæður eins og kjálkabeinadrep, langvinna tannholdsbólgu, beinsamþættingu tannplanta og tannréttingahreyfingar, þar sem það eykur beinamyndun í lungnablöðrum. Hins vegar er þörf á frekari klínískum rannsóknum á mönnum til að sannreyna notkun þess og skaðleg áhrif á ýmsa beinasjúkdóma í munni [9].
Meðgöngu- og brjóstagjöfstengd beinþynning: Hjá sjúklingum með meðgöngu- og brjóstagjöfstengda beinþynningu (PLO) leiddi meðferð með Teriparatide (20μg/dag) ásamt kalsíum og D-vítamíni til marktækt meiri aukningar á beinþéttni lendarhryggs eftir 12 og 24 mánuði eingöngu samanborið við kalsíum og D-vítamín. Eftir 12 mánuði var meðalaukning á beinþéttni lendarhryggs 20,9 ± 11,9% í teriparatid hópnum á móti 6,2 ± 4,8% í samanburðarhópnum (P < 0,001). Eftir 24 mánuði var meðalaukning á beinþéttni lendarhryggs 32,9 ± 13,4% hjá 7 sjúklingum sem fengu Teriparatide og 12,2 ± 4,2% hjá 6 samanburðarsjúklingum (P = 0,001). Engin ný klínísk beinbrot komu fram meðan á meðferð stóð [10].
Sérstök notkun: Tilkynnt hefur verið um teriparatid í tilviksrannsóknum vegna sértækra beinasjúkdóma, svo sem skjaldvakabreststengdra beinkynjunar (ABD) með blóðkalsíumlækkun. 51 árs gömul kona sem var háð skilun fékk blóðkalsíumlækkun eftir kalkkirtilsnám, staðfest með vefjasýni úr beinum sem ABD. Eftir 12 mánaða meðferð með Teriparatide varð kalsíumgildi í sermi eðlilegt, sem er fyrsta skjalfesta tilvikið þar sem Teriparatid leysir blóðkalsíumlækkun sem tengist ABD [11].
Niðurstaða
Teriparatid er áhrifaríkt við alvarlegri beinþynningu með mikilli beinbrotahættu. Það er ætlað sjúklingum með sögu um mörg beinþynningarbrot, mjög lágan beinþéttni og takmarkaða svörun við hefðbundnum beinþynningarmeðferðum.
Um höfundinn
Ofangreint efni er allt rannsakað, ritstýrt og tekið saman af Cocer Peptides.
Höfundur vísindatímarits
Susan V. Bukata er fræðimaður við lækna- og tannlæknadeild háskólans í Rochester og sérhæfir sig í bæklunarlækningum og stoðkerfissjúkdómum. Hún hefur verið meðhöfundur fjölda rita sem fjalla um beinlíffræði, beinbrotalækningu og klíníska notkun vefaukandi efna eins og teriparatide í bæklunarlækningum. Vinna hennar hefur stuðlað að skilningi á meðferðaraðferðum til að auka viðgerð og endurnýjun beina. Susan V. Bukata er skráð í tilvísun í tilvitnun [1].
