|
1 sett (10 hetteglass)
| Mengde: | |
|---|---|
▎ Teriparatidstruktur
Kilde: PubChem |
Rekkefølge: SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF Molekylformel: C 181H 291N 55O 51S2 Molekylvekt: 4118 g/mol CAS-nummer: 52232-67-4 PubChem CID:16133850 Synonymer: Teriparatida; Teriparatidum; 1-34-Human PTH |
▎ Teriparatidforskning
Hva er definisjonen på Teriparatid?
Teriparatid er en rekombinant humant parathyroidhormon (PTH)-analog som består av de første 34 aminosyrene i humant parathyroidhormon. Det regulerer benmetabolismen ved å etterligne de fysiologiske virkningene til endogent parathyroidhormon. Teriparatid er det første syntetiske anabole stoffet godkjent for alvorlig osteoporose. Dens struktur viser høy homologi med endogen PTH, noe som muliggjør aktivering av PTH-reseptoren for å modulere osteoklast metabolsk aktivitet.
Hva er virkningsmekanismen for Teriparatid?
Effekter på osteoblaster:
Fremmer osteoblastproliferasjon: Teriparatid stimulerer proliferasjonen av osteoblastforløperceller, og øker osteoblastantallet. I dyrestudier akselererte intermitterende administrering av teriparatid signifikant proliferasjonen av mesenkymale stamceller som er i stand til å differensiere til osteoblaster i benmargen. Dette gjorde det mulig for flere celler å differensiere seg til modne osteoblaster, og ga en rikelig cellulær forsyning for beindannelse. In vitro cellekultureksperimenter viste at delingshastigheten til osteoblast-forløperceller i den Teriparatid-behandlede gruppen var betydelig høyere enn i kontrollgruppen, noe som indikerer at Teriparatid direkte fremmer spredningen av osteoblast-forløperceller [1,2].
Forbedret osteoblastaktivitet: Teriparatid øker ikke bare antallet osteoblaster, men øker også deres aktivitet. Det oppregulerer ekspresjonen av gener assosiert med benmatrisesyntese i osteoblaster, slik som de som koder for type I kollagen og osteokalsin, som viser betydelig økte ekspresjonsnivåer. Type I kollagen, den primære organiske komponenten i benmatrisen, bidrar til dannelsen av et mer robust matriserammeverk gjennom økt syntese. Osteocalcin spiller en avgjørende rolle i benmineralisering ved å fremme kalsiumionavsetning i matrisen, og dermed forbedre benmineralisering. Gjennom disse mekanismene syntetiserer og utskiller osteoblaster beinmatrise mer effektivt, noe som letter ny beindannelse [2,3].
Hemming av osteocyttapoptose: Under normale fysiologiske forhold gjennomgår osteocytter apoptose etter å ha fullført spesifikke bendannelsesoppgaver. Teriparatid undertrykker denne apoptotiske prosessen, og forlenger osteocyttenes levetid. Teriparatid aktiverer relevante cellulære signalveier, slik som PI3K/Akt-veien. Ved aktivering undertrykker denne banen uttrykket av apoptose-relaterte proteiner, noe som gjør det mulig for osteoblaster å opprettholde sine beindannende funksjoner og opprettholde kontinuiteten og stabiliteten i bendannelsen [1,3].
Effekter på osteoklaster: Teriparatids effekter på osteoklaster er komplekse. Under intermitterende dosering påvirker det osteoklaster gjennom indirekte mekanismer. Det fremmer osteoblastsekresjon av osteoprotegerin (OPG), et cytokin som konkurrerende binder seg til reseptoraktivatoren til nukleær faktor κB-ligand (RANKL). RANKL er en nøkkelregulator for osteoklastdifferensiering og aktivering. Når OPG binder seg til RANKL, kan ikke RANKL binde seg til RANK-reseptoren på overflaten av osteoklastforløperceller, og dermed hemme osteoklastdifferensiering og -modning og redusere benresorpsjon. Hos osteoporosepasienter, der benresorpsjonen overstiger dannelsen som fører til bentap, reduserer teriparatid osteoklastaktivitet gjennom denne mekanismen. Dette gjenoppretter balansen mellom resorpsjon og dannelse, og fremmer benøkning [2,3].
Figur 1 Virkningssteder for førstelinjebehandlinger for osteoporose. Teriparatid, et rekombinant fragment av parathyreoideahormon, stimulerer bendannelse ved å øke osteoblastaktivitet og, i mindre grad, hemme osteoklastrekruttering [4].
Modulering av benmetabolismerelaterte signalveier:
Wnt/β-Catenin-signaleringsvei: Wnt/β-catenin-signalveien spiller en avgjørende rolle i beinutvikling og vedlikehold av benhomeostase. Teriparatid aktiverer denne veien, og fremmer intracellulær akkumulering og kjernefysisk translokasjon av β-catenin. Nukleært β-catenin binder seg til assosierte transkripsjonsfaktorer, initierer transkripsjon av bendannelsesrelaterte gener og øker ekspresjonen av den osteoblastspesifikke transkripsjonsfaktoren Runx2. Runx2 regulerer videre osteoblastdifferensiering og funksjon, og fremmer dermed bendannelse. Aktivering av denne banen hemmer også osteoblastdifferensiering mot adipocytter, noe som sikrer større differensiering av benmargsmesenkymale stamceller mot osteoblastlinjen, og øker dermed benmassen [1,3].
PTH/PTHrP-reseptorsignaleringsvei: Teriparatid, en analog av parathyroidhormon (PTH), utøver først og fremst sine effekter ved å binde seg til PTH/PTHrP-reseptoren. Ved binding aktiverer Teriparatid nedstrøms signalveier som cAMP/PKA-veien og PLC/PKC-veien. Aktivering av disse banene regulerer osteoblast- og osteoklastfunksjonen, og fremmer bendannelse. cAMP/PKA-banen øker ekspresjonen av osteoblastrelaterte gener ved å modulere transkripsjonsfaktoraktivitet, mens PLC/PKC-banen påvirker cytoskjelettreorganisering og cellemotilitet, og påvirker osteoblastmigrasjon og funksjon [2,5].
Hva er bruksområdene til Teriparatid?
Osteoporose behandling
Postmenopausal osteoporose: Teriparatid er det første syntetiske anabole midlet godkjent for behandling av postmenopausale kvinner med alvorlig osteoporose. Ved å stimulere beindannelse øker det beinmassen, og reduserer dermed risikoen for brudd. Hos postmenopausale kvinner øker daglig bruk av teriparatid beinmineraltettheten, og reduserer risikoen for vertebrale frakturer med 65 % og ikke-vertebrale skjørhetsfrakturer med 53 % sammenlignet med placebo. En meta-analyse av individuelle pasientnivådata viste en 56 % reduksjon i hoftebruddrisiko sammenlignet med kontroller. I tillegg, sammenlignet med risedronat, reduserte Teriparatid risikoen for nye vertebrale og kliniske frakturer med henholdsvis 56 % og 52 % hos kvinner med alvorlig osteoporose [3,6,7].
Mannlig osteoporose: Det er også godkjent for behandling av mannlig osteoporose. Quattrocchi E et al. viste at hos mannlige osteoporosepasienter ga Teriparatid (20μg og 40μg daglige injeksjoner) statistisk signifikante økninger i benmineraltetthet i korsryggen: 5,9 % i 20μg-gruppen og 9,0 % i 40μg-gruppen (begge P < 0,001). Ved lårhalsen økte bentettheten med 1,5 % i 20μg-gruppen (P = 0,021) og med 0,9 % i 40μg-gruppen (P < 0,001) [7].
Glukokortikoid-assosiert osteoporose: Teriparatid brukes også til å behandle glukokortikoid-indusert osteoporose hos mannlige og kvinnelige pasienter med brudd, og hjelper disse pasientene med å øke benmassen og redusere bentap og bruddrisiko forbundet med bruk av glukokortikoid [8].
Bruddhelingsstøtte: For frakturpasienter er forbigående økende beindannelse på frakturstedet avgjørende for reparasjon, en rolle som teriparatid kan fylle. Det har blitt studert i både dyremodeller og pasienter som et potensielt middel for å forbedre bruddheling. Mens ytterligere forskning er nødvendig, viser eksisterende undersøkelser dets potensiale for å fremme bruddheling [3].
Alveolar beinregenerering: Beslektede studier indikerer at Teriparatid kan være aktuelt for alveolar beinregenerering ved tilstander som kjevebeinnekrose, kronisk periodontitt, tannimplantat osseointegrasjon og kjeveortopedisk tannbevegelse, der det forbedrer alveolar beindannelse. Imidlertid er det nødvendig med ytterligere kliniske studier på mennesker for å validere dens anvendelse og bivirkninger på tvers av forskjellige orale beinsykdommer [9].
Graviditets- og ammingsrelatert osteoporose: Hos pasientetrollpasienter (P = 0,001). Ingen nye kliniske brudd oppsto under behandlingen [10].
Spesielle bruksområder: Teriparatid er rapportert i casestudier for spesifikke skjelettlidelser, slik som hypoparatyreose-assosiert osteodystrofi (ABD) med hyperkalsemi. En 51 år gammel dialyseavhengig kvinne utviklet hyperkalsemi etter paratyreoidektomi, bekreftet ved benbiopsi som ABD. Etter 12 måneder med Teriparatid-behandling normaliserte serumkalsiumnivået seg, og representerte det første dokumenterte tilfellet av Teriparatid som løste ABD-relatert hyperkalsemi [11].
Konklusjon
Teriparatid er effektivt for alvorlig osteoporose med høy risiko for brudd. Det er indisert for pasienter med en historie med flere osteoporotiske frakturer, ekstremt lav beinmineraltetthet og begrenset respons på konvensjonelle osteoporosebehandlinger.
Om forfatteren
De ovennevnte materialene er alle undersøkt, redigert og kompilert av Cocer Peptides.
Forfatter av vitenskapelig tidsskrift
Susan V. Bukata er forsker ved University of Rochester School of Medicine and Dentistry, og spesialiserer seg på ortopedi og muskel- og skjelettsykdommer. Hun har vært medforfatter av en rekke publikasjoner som fokuserer på beinbiologi, bruddheling og kliniske anvendelser av anabole midler som teriparatid i ortopedisk praksis. Arbeidet hennes har bidratt til forståelsen av terapeutiske strategier for å forbedre beinreparasjon og regenerering. Susan V. Bukata er oppført i referansen til sitat [1].
