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1 kit (10 fiale)
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▎ teriparatide Struttura
Fonte: PubChem |
Sequenza: SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF Formula molecolare: C 181H 291N 55O 51S2 Peso Molecolare: 4118 g/mol Numero CAS: 52232-67-4 ID PubChem: 16133850 Sinonimi: Teriparatida; Teriparatidio; 1-34-PTH umano |
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Qual è la definizione di Teriparatid?
Teriparatid è un analogo ricombinante dell'ormone paratiroideo umano (PTH) composto dai primi 34 aminoacidi dell'ormone paratiroideo umano. Regola il metabolismo osseo mimando le azioni fisiologiche dell'ormone paratiroideo endogeno. Teriparatid è il primo farmaco anabolizzante sintetico approvato per il trattamento dell'osteoporosi grave. La sua struttura mostra un'elevata omologia con il PTH endogeno, consentendo l'attivazione del recettore del PTH per modulare l'attività metabolica degli osteoclasti.
Qual è il meccanismo d'azione di Teriparatid?
Effetti sugli osteoblasti:
Promuove la proliferazione degli osteoblasti: Teriparatid stimola la proliferazione delle cellule precursori degli osteoblasti, aumentando il numero di osteoblasti. Negli studi sugli animali, la somministrazione intermittente di teriparatide ha accelerato significativamente la proliferazione delle cellule staminali mesenchimali capaci di differenziarsi in osteoblasti nel midollo osseo. Ciò ha consentito a più cellule di differenziarsi in osteoblasti maturi, fornendo un ampio apporto cellulare per la formazione ossea. Esperimenti di colture cellulari in vitro hanno dimostrato che il tasso di divisione delle cellule precursori degli osteoblasti nel gruppo trattato con Teriparatid era significativamente più alto rispetto al gruppo di controllo, indicando che Teriparatid promuove direttamente la proliferazione delle cellule precursori degli osteoblasti [1,2].
Attività potenziata degli osteoblasti: Teriparatid non solo aumenta il numero degli osteoblasti, ma ne aumenta anche l'attività. Aumenta l’espressione dei geni associati alla sintesi della matrice ossea negli osteoblasti, come quelli che codificano per il collagene di tipo I e l’osteocalcina, che mostrano livelli di espressione significativamente aumentati. Il collagene di tipo I, il componente organico primario della matrice ossea, contribuisce alla formazione di una struttura della matrice più robusta attraverso una maggiore sintesi. L’osteocalcina svolge un ruolo cruciale nella mineralizzazione ossea promuovendo la deposizione di ioni calcio all’interno della matrice, migliorando così la mineralizzazione ossea. Attraverso questi meccanismi, gli osteoblasti sintetizzano e secernono la matrice ossea in modo più efficiente, facilitando la formazione di nuovo osso [2,3].
Inibizione dell'apoptosi degli osteociti: in condizioni fisiologiche normali, gli osteociti vanno incontro ad apoptosi dopo aver completato compiti specifici di formazione ossea. Teriparatid sopprime questo processo apoptotico, prolungando la durata della vita degli osteociti. Teriparatid attiva importanti vie di segnalazione cellulare, come la via PI3K/Akt. Dopo l'attivazione, questo percorso sopprime l'espressione delle proteine correlate all'apoptosi, consentendo agli osteoblasti di sostenere le loro funzioni di formazione ossea e mantenere la continuità e la stabilità della formazione ossea [1,3].
Effetti sugli osteoclasti: gli effetti di Teriparatid sugli osteoclasti sono complessi. Durante il dosaggio intermittente, influenza gli osteoclasti attraverso meccanismi indiretti. Promuove la secrezione da parte degli osteoblasti di osteoprotegerina (OPG), una citochina che si lega in modo competitivo all'attivatore del recettore del ligando del fattore nucleare κB (RANKL). RANKL è un regolatore chiave della differenziazione e dell'attivazione degli osteoclasti. Quando OPG si lega a RANKL, RANKL non può legarsi al recettore RANK sulla superficie delle cellule precursori degli osteoclasti, inibendo così la differenziazione e la maturazione degli osteoclasti e riducendo il riassorbimento osseo. Nei pazienti con osteoporosi, dove il riassorbimento osseo supera la formazione portando alla perdita ossea, teriparatide riduce l’attività degli osteoclasti attraverso questo meccanismo. Ciò ripristina l’equilibrio tra riassorbimento e formazione, promuovendo il guadagno osseo [2,3].
Figura 1 Siti d'azione per i trattamenti di prima linea dell'osteoporosi. Il teriparatide, un frammento ricombinante dell’ormone paratiroideo, stimola la formazione ossea aumentando l’attività degli osteoblasti e, in misura minore, inibendo il reclutamento degli osteoclasti [4].
Modulazione delle vie di segnalazione correlate al metabolismo osseo:
Via di segnalazione Wnt/β-catenina: la via di segnalazione Wnt/β-catenina svolge un ruolo cruciale nello sviluppo osseo e nel mantenimento dell'omeostasi ossea. Teriparatid attiva questa via, promuovendo l’accumulo intracellulare e la traslocazione nucleare della β-catenina. La β-catenina nucleare si lega ai fattori di trascrizione associati, avviando la trascrizione dei geni correlati alla formazione ossea e migliorando l'espressione del fattore di trascrizione specifico degli osteoblasti Runx2. Runx2 regola ulteriormente la differenziazione e la funzione degli osteoblasti, promuovendo così la formazione ossea. L’attivazione di questa via inibisce anche la differenziazione degli osteoblasti verso gli adipociti, garantendo una maggiore differenziazione delle cellule staminali mesenchimali del midollo osseo verso la linea degli osteoblasti, aumentando così la massa ossea [1,3].
Via di segnalazione del recettore PTH/PTHrP: Teriparatid, un analogo dell'ormone paratiroideo (PTH), esercita i suoi effetti principalmente legandosi al recettore PTH/PTHrP. Dopo il legame, Teriparatid attiva vie di segnalazione a valle come la via cAMP/PKA e la via PLC/PKC. L'attivazione di queste vie regola la funzione degli osteoblasti e degli osteoclasti, promuovendo la formazione ossea. La via cAMP/PKA migliora l’espressione dei geni correlati agli osteoblasti modulando l’attività del fattore di trascrizione, mentre la via PLC/PKC influenza la riorganizzazione citoscheletrica e la motilità cellulare, influenzando la migrazione e la funzione degli osteoblasti [2,5].
Quali sono le applicazioni di Teriparatid?
Trattamento dell'osteoporosi
Osteoporosi postmenopausale: Teriparatid è il primo agente anabolizzante sintetico approvato per il trattamento delle donne in postmenopausa affette da osteoporosi grave. Stimolando la formazione ossea, aumenta la massa ossea, riducendo così il rischio di fratture. Nelle donne in postmenopausa, l’uso quotidiano di teriparatide aumenta la densità minerale ossea, riducendo il rischio di fratture vertebrali del 65% e di fratture da fragilità non vertebrali del 53% rispetto al placebo. Una meta-analisi dei dati a livello di singolo paziente ha dimostrato una riduzione del 56% del rischio di frattura dell’anca rispetto ai controlli. Inoltre, rispetto al risedronato, Teriparatid ha ridotto il rischio di nuove fratture vertebrali e cliniche rispettivamente del 56% e del 52%, nelle donne con osteoporosi grave [3,6,7].
Osteoporosi maschile: è approvato anche per il trattamento dell'osteoporosi maschile. Quattrocchi E et al. hanno dimostrato che nei pazienti maschi con osteoporosi, Teriparatid (iniezioni giornaliere da 20μg e 40μg) ha prodotto aumenti statisticamente significativi della densità minerale ossea della colonna lombare: 5,9% nel gruppo 20μg e 9,0% nel gruppo 40μg (entrambi P < 0,001). Al collo del femore, la densità ossea è aumentata dell'1,5% nel gruppo da 20μg (P = 0,021) e dello 0,9% nel gruppo da 40μg (P <0,001) [7].
Osteoporosi associata a glucocorticoidi: Teriparatid è anche usato per trattare l'osteoporosi indotta da glucocorticoidi in pazienti di sesso maschile e femminile con fratture, aiutando questi pazienti ad aumentare la massa ossea e a ridurre la perdita ossea e il rischio di fratture associati all'uso di glucocorticoidi [8].
Supporto alla guarigione delle fratture: per i pazienti con fratture, l'aumento transitorio della formazione ossea nel sito della frattura è fondamentale per la riparazione, un ruolo che teriparatide può svolgere. È stato studiato sia in modelli animali che in pazienti come potenziale agente per migliorare la guarigione delle fratture. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche, le esplorazioni esistenti dimostrano il suo potenziale nel promuovere la guarigione delle fratture [3].
Rigenerazione ossea alveolare: studi correlati indicano che Teriparatid può essere applicabile per la rigenerazione dell'osso alveolare in condizioni quali necrosi dell'osso mascellare, parodontite cronica, osteointegrazione di impianti dentali e movimento ortodontico dei denti, dove migliora la formazione dell'osso alveolare. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi clinici sull’uomo per convalidare la sua applicazione e gli effetti avversi in varie malattie ossee orali [9].
Osteoporosi correlata alla gravidanza e all'allattamento: nei pazienti con osteoporosi correlata alla gravidanza e all'allattamento (PLO), il trattamento con Teriparatid (20μg/giorno) combinato con calcio e vitamina D ha prodotto aumenti significativamente maggiori della densità minerale ossea della colonna lombare a 12 e 24 mesi rispetto al solo calcio e vitamina D. A 12 mesi, l’aumento medio della densità minerale ossea della colonna lombare è stato del 20,9 ± 11,9% nel gruppo teriparatide rispetto al 6,2 ± 4,8% nel gruppo di controllo (P < 0,001). A 24 mesi, l'aumento medio della densità minerale ossea della colonna lombare è stato del 32,9 ± 13,4% in 7 pazienti trattati con Teriparatid e del 12,2 ± 4,2% in 6 pazienti di controllo (P = 0,001). Durante il trattamento non si sono verificate nuove fratture cliniche [10].
Applicazioni speciali: Teriparatid è stato segnalato in casi di studio per specifici disturbi ossei, come l'osteodistrofia associata all'ipoparatiroidismo (ABD) con ipercalcemia. Una donna di 51 anni dipendente dalla dialisi ha sviluppato ipercalcemia post-paratiroidectomia, confermata dalla biopsia ossea come ABD. Dopo 12 mesi di trattamento con Teriparatid, i livelli di calcio sierico si sono normalizzati, rappresentando il primo caso documentato di Teriparatid che risolve l'ipercalcemia correlata all'ABD [11].
Conclusione
Teriparatid è efficace per l'osteoporosi grave con alto rischio di frattura. È indicato per i pazienti con una storia di fratture osteoporotiche multiple, densità minerale ossea estremamente bassa e risposta limitata ai trattamenti convenzionali per l'osteoporosi.
Informazioni sull'autore
I materiali sopra menzionati sono tutti ricercati, modificati e compilati da Cocer Peptides.
Autore di riviste scientifiche
Susan V. Bukata è una ricercatrice presso la Scuola di Medicina e Odontoiatria dell'Università di Rochester, specializzata in ortopedia e malattie muscolo-scheletriche. È coautrice di numerose pubblicazioni incentrate sulla biologia ossea, sulla guarigione delle fratture e sulle applicazioni cliniche di agenti anabolizzanti come il teriparatide nella pratica ortopedica. Il suo lavoro ha contribuito alla comprensione delle strategie terapeutiche per migliorare la riparazione e la rigenerazione ossea. Susan V. Bukata è elencata nel riferimento della citazione [1].
