|
1 kit（10 flaskor）
| Kvantitet: | |
|---|---|
▎ Teriparatidstruktur
Källa: PubChem |
Sekvens: SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF Molekylformel: C 181H 291N 55O 51S2 Molekylvikt: 4118 g/mol CAS-nummer: 52232-67-4 PubChem CID:16133850 Synonymer: Teriparatida; Teriparatidum; 1-34-Human PTH |
▎ Teriparatidforskning
Vad är definitionen av Teriparatid?
Teriparatid är en rekombinant humant bisköldkörtelhormon (PTH)-analog som består av de första 34 aminosyrorna i humant bisköldkörtelhormon. Det reglerar benmetabolismen genom att efterlikna de fysiologiska effekterna av endogent bisköldkörtelhormon. Teriparatide är det första syntetiska anabola läkemedlet som godkänts för svår osteoporos. Dess struktur uppvisar hög homologi med endogent PTH, vilket möjliggör aktivering av PTH-receptorn för att modulera osteoklasternas metaboliska aktivitet.
Vad är verkningsmekanismen för Teriparatid?
Effekter på osteoblaster:
Främjar osteoblastproliferation: Teriparatid stimulerar proliferationen av osteoblastprekursorceller, vilket ökar antalet osteoblaster. I djurstudier accelererade intermittent administrering av teriparatid signifikant proliferationen av mesenkymala stamceller som kan differentiera till osteoblaster i benmärgen. Detta gjorde det möjligt för fler celler att differentiera till mogna osteoblaster, vilket gav en riklig cellulär tillgång för benbildning. In vitro cellodlingsexperiment visade att delningshastigheten för osteoblastprekursorceller i den Teriparatid-behandlade gruppen var signifikant högre än i kontrollgruppen, vilket indikerar att Teriparatid direkt främjar proliferationen av osteoblastprekursorceller [1,2].
Förbättrad osteoblastaktivitet: Teriparatid ökar inte bara antalet osteoblaster utan ökar också deras aktivitet. Det uppreglerar uttrycket av gener associerade med benmatrissyntes i osteoblaster, såsom de som kodar för typ I-kollagen och osteokalcin, som visar signifikant ökade uttrycksnivåer. Typ I kollagen, den primära organiska komponenten i benmatrisen, bidrar till bildandet av en mer robust matrisstruktur genom ökad syntes. Osteokalcin spelar en avgörande roll i benmineralisering genom att främja kalciumjonavsättning i matrisen, och därigenom förbättra benmineralisering. Genom dessa mekanismer syntetiserar osteoblaster och utsöndrar benmatris mer effektivt, vilket underlättar ny benbildning [2,3].
Hämning av osteocytapoptos: Under normala fysiologiska förhållanden genomgår osteocyter apoptos efter att ha slutfört specifika benbildningsuppgifter. Teriparatid undertrycker denna apoptotiska process, vilket förlänger osteocyternas livslängd. Teriparatide aktiverar relevanta cellulära signalvägar, såsom PI3K/Akt-vägen. Vid aktivering undertrycker denna väg uttrycket av apoptosrelaterade proteiner, vilket gör det möjligt för osteoblaster att upprätthålla sina benbildande funktioner och bibehålla kontinuiteten och stabiliteten i benbildningen [1,3].
Effekter på osteoklaster: Teriparatides effekter på osteoklaster är komplexa. Under intermittent dosering påverkar det osteoklaster genom indirekta mekanismer. Det främjar osteoblastutsöndring av osteoprotegerin (OPG), ett cytokin som kompetitivt binder till receptoraktivatorn av nukleär faktor KB-ligand (RANKL). RANKL är en nyckelregulator för osteoklastdifferentiering och aktivering. När OPG binder till RANKL, kan RANKL inte binda till RANK-receptorn på ytan av osteoklastprekursorceller, vilket hämmar osteoklastdifferentiering och mognad och minskar benresorption. Hos patienter med osteoporos, där benresorptionen överstiger bildningen, vilket leder till benförlust, minskar teriparatid osteoklastaktiviteten genom denna mekanism. Detta återställer balansen mellan resorption och bildning, vilket främjar benökning [2,3].
Figur 1 Verkningsställen för första linjens osteoporosbehandlingar. Teriparatid, ett rekombinant fragment av bisköldkörtelhormon, stimulerar benbildning genom att öka osteoblastaktiviteten och, i mindre utsträckning, hämma osteoklastrekrytering [4].
Modulering av skelettdiabetesrelaterade signalvägar:
Wnt/β-catenin signalväg: Wnt/β-catenin signalvägen spelar en avgörande roll i benutveckling och underhåll av benhomeostas. Teriparatid aktiverar denna väg, vilket främjar intracellulär ackumulering och nukleär translokation av β-catenin. Nukleärt β-catenin binder till associerade transkriptionsfaktorer, initierar transkription av benbildningsrelaterade gener och förstärker uttrycket av den osteoblastspecifika transkriptionsfaktorn Runx2. Runx2 reglerar ytterligare osteoblastdifferentiering och funktion och främjar därigenom benbildning. Aktivering av denna väg hämmar också osteoblastdifferentiering mot adipocyter, vilket säkerställer större differentiering av benmärgs mesenkymala stamceller mot osteoblastlinjen, vilket ökar benmassan [1,3].
PTH/PTHrP-receptorsignaleringsväg: Teriparatid, en analog av bisköldkörtelhormon (PTH), utövar sin effekt främst genom att binda till PTH/PTHrP-receptorn. Vid bindning aktiverar Teriparatid nedströms signalvägar såsom cAMP/PKA-vägen och PLC/PKC-vägen. Aktivering av dessa vägar reglerar osteoblast- och osteoklastfunktion, vilket främjar benbildning. cAMP/PKA-vägen förbättrar uttrycket av osteoblastrelaterade gener genom att modulera transkriptionsfaktoraktivitet, medan PLC/PKC-vägen påverkar cytoskelettomorganisation och cellmotilitet, vilket påverkar osteoblastmigrering och funktion [2,5].
Vilka är tillämpningarna av Teriparatide?
Behandling av osteoporos
Postmenopausal osteoporos: Teriparatid är det första syntetiska anabola medlet som godkänts för behandling av postmenopausala kvinnor med svår osteoporos. Genom att stimulera benbildningen ökar benmassan, vilket minskar frakturrisken. Hos postmenopausala kvinnor ökar daglig användning av teriparatid bentätheten, vilket minskar risken för vertebrala frakturer med 65 % och icke-vertebrala fragilitetsfrakturer med 53 % jämfört med placebo. En metaanalys av data på individuell patientnivå visade en 56 % minskning av risken för höftfraktur jämfört med kontroller. Jämfört med risedronat minskade Teriparatide dessutom risken för nya kotfrakturer och kliniska frakturer med 56 % respektive 52 % hos kvinnor med svår osteoporos [3,6,7].
Manlig osteoporos: Det är också godkänt för behandling av manlig osteoporos. Quattrocchi E et al. visade att hos manliga osteoporospatienter gav Teriparatide (20 μg och 40 μg dagliga injektioner) statistiskt signifikanta ökningar av benmineraldensitet i ländryggen: 5,9 % i 20 μg-gruppen och 9,0 % i 40 μg-gruppen (båda P < 0,001). Vid lårbenshalsen ökade bentätheten med 1,5 % i 20μg-gruppen (P = 0,021) och med 0,9 % i 40μg-gruppen (P < 0,001) [7].
Glukokortikoid-associerad osteoporos: Teriparatid används också för att behandla glukokortikoid-inducerad osteoporos hos manliga och kvinnliga patienter med frakturer, vilket hjälper dessa patienter att öka benmassan och minska benförlust och frakturrisk i samband med användning av glukokortikoider [8].
Frakturläkningsstöd: För frakturpatienter är övergående ökad benbildning vid frakturstället avgörande för reparation, en roll som teriparatid kan fylla. Det har studerats i både djurmodeller och patienter som ett potentiellt medel för att förbättra frakturläkning. Även om ytterligare forskning behövs, visar befintliga undersökningar dess potential för att främja frakturläkning [3].
Alveolär benregenerering: Relaterade studier tyder på att Teriparatid kan vara tillämpligt för alveolär benregenerering vid tillstånd som käkbensnekros, kronisk parodontit, tandimplantat osseointegration och ortodontiska tandrörelser, där det förbättrar alveolär benbildning. Ytterligare kliniska prövningar på människa behövs dock för att validera dess tillämpning och negativa effekter på olika orala bensjukdomar [9].
Graviditets- och amningsrelaterad osteoporos: Hos patienter med graviditets- och amningsrelaterad osteoporos (PLO) resulterade behandling med Teriparatid (20μg/dag) i kombination med kalcium och vitamin D i signifikant större ökningar av benmineraldensiteten i ländryggen vid 12 och 24 månader enbart jämfört med kalcium och D-vitamin. Efter 12 månader var den genomsnittliga ökningen av benmineraldensiteten i ländryggen 20,9 ± 11,9 % i teriparatidgruppen jämfört med 6,2 ± 4,8 % i kontrollgruppen (P < 0,001). Efter 24 månader var den genomsnittliga ökningen av benmineraldensiteten i ländryggen 32,9 ± 13,4 % hos 7 patienter som behandlades med Teriparatide och 12,2 ± 4,2 % hos 6 kontrollpatienter (P = 0,001). Inga nya kliniska frakturer inträffade under behandlingen [10].
Särskilda tillämpningar: Teriparatid har rapporterats i fallstudier för specifika skelettsjukdomar, såsom hypoparatyreosassocierad osteodystrofi (ABD) med hyperkalcemi. En 51-årig dialysberoende kvinna utvecklade hyperkalcemi efter paratyreoidektomi, bekräftad genom benbiopsi som ABD. Efter 12 månaders Teriparatid-behandling normaliserades serumkalciumnivåerna, vilket representerar det första dokumenterade fallet av Teriparatid som löser ABD-relaterad hyperkalcemi [11].
Slutsats
Teriparatid är effektivt vid svår benskörhet med hög frakturrisk. Det är indicerat för patienter med en historia av flera osteoporotiska frakturer, extremt låg bentäthet och begränsad respons på konventionella osteoporosbehandlingar.
Om författaren
Ovannämnda material är allt undersökt, redigerat och sammanställt av Cocer Peptides.
Författare av vetenskaplig tidskrift
Susan V. Bukata är forskare vid University of Rochester School of Medicine and Dentistry, specialiserad på ortopedi och muskel- och skelettsjukdomar. Hon har varit medförfattare till ett flertal publikationer som fokuserar på benbiologi, frakturläkning och de kliniska tillämpningarna av anabola medel som teriparatid i ortopedisk praktik. Hennes arbete har bidragit till förståelsen av terapeutiska strategier för att förbättra benreparation och regenerering. Susan V. Bukata är listad i referensen till citat [1].
