|
1 készlet (10 fiola)
| Mennyiség: | |
|---|---|
▎ PE 22-28 Szerkezet
Forrás: PubChem |
Sorrend: GVSWGLR Molekulaképlet: C 35H 55N 11O9 Molekulasúly: 773,9 g/mol CAS-szám: 1801959-12-5 PubChem ügyfél-azonosító: 165437303 Szinonimák: PE 22-28 (acetát) |
▎ PE 22-28 Kutatás
Mi a PE 22-28 kutatási háttere?
A PE 22-28 kutatása a depresszió terápiás célpontjainak feltárásából indult ki. 2006-ban a TREK-1 fehérjét a depresszió kezelésének potenciális célpontjaként azonosították. Tanulmányok kimutatták, hogy a TREK-1 gén törlése egerekben javította a szerotonin neurotranszmissziós hatékonyságát, ellenállóvá tette őket a depresszióval szemben, és jelentősen csökkentette a kortikoszteronszintet stressz alatt, ami azt jelzi, hogy ennek a csatornának a gátlása felhasználható depresszió kezelésére. A későbbi kutatások kimutatták, hogy a Sortilin fehérje szabályozza a TREK-1 csatorna aktivitását, és a Sortilin és a TREK-1 erősen expresszálódik a depresszióval összefüggő agyi régiókban, irányt adva az antidepresszáns gyógyszerek fejlesztéséhez.
Ennek fényében a kutatók 2010-ben megtervezték a Spadin (PE 12-28) peptidet, hogy teszteljék a TREK-1 csatorna szabályozását és az antidepresszáns potenciált. A Spadin rövid analógjain végzett mélyreható tanulmányok révén 2017-ben sikeresen szintetizálták a 7 aminosavból álló PE 22-28 (Mini-Spadin) peptidet. Kutatási és fejlesztési útja a TREK-1 csatorna hatékony inhibitorainak folyamatos keresését jelenti a depresszió kezelésére.
Mi a PE 22-28 hatásmechanizmusa?
Hatások a TREK-1 csatornán
Magas specifitás és affinitás: A hTREK-1/HEK sejteken patch-clamp technikával végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a PE 22-28 jobb specificitást és affinitást mutat a TREK-1 csatornával szemben, mint a Spadin. Pontosabban, a PE 22-28 IC50 (a maximális gátló koncentráció fele) 0,12 nM, míg a Spadin IC50 értéke 40-60 nM. Ez azt jelzi, hogy a PE 22-28 hatékonyabban tud kötődni a TREK-1 csatornához, ezáltal szabályozza annak funkcióját [1].
Csatornaaktivitás szabályozása: Ugyanazon kísérleti körülmények között a vizsgálatok kimutatták, hogy a PE 22-28 N vagy C terminálisán végzett különböző módosítások fenntarthatják vagy megszüntethetik a TREK-1 csatorna aktivitását anélkül, hogy befolyásolnák a TREK-1 csatornához való affinitását. Ez arra utal, hogy a TREK-1 csatorna aktivitása pontosan szabályozható a PE 22-28 végeinek módosításával, irányt adva a terápiás hatások további optimalizálásához. Például specifikus módosítások fokozhatják annak gátló hatását a csatornára, ezáltal hatékonyabban szabályozva a kapcsolódó neurális jelátviteli útvonalakat [1].
Hatások az in vivo antidepresszáns viselkedési modellekben
Kényszerúszás teszt: A kényszerúszás tesztben, egy depressziós viselkedési modellben, PE 22-28-cal és származékaival kezelt egerek a mozdulatlanság idejének jelentős csökkenését mutatták. A mozdulatlanság ideje fontos mutatója a depresszióhoz hasonló viselkedésnek egereknél; a csökkent mozdulatlanság ideje a depresszióhoz hasonló viselkedés enyhülését jelzi, ami arra utal, hogy a PE 22-28 és származékai javíthatják a depresszióval kapcsolatos viselkedést in vivo, és antidepresszáns hatással rendelkeznek [1].
Újdonság-elfojtott takarmányozási teszt: Az újdonság-elfojtott takarmányozási tesztben 4 napos szubkrónikus kezelés után a PE 22-28 szignifikánsan csökkentette az egerek táplálékszemcsék fogyasztásának várakozási idejét. Az újdonság-elfojtott táplálkozási teszt az egerek szorongásos és depressziós állapotát tükrözi; a rövidebb látencia a szorongás és a depresszió enyhítését jelzi, tovább erősítve a PE 22-28 antidepresszáns hatását in vivo [1].
1. ábra Spadin-analóg specificitás. (A–D) A PE 22-28-at használtuk reprezentatív peptidként a spadin-analógok más K2P csatornák, TREK-2 (A), TRAAK (B), TRESK (C) és TASK-1 (D) specifitásának tesztelésére.
Forrás: PubMed [1]
Hatások a neurogenezisre és a szinaptogenezisre
Neurogenezis indukálása: Már 4 napos kezelés után a PE 22-28 és analógjai neurogenezist indukálhatnak, a G/A-PE 22-28 pedig különösen jelentős hatást mutat. A neurogenezis kulcsfontosságú az idegrendszer normál működésének fenntartásához és a mentális zavarokkal való megbirkózáshoz, és a depressziós betegek gyakran károsodott neurogenezist mutatnak. A PE 22-28 elősegítheti a neurogenezist, segít helyreállítani a sérült idegi funkciókat és javítja a depressziós tüneteket [1].
A szinaptogenezis fokozása: Az egérkérgi neuronokban a PE 22-28 és származékai fokozzák a szinaptogenezist, amit a PSD-95 (posztszinaptikus denzitású fehérje 95) fokozott expressziós szintjével mérünk. A megnövekedett PSD-95 expresszió fokozott szinaptikus mennyiséget vagy funkciót jelez. A szinaptogenezis fokozása javíthatja a neuronok közötti információátvitelt és optimalizálhatja az idegi áramkörök működését, ami nagy jelentőséggel bír a depressziós tünetek enyhítésében [1].
Kiváló hatástartam: A Spadinhoz képest a PE 22-28 és analógjainak hatásideje jelentősen javult, a Spadin 7 óráról 23 órára nőtt. A hosszabb hatástartam lehetővé teszi a PE 22-28 számára, hogy stabilabban szabályozza a TREK-1 csatornát, és elősegítse a neurogenezist és szinaptogenezist in vivo, ezáltal hatékonyabban fenntartja az antidepresszáns hatást, csökkenti az adagolás gyakoriságát és javítja a betegek együttműködését [1].
Melyek a PE 22-28 alkalmazásai?
Antidepresszáns hatások: A depresszió egy mentális rendellenesség, amely világszerte számos embert érint, és a meglévő antidepresszánsok késleltetett megjelenésű és súlyos mellékhatásoktól szenvednek. A PE 22-28 és származékai jelentős potenciállal rendelkeznek a depresszió kezelésében. Tanulmányok kimutatták, hogy a depressziós viselkedési modellekben, például a kényszerúszási tesztben, a Spadin-analógokkal (beleértve a PE 22-28-at is) kezelt egerek jelentősen csökkentették a mozdulatlanság idejét, ami a depresszióval kapcsolatos viselkedés javulását jelzi. Az újdonság-elfojtott takarmányozási tesztben 4 napos szubkrónikus kezelés után a PE 22-28 szignifikánsan csökkentette a táplálékpellet fogyasztásának késleltetését, tovább erősítve a depressziós tünetek enyhítését. Már 4 napos kezelés után a PE 22-28 és analógjai neurogenezist indukálhatnak, a G/A-PE 22-28 pedig kiemelkedő hatást mutat. Az egérkérgi neuronokban szintén fokozzák a szinaptogenezist, amit a megnövekedett PSD-95 expresszióval mérünk. A korábbi endogén, antidepresszáns hatású Spadin peptidhez képest a PE 22-28 jobb specificitást és affinitást mutat a TREK-1 csatornával szemben (IC₅₀ 0,12 nM vs. 40-60 nM Spadin esetén), és jelentősen meghosszabbítja a hatástartamát, 7-ről 223 órára növeli a kezelést [222] -ra..
Az idegrendszeri betegségek kezelésének lehetséges kiterjesztése: Tekintettel a PE 22-28 pozitív hatásaira a neurogenezisre és a szinaptogenezisre, potenciálisan alkalmazhatók más idegrendszeri betegségek kezelésében is. A neurodegeneratív betegségek, például az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór patogenezise szorosan összefügg a neurogenezis és a szinaptikus funkció rendellenességeivel. A PE 22-28 új ötleteket és módszereket kínálhat ezeknek a betegségeknek a kezelésére a neurogenezis és a szinaptikus plaszticitás szabályozásával.
Más kezelésekkel való kombinálás lehetősége: A depresszió kezelésében az egyetlen gyógyszeres kezelés nem feltétlenül felel meg minden beteg szükségleteinek. A PE 22-28 megfontolható a meglévő antidepresszánsokkal kombinálva, kihasználva gyors megjelenését és az idegi plaszticitásra gyakorolt pozitív hatását, hogy kompenzálja a hagyományos antidepresszánsok késleltetett megjelenését, és potenciálisan csökkentse a hagyományos gyógyszeradagokat, ezáltal csökkentve a mellékhatásokat. Ezenkívül kombinálható pszichoterápiával, például kognitív viselkedésterápiával, hogy javítsa a betegek tüneteit mind farmakológiai, mind pszichológiai beavatkozási szempontból, növelve a kezelés hatékonyságát.
Következtetés
Összefoglalva, a PE 22-28 jelentős alkalmazási potenciállal rendelkezik az orvosi területen, jelenleg elsősorban mint potenciális jelölt molekula a depresszió kezelésére. Javíthatja a depresszióhoz hasonló viselkedést, indukálhatja a neurogenezist, és gyorsabb megjelenést és hosszabb ideig tartó hatást biztosít a hagyományos antidepresszánsokhoz képest.
A szerzőről
A fent említett anyagokat a Cocer Peptides kutatta, szerkesztette és összeállította.
Tudományos folyóirat szerzője
Djillani, Alaeddine az élettudományok és az orvostudomány kiemelkedő tudósa. Olyan neves intézményekkel együttműködve, mint a Washingtoni Egyetem, a Cote d'Azur Egyetem és a Paris Saclay Egyetem, kutatásai tudományágak széles skáláját ölelik fel, beleértve a farmakológiát és gyógyszerészetet, a sejtbiológiát, az idegtudományokat és neurológiát, a biokémiát és molekuláris biológiát, valamint a fiziológiát. Ezek a területek kulcsfontosságúak az alapvető életfolyamatok, a betegségek mechanizmusainak megértéséhez és az új gyógyszerfejlesztéshez. Munkája jelentős eredményeket hozott az alaptudományokban, és létfontosságú elméleti és gyakorlati útmutatást kínál az orvosi alkalmazásokhoz és a klinikai gyakorlathoz. Ez kiemeli kivételes képességeit és széleskörű befolyását az interdiszciplináris kutatásban. Djillani, Alaeddine szerepel az idézetben [1].
