カグリリンチド5mg

▎カグリリンチドの構造

出典: PubChem

配列: Pyr-KCNTATCATQRLAEFLRHSSNNFGPILPPTNVGSNTP CAS: 1415456-99-3 : 174C3HNOS269​45化学52式2 分子量 4409 g/mol

▎カグリリンチドの研究

カグリリンティドの起源は何ですか?

カグリリンチド—アミリン類似体：

アミリンは、膵島β細胞によって分泌されるホルモンです。生理学的条件下では、インスリンと協力して、多数の重要な生理学的機能を有します。

まず、アミリンは満腹感を誘発し、食物摂取量を減らす上で極めて重要な役割を果たします。その作用機序には主に、第 4 脳室の基部にある後野の受容体を活性化することが含まれます。神経信号は孤立路核を介して前脳に伝達されます。同時に、それらは外側腕傍核を介して外側視床下部領域および他の視床下部核群にも伝達されます。アミリンは生物の満腹中枢を刺激し、動物の食物摂取を阻害する能力があります^[1].

アミリンはグルコース恒常性を調節することができ、これはインスリンとグルカゴンの両方の分泌を阻害することによって達成されます^[2] 。この機能は血糖値の安定性の維持に大きく貢献し、糖尿病などの病気の治療にとって非常に重要です。

さらに、アミリンは神経伝達物質の放出に影響を与えることによってその効果を発揮します。たとえば、ラットの視床下部におけるドーパミンの放出を阻害しますが、ノルエピネフリンとセロトニンには比較的小さな影響を与えます^[3] 。グルコース恒常性の観点から、アミリンはインスリンとグルカゴンの分泌を抑制することで血糖の安定性を維持します。そのメカニズムには、膵島α細胞に直接作用することと、視床下部における神経信号伝達を介してグルカゴン分泌を間接的に調節することが含まれます。糖尿病患者では、β細胞の破壊によりインスリン欠乏が起こるだけでなく、Cペプチドとアミリンの両方の分泌も減少します。アミリンは、胃内容排出および食後の肝臓でのグルコース産生を阻害することによりグルコース恒常性の調節に明らかに関与し、最終的に食後の血糖変動を減少させます ^[4] 。さらに、アミリンは胃内容排出を遅らせ、中枢神経系を介した胃腸の蠕動運動を阻害し、胃腸管内での食物の滞留時間を延長し、それによって血糖の急激な上昇を防ぎます。

それにもかかわらず、アミリンは半減期が比較的短いため、臨床応用が制限されています。研究によると、既存のアミリン類似体であるプラムリンチドは、糖尿病治療の補助薬として1日3回の投与が必要であることがわかっています。これは患者に不便をもたらすだけでなく、コンプライアンスの低下にもつながります ^[5] 。天然アミリンの半減期が短いという問題に対処するために、カグリリンチドは長時間作用型類似体として開発されました。カグリリンチドの開発は、天然アミリンの生理学的機能の深い理解に基づいています。これは、アミリンの作用機序をシミュレートしながら、臨床治療の要件を満たす薬剤の安定性と長時間作用特性を強化することを目的としています。

カグリリンチドの潜在的および薬理学的特性

カグリリンチドは、大きな可能性を秘めた新規の長時間作用型アミリン類似体であり、肥満および糖尿病の治療において顕著な効果を示しています。脂質化されており、安定した長時間作用型の特性を備えています^[5] 。アミリンは、インスリンとともに膵臓のβ細胞によって同時放出されるホルモンであり、脳の恒常性領域と快楽領域に作用して満腹感を引き起こします。アミリンの類似体として、カグリリンチドはこの効果を模倣し、満腹感を誘発し、体重管理に役立ちます。さらに、カグリリンチドは、アミリン主鎖に由来するアミリンおよびカルシトニン受容体二重アゴニストであり、代謝調節における独特の作用機序を与えています。

カグリリンチドの臨床研究の進捗状況

臨床試験では、カグリリンチドは体重減少の誘発において有望な結果をもたらしました。例えば、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、および実薬対照の第2相用量設定試験では、カグリリンチドで治療された参加者は、プラセボを受けた参加者と比較して、より顕著な体重減少を示しました。カグリリンチドの全用量（0.3～4.5mg）におけるベースラインからの体重減少の平均割合（6.0％～10.8％）は、プラセボ群（3.0％）よりも高かった。また、4.5 mgのカグリリンチドで治療したグループの体重減少は、3.0 mgのリラグルチドで治療したグループの体重減少よりも大きかった(10.8% 対 9.0%)。これらの結果は、カグリリンチドが体重管理の効果的な選択肢となり得ることを示唆しています^[6].

カグリリンチドと GLP-1 受容体アゴニストのセマグルチドは、異なる、しかし相互に関連した作用機序を持っています。セマグルチドは視床下部の GLP-1 受容体に作用することで効果を発揮し、食欲の低下、インスリン分泌の増加、胃内容排出の遅延を引き起こします。逆に、カグリリンチドはアミリン受容体を活性化することで食欲をさらに抑制します。これら 2 つの薬剤を組み合わせて投与すると、複数のメカニズムを通じて食欲に対する重畳的な効果が誘発され、減量効果が大幅に向上します^[7] 。肥満の複雑な性質を考慮すると、複数の病態生理学的エンドポイントを対象とした併用療法は合理的で効果的な戦略となります。

さらに、カグリリンチドは、2 型糖尿病患者において有望な血糖制御能力も実証しています。臨床研究では、カグリリンチドが肥満と 2 型糖尿病の両方の管理において良好な安定性と有効性を示すことが示されています。たとえば、2 型糖尿病患者を対象とした臨床試験では、カグリリンチドと GLP-1 受容体作動薬セマグルチドの併用により、顕著な血糖制御効果と体重減少効果が明らかになりました。このことは、カグリリンチドが臨床現場において高い安定性を維持し、持続的な治療効果を発揮できることを示唆しています。別の臨床試験では、カグリリンチドを単独で投与しても、セマグルチドと組み合わせて投与しても、良好な忍容性と安全性が実証されました ^[8] 。臨床応用では薬物の安定性がその忍容性と安全性と複雑に関連しているため、これはカグリリンチドの安定性をさらに検証します。

最後に、臨床試験では、カグリリンチドによる治療は忍容性が良好です。第 2 相用量決定試験では、治療の永久中止率はさまざまな治療群で同等であり、主に有害事象が原因でした。それにもかかわらず、最も一般的な有害事象は胃腸障害と注射部位の反応であり、大多数は軽度から中等度の重症度でした。ランダム化対照第 1b 相試験では、カグリリンチドと 2.4 mg のセマグルチドによる同時治療でも、良好な忍容性と許容可能な安全性プロファイルが実証されました^[9]。 この併用療法の有効性と安全性を包括的に評価するために、将来的にはより大規模かつ長期間の試験が行われることが保証されています。

カグリンリンチドの構造モデル

出典:PubMed ^[5]

カグリリンチドを使用する意義

カグリリンチドの出現は、肥満と 2 型糖尿病の治療に新たな希望をもたらしました。世界的な肥満問題の深刻さが増しているにもかかわらず、現在承認されている薬物治療の選択肢は依然として限られています。新しい長時間作用型アミリン類似体であるカグリリンチドは、肥満患者、特に生活習慣への介入に対する反応が悪く、肥満手術に適さない患者に新しい治療選択肢を提供します。独自の作用機序により体重管理を実現し、肥満治療に新しいアイデアと方法を提供し、従来の抗肥満薬と比べて有効性と安全性が優れている可能性があります ^[7] 。さらに、カグリリンチドとセマグルチドの併用（CagriSema）の成功例は、複数の病態生理学的標的を標的とする併用療法が肥満の治療反応を高める効果的な戦略であることを示しています^[8] 。このマルチターゲット治療モデルは、肥満管理の新しいパラダイムを提供するだけでなく、2 型糖尿病患者の代謝の大幅な改善ももたらします。

結論として、新規の長時間作用型アミリン類似体として、カグリリンチドは体重減少と血糖コントロールに顕著な可能性を秘めています。アミリンの作用を模倣することで満腹シグナル伝達経路を活性化し、二重受容体アゴニストとして代謝を調節します。臨床試験では、カグリリンチドを単独で使用するか、セマグルチドと組み合わせて使用​​すると、体重を大幅に減少させることができ、忍容性が高いことが示されています。さらに、2型糖尿病患者において良好な血糖制御能力があることも実証されており、特に生活習慣への介入に対する反応が悪く、手術に適さない患者にとって、肥満と糖尿病の治療に新たな選択肢を提供し、既存の治療計画のギャップを埋めることができます。そのマルチターゲット治療戦略は、代謝性疾患の管理に新たな洞察を提供します。

著者について

上記の資料はすべて Cocer Peptides によって調査、編集、編集されたものです。

科学雑誌の著者

DCW ラウ博士は、カナダのカルガリー大学カミング医学部の教授です。彼の研究対象は、内分泌学と代謝、一般医学と内科、心臓血管系と心臓病学、公衆衛生、環境と労働衛生、および腫瘍学に及びます。彼はまた、アルバータ州保健サービス (AHS) とカナダ肥満協会でも役職を務めており、ジュリア マクファーレン糖尿病研究センターでも働いています。ラウ博士は、糖尿病と肥満の研究分野で豊富な経験があり、その研究はCanadian Journal of Diabetesなどの学術雑誌に掲載されています。 DCW 博士は引用文献 [6] に記載されています。

▎関連する引用

[1] ハンセン KE、ムラリ S、チャベス IZ、スエン G、ネイ DM。グリコマクロペプチドは、閉経後の肥満女性のアミリン媒介満腹感、グルコース恒常性の食後マーカー、および糞便微生物叢に影響を与えます。 J NUTR 2023; 153(7): 1915-29。 DOI:10.1016/j.tjnut.2023.03.014。

[2] Ling W、Huang Y、Qiao Y、Zhang X、Zhao H. ヒトアミリン: 病理学から生理学および薬理学まで。 カレプロテインPEPT SC 2019; 20(9):944-57。 DOI:10.2174/ 13892037206 66 19032811183 3.

[3] Brunetti L、Recinella L、Orlando G、Michelotto B、Di Nisio C、Vacca M。視床下部におけるドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン放出に対するグレリンとアミリンの影響。 EUR J PHARMACOL 2002; 454(2-3):189-92。 DOI:10.1016/S0014-2999(02)02552-9。

[4] ゲドゥリン BR、ジョッカ CM、ハーマン K、ヤング AA。ラットのグルカゴン分泌および胃内容排出における内因性アミリンの役割が、選択的アンタゴニスト AC187 で実証されました。 調節ペプチド 2006; 137(3):121-7。 DOI:10.1016/j.regpep.2006.06.004。

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[7] ダスカニオ AM、ムラーリー JA、フリッシュマン WH。カグリリンチド: 肥満治療のための長時間作用型アミリン類似体。 CARDIOL REV 2024; 32(1): 83-90。 DOI:10.1097/CRD.0000000000000513。

[8] Frias JP、Deenadayalan S、Erichsen L、他。 2型糖尿病における週1回のカグリリンチド2.4mgと週1回のセマグルチド2.4mgの同時投与の有効性と安全性：多施設共同、無作為化、二重盲検、実薬対照、第2相試験。 ランセット 2023; 402(10403)：720-30。 DOI:10.1016/S0140-6736(23)01163-7。

[9] Enebo LB、Berthelsen KK、Kankam M、他。体重管理のためのセマグルチド 2.4 mg とカグリリンチドの複数回併用投与の安全性、忍容性、薬物動態および薬力学: ランダム化対照第 1b 相試験。 ランセット 2021; 397(10286): 1736-48。 DOI:10.1016/S0140-6736(21)00845-X。

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