|
1 sett (10 hetteglass)
| Mengde: | |
|---|---|
▎ PE 22-28 Struktur
Kilde: PubChem |
Sekvens: GVSWGLR Molekylformel: C 35H 55N 11O9 Molekylvekt: 773,9 g/mol CAS-nummer: 1801959-12-5 PubChem CID:165437303 Synonymer: PE 22-28 (acetat) |
▎ PE 22-28 Forskning
Hva er forskningsbakgrunnen til PE 22-28?
Forskning på PE 22-28 stammer fra utforskningen av terapeutiske mål for depresjon. I 2006 ble TREK-1-proteinet identifisert som et potensielt mål for depresjonsbehandling. Studier viste at sletting av TREK-1-genet hos mus forbedret serotonin-nevrotransmisjonseffektiviteten, gjorde dem motstandsdyktige mot depresjon, og reduserte kortikosteronnivået under stress betydelig, noe som indikerer at hemming av denne kanalen kan brukes til depresjonsbehandling. Etterfølgende forskning fant at Sortilin-proteinet regulerer TREK-1-kanalaktiviteten, og Sortilin og TREK-1 er sterkt uttrykt i hjerneregioner assosiert med depresjon, og gir en retning for utvikling av antidepressiva.
På dette bakteppet designet forskerne peptidet Spadin (PE 12-28) i 2010 for å teste dets regulering av TREK-1-kanalen og antidepressivt potensial. Gjennom dybdestudier på korte analoger av Spadin, ble 7-aminosyrepeptidet PE 22-28 (Mini-Spadin) vellykket syntetisert i 2017. Forsknings- og utviklingsreisen representerer et kontinuerlig søk etter effektive hemmere av TREK-1-kanalen for depresjonsbehandling.
Hva er virkningsmekanismen til PE 22-28?
Effekter på TREK-1-kanalen
Høy spesifisitet og affinitet: In vitro-studier ved bruk av patch-clamp-teknikker på hTREK-1/HEK-celler viste at PE 22-28 viser bedre spesifisitet og affinitet for TREK-1-kanalen sammenlignet med Spadin. Spesifikt har PE 22-28 en IC50 (halvmaksimal inhiberende konsentrasjon) på 0,12 nM, mens Spadin har en IC50 på 40–60 nM. Dette indikerer at PE 22-28 mer effektivt kan binde seg til TREK-1-kanalen, og dermed regulere dens funksjon [1].
Kanalaktivitetsregulering: Under de samme eksperimentelle forholdene har studier vist at forskjellige modifikasjoner ved N- eller C-terminalen av PE 22-28 kan opprettholde eller eliminere TREK-1-kanalaktivitet uten å påvirke dens affinitet for TREK-1-kanalen. Dette antyder at TREK-1-kanalaktivitet kan reguleres nøyaktig ved å modifisere terminalene til PE 22-28, og gir en retning for ytterligere å optimalisere dens terapeutiske effekter. For eksempel kan spesifikke modifikasjoner forsterke dens hemmende effekt på kanalen, og dermed mer effektivt regulere relaterte nevrale signalveier [1].
Effekter i in vivo antidepressiva atferdsmodeller
Tvungen svømmetest: I tvungen svømmetest, en depresjonsatferdsmodell, viste mus behandlet med PE 22-28 og dets derivater en signifikant reduksjon i immobilitetstid. Immobilitetstid er en viktig indikator på depresjonslignende oppførsel hos mus; redusert immobilitetstid indikerer lindring av depresjonslignende oppførsel, noe som tyder på at PE 22-28 og dets derivater kan forbedre depresjonsrelatert oppførsel in vivo og har antidepressiv aktivitet [1].
Nyhetssupprimert fôringstest: I nyhetsundertrykt fôringstest etter 4 dager med subkronisk behandling, reduserte PE 22-28 signifikant latensen for mus til å konsumere matpellets. Nyhetsundertrykket fôringstest gjenspeiler angst- og depresjonstilstander hos mus; forkortet latenstid indikerer lindring av angst og depresjon, og bekrefter ytterligere den antidepressive effekten av PE 22-28 in vivo [1].
Figur 1. Spadin-analog spesifisitet. (A–D) PE 22-28 ble brukt som det representative peptidet for å teste spesifisiteten til spadin-analoger vs. andre K2P-kanaler, TREK-2 (A), TRAAK (B), TRESK (C) og TASK-1 (D).
Kilde:PubMed [1]
Effekter på nevrogenese og synaptogenese
Induksjon av nevrogenese: Etter bare 4 dagers behandling kan PE 22-28 og dets analoger indusere nevrogenese, med G/A-PE 22-28 som viser en spesielt signifikant effekt. Nevrogenese er avgjørende for å opprettholde normal nervesystemfunksjon og mestring av psykiske lidelser, og depresjonspasienter viser ofte nedsatt nevrogenese. PE 22-28 kan fremme nevrogenese, hjelpe til med å reparere skadede nevrale funksjoner og forbedre depressive symptomer [1].
Forbedring av synaptogenese: I musekortikale nevroner forbedrer PE 22-28 og dets derivater synaptogenese, målt ved økte ekspresjonsnivåer av PSD-95 (postsynaptisk tetthetsprotein 95). Økt PSD-95-ekspresjon indikerer forbedret synaptisk mengde eller funksjon. Forbedring av synaptogenese kan forbedre informasjonsoverføring mellom nevroner og optimalisere nevrale kretsfunksjoner, noe som er av stor betydning for å lindre depressive symptomer [1].
Overlegen virkningsvarighet: Sammenlignet med Spadin har virkningsvarigheten til PE 22-28 og dets analoger blitt betydelig forbedret, og strekker seg fra 7 timer for Spadin til 23 timer. Den lengre virkningsvarigheten gjør at PE 22-28 kan regulere TREK-1-kanalen mer stabilt og fremme nevrogenese og synaptogenese in vivo, og dermed mer effektivt opprettholde antidepressive effekter, redusere doseringsfrekvensen og forbedre pasientens etterlevelse [1].
Hva er bruksområdene for PE 22-28?
Antidepressive effekter: Depresjon er en psykisk lidelse som påvirker mange mennesker over hele verden, og eksisterende antidepressiva lider av forsinket utbrudd og alvorlige bivirkninger. PE 22-28 og dens derivater har betydelig potensiale i depresjonsbehandling. Studier har vist at mus behandlet med Spadin-analoger (inkludert PE 22-28) viste betydelig redusert immobilitetstid, noe som indikerer forbedret depresjonsrelatert atferd, i modeller for depresjonsadferd som tvungen svømmetest. I den nyhetssupprimerte fôringstesten, etter 4 dager med subkronisk behandling, reduserte PE 22-28 signifikant latensen for å konsumere matpellets, noe som ytterligere bekrefter lindring av depressive symptomer. Etter bare 4 dagers behandling kan PE 22-28 og dets analoger indusere neurogenese, med G/A-PE 22-28 som viser en fremtredende effekt. I musekortikale nevroner forbedrer de også synaptogenese, målt ved økt PSD-95-ekspresjon. Sammenlignet med det tidligere endogene peptidet Spadin med antidepressiv aktivitet, viser PE 22-28 bedre spesifisitet og affinitet for TREK-1-kanalen (IC₅₀ på 0,12 nM vs. 40–60 nM for Spadin) og en betydelig forlenget virkningsvarighet fra 7 til 8 PE mer promis-232 timer på 21 timer ..
Potensiell utvidelse til behandling av nervesystemets sykdommer: Gitt de positive effektene av PE 22-28 på nevrogenese og synaptogenese, kan det ha potensielle anvendelser i behandling av andre nervesystemsykdommer. Patogenesen til nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom er nært knyttet til abnormiteter i nevrogenese og synaptisk funksjon. PE 22-28 kan gi nye ideer og metoder for å behandle disse sykdommene ved å regulere neurogenese og synaptisk plastisitet.
Potensial for kombinasjon med andre behandlinger: Ved depresjonsbehandling kan det hende at enkeltlegemiddelbehandling ikke dekker behovene til alle pasienter. PE 22-28 kan vurderes for kombinasjon med eksisterende antidepressiva, og utnytter dets raske utbrudd og positive effekter på nevrale plastisitet for å kompensere for forsinket utbrudd av tradisjonelle antidepressiva og potensielt redusere tradisjonelle legemiddeldoser, og dermed redusere bivirkninger. I tillegg kan det kombineres med psykoterapi som kognitiv atferdsterapi for å forbedre pasientsymptomer fra både farmakologiske og psykologiske intervensjonsperspektiver, og forbedre behandlingens effektivitet.
Konklusjon
Oppsummert har PE 22-28 et betydelig anvendelsespotensial i det medisinske feltet, for tiden primært som et potensielt kandidatmolekyl for behandling av depresjon. Det kan forbedre depresjonslignende oppførsel, indusere nevrogenese og gir raskere innsettende og lengre varige effekter sammenlignet med tradisjonelle antidepressiva.
Om forfatteren
De ovennevnte materialene er alle undersøkt, redigert og kompilert av Cocer Peptides.
Forfatter av vitenskapelig tidsskrift
Djillani, Alaeddine er en fremtredende forsker innen livsvitenskap og medisinske felt. Forskningen hans samarbeider med anerkjente institusjoner som University of Washington, Universite Cote d'Azur og Universite Paris Saclay, og spenner over et bredt spekter av disipliner, inkludert farmakologi og farmasi, cellebiologi, nevrovitenskap og nevrologi, biokjemi og molekylærbiologi og fysiologi. Disse områdene er avgjørende for å forstå grunnleggende livsprosesser, sykdomsmekanismer og utvikling av nye medikamenter. Arbeidet hans har gitt betydelige resultater innen grunnleggende vitenskaper og tilbyr viktig teoretisk og praktisk veiledning for medisinske anvendelser og klinisk praksis. Dette understreker hans eksepsjonelle evne og brede innflytelse i tverrfaglig forskning. Djillani, Alaeddine er oppført i sitatreferansen [1].
