|
1 zestawy (10 fiolek)
| Ilość: | |
|---|---|
▎ PE 22-28 Struktura
Źródło: PubChem |
Sekwencja: GVSWGLR Wzór cząsteczkowy: C 35H 55N 11O9 Masa cząsteczkowa: 773,9 g/mol Numer CAS: 1801959-12-5 PubChem CID: 165437303 Synonimy: PE 22-28 (octan) |
▎ PE 22-28 Badania
Jakie jest tło badawcze PE 22-28?
Badania nad PE 22-28 wywodzą się z poszukiwania celów terapeutycznych w leczeniu depresji. W 2006 roku zidentyfikowano białko TREK-1 jako potencjalny cel leczenia depresji. Badania wykazały, że usunięcie genu TREK-1 u myszy zwiększyło efektywność neurotransmisji serotoniny, czyniąc je odpornymi na depresję i znacząco obniżyło poziom kortykosteronu pod wpływem stresu, co wskazuje, że hamowanie tego kanału może znaleźć zastosowanie w leczeniu depresji. Późniejsze badania wykazały, że białko Sortilin reguluje aktywność kanału TREK-1, a Sortilin i TREK-1 ulegają silnej ekspresji w obszarach mózgu związanych z depresją, co wyznacza kierunek rozwoju leków przeciwdepresyjnych.
W tym kontekście w 2010 roku badacze zaprojektowali peptyd Spadin (PE 12-28), aby przetestować jego regulację kanału TREK-1 i potencjał przeciwdepresyjny. Dzięki dogłębnym badaniom nad krótkimi analogami Spadinu, w 2017 roku pomyślnie zsyntetyzowano 7-aminokwasowy peptyd PE 22-28 (Mini-Spadin). Jego podróż badawczo-rozwojowa oznacza ciągłe poszukiwanie skutecznych inhibitorów kanału TREK-1 do leczenia depresji.
Jaki jest mechanizm działania PE 22-28?
Wpływ na kanał TREK-1
Wysoka swoistość i powinowactwo: Badania in vitro z zastosowaniem technik patch-clamp na komórkach hTREK-1/HEK wykazały, że PE 22-28 wykazuje lepszą specyficzność i powinowactwo do kanału TREK-1 w porównaniu ze Spadinem. W szczególności PE 22-28 ma IC₅₀ (połowa maksymalnego stężenia hamującego) 0,12 nM, podczas gdy Spadin ma IC₅₀ 40–60 nM. Wskazuje to, że PE 22-28 może skuteczniej wiązać się z kanałem TREK-1, regulując w ten sposób jego funkcję [1].
Regulacja aktywności kanału: W tych samych warunkach eksperymentalnych badania wykazały, że różne modyfikacje na końcu N lub C PE 22-28 mogą utrzymać lub wyeliminować aktywność kanału TREK-1 bez wpływu na jego powinowactwo do kanału TREK-1. Sugeruje to, że aktywność kanału TREK-1 można precyzyjnie regulować poprzez modyfikację końców PE 22-28, zapewniając kierunek dalszej optymalizacji jego efektów terapeutycznych. Na przykład określone modyfikacje mogą zwiększyć jego hamujący wpływ na kanał, tym samym skuteczniej regulując powiązane szlaki sygnalizacji nerwowej [1].
Efekty w modelach zachowań przeciwdepresyjnych in vivo
Test wymuszonego pływania: W teście wymuszonego pływania, będącym modelem zachowania depresyjnego, myszy leczone PE 22-28 i jego pochodnymi wykazały znaczne skrócenie czasu bezruchu. Czas bezruchu jest ważnym wskaźnikiem zachowań przypominających depresję u myszy; skrócony czas bezruchu wskazuje na złagodzenie zachowań depresyjnych, co sugeruje, że PE 22-28 i jego pochodne mogą in vivo poprawiać zachowania związane z depresją i wykazywać działanie przeciwdepresyjne [1].
Test karmienia z tłumieniem nowości: W teście karmienia z tłumieniem nowości po 4 dniach leczenia podprzewlekłego, PE 22-28 znacząco zmniejszał opóźnienie myszy w spożywaniu granulatu pożywienia. Test karmienia z tłumieniem nowości odzwierciedla stany lękowe i depresyjne u myszy; skrócone opóźnienie wskazuje na złagodzenie lęku i depresji, co dodatkowo potwierdza działanie przeciwdepresyjne PE 22-28 in vivo [1].
Rycina 1. Specyficzność analogu Spadina. (A – D) PE 22-28 zastosowano jako reprezentatywny peptyd do testowania specyficzności analogów spadyny w porównaniu z innymi kanałami K2P, TREK-2 (A), TRAAK (B), TRESK (C) i TASK-1 (D).
Źródło: PubMed [1]
Wpływ na neurogenezę i synaptogenezę
Indukcja neurogenezy: Już po 4 dniach leczenia PE 22-28 i jego analogi mogą indukować neurogenezę, przy czym G/A-PE 22-28 wykazuje szczególnie znaczący efekt. Neurogeneza jest kluczowa dla utrzymania prawidłowego funkcjonowania układu nerwowego i radzenia sobie z zaburzeniami psychicznymi, a u pacjentów z depresją często występuje upośledzona neurogeneza. PE 22-28 może promować neurogenezę, pomagając naprawić uszkodzone funkcje nerwowe i złagodzić objawy depresyjne [1].
Wzmocnienie synaptogenezy: W neuronach korowych myszy PE 22-28 i jego pochodne wzmagają synaptogenezę, co mierzono poprzez zwiększone poziomy ekspresji PSD-95 (białko o gęstości postsynaptycznej 95). Zwiększona ekspresja PSD-95 wskazuje na zwiększoną ilość lub funkcję synaptyczną. Wzmocnienie synaptogenezy może poprawić przekazywanie informacji pomiędzy neuronami i zoptymalizować funkcjonowanie układu nerwowego, co ma ogromne znaczenie w łagodzeniu objawów depresyjnych [1].
Wyższy czas działania: W porównaniu ze Spadinem, czas działania PE 22-28 i jego analogów został znacznie poprawiony i wydłużył się z 7 godzin w przypadku Spadin do 23 godzin. Dłuższy czas działania pozwala PE 22-28 na stabilniejszą regulację kanału TREK-1 oraz promowanie neurogenezy i synaptogenezy in vivo, dzięki czemu skuteczniej utrzymuje się działanie przeciwdepresyjne, zmniejsza częstotliwość dawkowania i poprawia przestrzeganie zaleceń przez pacjenta [1]..
Jakie są zastosowania PE 22-28?
Działanie przeciwdepresyjne: Depresja jest zaburzeniem psychicznym dotykającym wielu ludzi na całym świecie, a istniejące leki przeciwdepresyjne charakteryzują się opóźnionym początkiem i poważnymi skutkami ubocznymi. PE 22-28 i jego pochodne mają znaczny potencjał w leczeniu depresji. Badania wykazały, że w modelach zachowań depresyjnych, takich jak test wymuszonego pływania, myszy leczone analogami Spadin (w tym PE 22-28) wykazywały znacząco skrócony czas bezruchu, co wskazuje na poprawę zachowań związanych z depresją. W teście karmienia z supresją nowości, po 4 dniach leczenia podprzewlekłego, PE 22-28 znacząco zmniejszył opóźnienie w spożywaniu granulatu żywności, co dodatkowo potwierdziło złagodzenie objawów depresyjnych. Już po 4 dniach leczenia PE 22-28 i jego analogi mogą indukować neurogenezę, przy czym G/A-PE 22-28 wykazuje wyraźny efekt. W neuronach korowych myszy wzmacniają one również synaptogenezę, co mierzono zwiększoną ekspresją PSD-95. W porównaniu do poprzedniego endogennego peptydu Spadin o działaniu przeciwdepresyjnym, PE 22-28 wykazuje lepszą specyficzność i powinowactwo do kanału TREK-1 (IC₅₀ 0,12 nM vs. 40–60 nM dla Spadin) oraz znacznie wydłużony czas działania z 7 do 23 godzin, co czyni PE 22-28 bardziej obiecującym w leczeniu depresji [1]..
Potencjalne rozszerzenie leczenia chorób układu nerwowego: Biorąc pod uwagę pozytywny wpływ PE 22-28 na neurogenezę i synaptogenezę, może on mieć potencjalne zastosowania w leczeniu innych chorób układu nerwowego. Patogeneza chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona, jest ściśle związana z nieprawidłowościami w neurogenezie i funkcjonowaniu synaptycznym. PE 22-28 może dostarczyć nowych pomysłów i metod leczenia tych chorób poprzez regulację neurogenezy i plastyczności synaptycznej.
Możliwość łączenia z innymi metodami leczenia: W leczeniu depresji terapia jednym lekiem może nie odpowiadać potrzebom wszystkich pacjentów. Można rozważyć połączenie PE 22-28 z istniejącymi lekami przeciwdepresyjnymi, wykorzystując jego szybki początek i pozytywny wpływ na plastyczność neuronów, aby zrekompensować opóźnione działanie tradycyjnych leków przeciwdepresyjnych i potencjalnie zmniejszyć dawki tradycyjnych leków, zmniejszając w ten sposób skutki uboczne. Dodatkowo można ją połączyć z psychoterapią, taką jak terapia poznawczo-behawioralna, aby złagodzić objawy pacjenta zarówno z perspektywy interwencji farmakologicznej, jak i psychologicznej, zwiększając skuteczność leczenia.
Wniosek
Podsumowując, PE 22-28 ma znaczny potencjał zastosowania w medycynie, obecnie przede wszystkim jako potencjalna cząsteczka-kandydat do leczenia depresji. Może poprawić zachowanie przypominające depresję, wywołać neurogenezę i zapewnia szybszy początek i długotrwałe efekty w porównaniu z tradycyjnymi lekami przeciwdepresyjnymi.
O Autorze
Wszystkie wyżej wymienione materiały zostały zbadane, zredagowane i opracowane przez Cocer Peptides.
Autor czasopisma naukowego
Djillani, Alaeddine jest wybitnym uczonym w dziedzinie nauk przyrodniczych i medycyny. Współpracując z renomowanymi instytucjami, takimi jak Uniwersytet Waszyngtoński, Universite Cote d'Azur i Universite Paris Saclay, jego badania obejmują szeroki wachlarz dyscyplin, w tym farmakologię i farmację, biologię komórki, neuronauki i neurologię, biochemię i biologię molekularną oraz fizjologię. Obszary te mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia podstawowych procesów życiowych, mechanizmów chorobowych i opracowywania nowych leków. Jego praca przyniosła znaczące wyniki w naukach podstawowych i oferuje istotne wskazówki teoretyczne i praktyczne dotyczące zastosowań medycznych i praktyki klinicznej. Podkreśla to jego wyjątkowe zdolności i szeroki wpływ na badania interdyscyplinarne. Djillani, Alaeddine jest wymieniony w odnośniku cytatu [1].
