|
1 комплект (10 флаконов)
| Количество: | |
|---|---|
▎ Структура ПЭ 22-28
Источник: ПабХим |
Последовательность: GVSWGLR Молекулярная 35CHNO55: 11формула 9 Молекулярный вес: 773,9 г/моль Номер CAS: 1801959-12-5 PubChem CID: 165437303 Синонимы: ПЭ 22-28 (ацетат). |
▎ ПЭ 22-28 Исследования
Какова основа исследования PE 22-28?
Исследования PE 22-28 возникли в результате изучения терапевтических целей при депрессии. В 2006 году белок TREK-1 был идентифицирован как потенциальная мишень для лечения депрессии. Исследования показали, что удаление гена TREK-1 у мышей повышает эффективность нейротрансмиссии серотонина, делая их устойчивыми к депрессии, и значительно снижает уровень кортикостерона в условиях стресса, что указывает на то, что ингибирование этого канала можно использовать для лечения депрессии. Последующие исследования показали, что белок Сортилин регулирует активность каналов TREK-1, а Сортилин и TREK-1 высоко экспрессируются в областях мозга, связанных с депрессией, что дает направление для разработки антидепрессантов.
На этом фоне в 2010 году исследователи разработали пептид Spadin (PE 12-28), чтобы проверить его регуляцию канала TREK-1 и антидепрессивный потенциал. Благодаря углубленным исследованиям коротких аналогов спадина в 2017 году был успешно синтезирован 7-аминокислотный пептид PE 22-28 (мини-спадин). Его исследования и разработки представляют собой непрерывный поиск эффективных ингибиторов канала TREK-1 для лечения депрессии.
Каков механизм действия PE 22-28?
Воздействие на канал TREK-1
Высокая специфичность и сродство: исследования in vitro с использованием методов «пэтч-кламп» на клетках hTREK-1/HEK показали, что PE 22-28 проявляет лучшую специфичность и сродство к каналу TREK-1 по сравнению со Spadin. В частности, PE 22-28 имеет IC₅₀ (полумаксимальная ингибирующая концентрация) 0,12 нМ, тогда как Spadin имеет IC₅₀ 40–60 нМ. Это указывает на то, что PE 22-28 может более эффективно связываться с каналом TREK-1, тем самым регулируя его функцию [1]..
Регуляция активности канала: исследования показали, что в тех же экспериментальных условиях исследования показали, что различные модификации на N- или C-конце PE 22-28 могут поддерживать или устранять активность канала TREK-1, не влияя на его сродство к каналу TREK-1. Это предполагает, что активность канала TREK-1 можно точно регулировать путем модификации концов PE 22-28, что указывает направление для дальнейшей оптимизации его терапевтических эффектов. Например, специфические модификации могут усилить его ингибирующее действие на канал, тем самым более эффективно регулируя связанные нервные сигнальные пути [1]..
Эффекты в моделях поведения антидепрессантов in vivo
Тест принудительного плавания. В тесте принудительного плавания, модели депрессивного поведения, мыши, получавшие PE 22-28 и его производные, показали значительное сокращение времени неподвижности. Время неподвижности является важным индикатором депрессивно-подобного поведения у мышей; уменьшение времени неподвижности указывает на облегчение депрессивно-подобного поведения, что позволяет предположить, что PE 22-28 и его производные могут улучшать связанное с депрессией поведение in vivo и обладать антидепрессивной активностью [1].
Тест с кормлением с подавлением новизны: В тесте с кормлением с подавлением новизны после 4 дней субхронического лечения PE 22-28 значительно снижал латентный период потребления мышами пищевых гранул. Тест с подавлением новизны при кормлении отражает состояния тревоги и депрессии у мышей; укорочение латентного периода указывает на облегчение тревоги и депрессии, что еще раз подтверждает антидепрессивный эффект PE 22-28 in vivo [1].
Рисунок 1. Специфика Spadin-аналога. (A-D) PE 22-28 использовался в качестве репрезентативного пептида для тестирования специфичности аналогов спадина по сравнению с другими каналами K2P, TREK-2 (A), TRAAK (B), TRESK (C) и TASK-1 (D).
Источник: PubMed [1]
Влияние на нейрогенез и синаптогенез
Индукция нейрогенеза. Уже через 4 дня лечения PE 22-28 и его аналоги могут индуцировать нейрогенез, при этом G/A-PE 22-28 демонстрирует особенно значительный эффект. Нейрогенез имеет решающее значение для поддержания нормальной функции нервной системы и борьбы с психическими расстройствами, а у пациентов с депрессией часто наблюдается нарушение нейрогенеза. PE 22-28 может способствовать нейрогенезу, помогая восстанавливать поврежденные нервные функции и улучшать симптомы депрессии [1]..
Усиление синаптогенеза. В кортикальных нейронах мыши PE 22-28 и его производные усиливают синаптогенез, что измеряется по повышенным уровням экспрессии PSD-95 (белок постсинаптической плотности 95). Повышенная экспрессия PSD-95 указывает на усиление количества или функции синапсов. Усиление синаптогенеза может улучшить передачу информации между нейронами и оптимизировать функцию нейронных цепей, что имеет большое значение для облегчения симптомов депрессии [1]..
Превосходная продолжительность действия: по сравнению со Spadin продолжительность действия PE 22-28 и его аналогов была значительно улучшена: с 7 часов для Spadin до 23 часов. Более длительная продолжительность действия позволяет PE 22-28 более стабильно регулировать канал TREK-1 и способствовать нейрогенезу и синаптогенезу in vivo, тем самым более эффективно поддерживая антидепрессивный эффект, снижая частоту дозирования и улучшая соблюдение пациентами режима лечения [1]..
Каковы применения PE 22-28?
Эффекты антидепрессантов: Депрессия — это психическое расстройство, от которого страдают многие люди во всем мире, а существующие антидепрессанты страдают от отсроченного начала действия и серьезных побочных эффектов. PE 22-28 и его производные обладают значительным потенциалом в лечении депрессии. Исследования показали, что в моделях депрессивного поведения, таких как тест принудительного плавания, у мышей, получавших аналоги Spadin (включая PE 22-28), наблюдалось значительное сокращение времени неподвижности, что указывает на улучшение поведения, связанного с депрессией. В тесте с подавлением новизны при кормлении после 4 дней субхронического лечения PE 22-28 значительно снизил латентный период потребления пищевых гранул, что еще раз подтвердило облегчение депрессивных симптомов. Уже через 4 дня лечения PE 22-28 и его аналоги могут индуцировать нейрогенез, при этом G/A-PE 22-28 демонстрирует выраженный эффект. В кортикальных нейронах мышей они также усиливают синаптогенез, что измеряется увеличением экспрессии PSD-95. По сравнению с предыдущим эндогенным пептидом Spadin, обладающим антидепрессивной активностью, PE 22-28 проявляет лучшую специфичность и сродство к каналу TREK-1 (IC₅₀ 0,12 нМ против 40–60 нМ для Spadin) и значительно увеличенную продолжительность действия с 7 до 23 часов, что делает PE 22-28 более перспективным в лечении депрессии [1]..
Потенциальное распространение на лечение заболеваний нервной системы: учитывая положительное влияние PE 22-28 на нейрогенез и синаптогенез, он может иметь потенциальное применение при лечении других заболеваний нервной системы. Патогенез нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, тесно связан с нарушениями нейрогенеза и синаптической функции. PE 22-28 может предоставить новые идеи и методы лечения этих заболеваний путем регулирования нейрогенеза и синаптической пластичности.
Потенциал для комбинирования с другими методами лечения. При лечении депрессии монотерапия одним препаратом может не удовлетворить потребности всех пациентов. PE 22-28 можно рассматривать для комбинации с существующими антидепрессантами, используя его быстрое начало действия и положительное влияние на пластичность нейронов, чтобы компенсировать отсроченное начало действия традиционных антидепрессантов и потенциально снизить дозы традиционных лекарств, тем самым снижая побочные эффекты. Кроме того, его можно комбинировать с психотерапией, такой как когнитивно-поведенческая терапия, для улучшения симптомов пациента как с точки зрения фармакологического, так и с точки зрения психологического вмешательства, повышая эффективность лечения.
Заключение
Таким образом, PE 22-28 имеет значительный потенциал применения в области медицины, в настоящее время в первую очередь в качестве потенциальной молекулы-кандидата для лечения депрессии. Он может улучшить депрессивно-подобное поведение, вызвать нейрогенез и обеспечить более быстрое начало и более продолжительный эффект по сравнению с традиционными антидепрессантами.
Об авторе
Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны компанией Cocer Peptides.
Автор научного журнала
Джиллани Алаеддин — выдающийся ученый в области наук о жизни и медицины. Сотрудничая с известными учреждениями, такими как Вашингтонский университет, Университет Лазурного берега и Парижский университет Сакле, его исследования охватывают широкий спектр дисциплин, включая фармакологию и фармацевтику, клеточную биологию, нейронауки и неврологию, биохимию и молекулярную биологию и физиологию. Эти области имеют решающее значение для понимания фундаментальных жизненных процессов, механизмов заболеваний и разработки новых лекарств. Его работа дала значительные результаты в фундаментальных науках и предлагает жизненно важные теоретические и практические рекомендации для медицинского применения и клинической практики. Это подчеркивает его исключительные способности и широкое влияние в междисциплинарных исследованиях. Джиллани, Алаеддин указан в ссылке на цитаты [1].
