|
1 kits (10 flessies)
| Hoeveelheid: | |
|---|---|
▎ Tirzepatied-struktuur
Bron: PubChem |
Volgorde: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{dizuur-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulêre Formule: C 225H 348N 48O68 Molekulêre gewig: 4813 g/mol CAS-nommer: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonieme: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatide Navorsing
Wat is die navorsingsagtergrond van Tirzepatid?
Tirzepatid is 'n sintetiese polipeptiedmiddel. Die ontwikkeling daarvan spruit uit 'n diepgaande begrip van die beperkings van bestaande GLP-1-reseptoragoniste in die behandeling van tipe 2-diabetes mellitus (T2DM) en vetsug. Alhoewel GLP-1-reseptoragoniste uitstekende prestasie in bloedglukosebeheer en gewigsverlies getoon het, het wetenskaplikes gevind dat hul aktivering van die GIP-reseptor relatief swak is, wat die terapeutiese effek van die middels beperk. Daarom is die navorsings- en ontwikkelingspan daartoe verbind om 'n nuwe tipe geneesmiddel te ontwikkel wat beide die GIPR en GLP-1R gelyktydig kan aktiveer, met die doel om meer omvattende en doeltreffende bloedglukosebeheer en gewigsbestuur te bereik [1].
Tydens die navorsings- en ontwikkelingsproses het wetenskaplikes 'n groot aantal basiese navorsingstudies en kliniese proewe uitgevoer. In die prekliniese navorsingstadium is die farmakodinamiese eienskappe van Tirzepatid deeglik geëvalueer deur diere-eksperimente, wat die potensiaal daarvan in bloedglukosebeheer en gewigsverlies verifieer. Die resultate het getoon dat dit die bloedglukosevlak in dieremodelle aansienlik kan verlaag en uitstekende prestasie in gewigsbestuur getoon het, wat die grondslag gelê het vir daaropvolgende kliniese proewe.
Daarna het die kliniese proefstadium Fase I-, II- en III-toetse ingesluit. Die Fase I-proef het hoofsaaklik die veiligheid, verdraagsaamheid en farmakokinetiese eienskappe van die geneesmiddel geëvalueer. Die resultate het aangedui dat Tirzepatid goeie veiligheid en verdraagsaamheid gehad het. Die Fase II-proef het die doeltreffendheid en veiligheid van verskillende dosisse Tirzepatid in pasiënte met T2DM verder ondersoek, wat die effektiewe dosisreeks voorlopig bepaal het. Die mees deurslaggewende Fase III kliniese proewe, soos die SURPASS reeks studies, het 'n groot aantal pasiënte met T2DM betrek. Die resultate het getoon dat Tirzepatid aansienlik beter was as bestaande GLP-1-reseptoragoniste, soos semaglutied, in die vermindering van bloedglukose en gewig, wat sterk bewyse verskaf vir die bemarkingstoepassing van Tirzepatid [1].
Wat is die werkingsmeganisme van Tirzepatid?
Tirzepatid verlaag bloedglukose deur verskeie meganismes wat saamwerk. Wanneer die GLP-1-reseptor geaktiveer word, bind Tirzepatid aan die GLP-1-reseptor op pankreas-β-selle, wat die werking van natuurlike GLP-1 naboots. GLP-1 is 'n hormoon wat in die ingewande geproduseer word en is noodsaaklik vir die handhawing van glukose homeostase. Dit kan insuliensintese, afskeiding en glukosewaarneming bevorder, glukagonafskeiding verminder om versadiging te bevorder, en eetlus onderdruk.
Hierdie aktivering kan insulienafskeiding bevorder. Insulien is die belangrikste hipoglisemiese hormoon in die liggaam, wat die opname en benutting van glukose deur selle kan verhoog en sodoende bloedglukosevlakke verlaag. By pasiënte met T2DM is insulienafskeiding onvoldoende of selle se sensitiwiteit vir insulien neem af, wat lei tot verhoogde bloedglukose. Deur die GLP-1-reseptor te aktiveer, verhoog Tirzepatid insulienafskeiding, wat help om bloedglukosebeheer te verbeter.
Terselfdertyd inhibeer die aktivering van die GLP-1-reseptor ook die vrystelling van glukagon. Glukagon bevorder gewoonlik glikogenolise en glukoneogenese tydens vas, wat bloedglukoseproduksie verhoog. Deur die werking van glukagon te inhibeer, verminder Tirzepatid die bron van bloedglukose verder, wat bydra tot bloedglukosebeheer [2].
Wanneer die GIP-reseptor geaktiveer word, tree Tirzepatid gelyktydig op die GIP-reseptor in. Na aktivering kan dit insuliensensitiwiteit en afskeiding verhoog. Die GIP-reseptor is hoofsaaklik teenwoordig in weefsels soos pankreas β-selle. Na aktivering, deur die oordrag van intrasellulêre seinweë, word insulienafskeiding verhoog, en die sel se reaksie op insulien word verbeter, en sodoende word bloedglukose meer effektief verlaag.
Tirzepatid is 'n eerste-in-klas dubbele glukagon-agtige peptied-1 en glukose-afhanklike insulinotropiese polipeptied (GIP) analoog, goedgekeur vir die behandeling van volwasse pasiënte met T2DM as 'n aanvulling tot dieet en oefening. Tirzepatid is 'n sintetiese chemiese struktuur gebaseer op die GIP volgorde, saamgestel uit 'n 39-aminosuur peptied. Dit verhoog insulienafskeiding, verminder glukagonvrystelling op 'n glukose-afhanklike wyse, verlaag vastende en postprandiale bloedglukosevlakke, bevorder versadiging, verminder liggaamsgewig en vertraag maaglediging. Hierdie dubbele reseptoragonis effek maak Tirzepatid meer effektief as enkel GLP-1 reseptor agoniste in die bevordering van insulienafskeiding en inhibeer van glukagon vrystelling [2].
Tirzepatid kan ook maaglediging vertraag en versadiging verhoog. Dit kan maaglediging vertraag, die verblyftyd van voedsel in die maag verleng en die opnametempo van voedingstowwe vertraag, en sodoende 'n skerp styging in postprandiale bloedglukose vermy. In nie-kliniese en kliniese studies is die effek van Tirzepatid op maaglediging vergelykbaar met dié van GLP-1-reseptoragoniste. In dieet-geïnduseerde vetsugtige muise is die graad van maaglediging vertraging deur Tirzepatid soortgelyk aan dié van semaglutied, maar hierdie akute inhiberende effekte verdwyn na 2 weke van behandeling.
By deelnemers met en sonder T2DM het een keer per week Tirzepatid (onderskeidelik ≥5 mg en ≥4.5 mg) die maaglediging na 'n enkele dosis vertraag. By gesonde deelnemers is die effek verswak na veelvuldige dosisse Tirzepatid of dulaglutide (Urva S, 2020). Terselfdertyd kan dit ook op die sentrale senuweestelsel inwerk, versadiging verhoog, eetlus verminder en voedselinname. Deur dieetinname te beheer, help dit indirek om bloedglukosevlakke te beheer, veral geskik vir die vetsugprobleem wat dikwels gepaard gaan met pasiënte met T2DM, en help om insulienweerstandigheid en die algehele metaboliese status te verbeter [2].
Daar is gevind dat tirzepatid die vlak van adiponektien verhoog, 'n adipositokien wat verband hou met insuliensensitiwiteit. 'n Verhoging in adiponektienvlakke help om insuliensensitiwiteit te verbeter, wat selle meer reageer op insulien, dus meer effektief om glukose op te neem en te benut en bloedglukose te verminder [2] . Daarbenewens kan Tirzepatid ook die lipiedprofiel verbeter en het 'n potensiële beskermende effek op kardiovaskulêre gesondheid. Daar is bewys dat tirzepatid bloeddruk kan verbeter, lae-digtheid lipoproteïen (LDL) cholesterol en trigliseriede kan verlaag [3] , wat die omvattende voordele daarvan in bloedglukosebestuur verder ondersteun.
Bron: PubMed [5]
Verwante navorsing
Doeltreffendheid op gewigsbestuur by pasiënte met vetsug en tipe 2-diabetes mellitus
Talle kliniese studies het die beduidende doeltreffendheid van Tirzepatid in die hantering van liggaamsgewig by pasiënte met vetsug en T2DM bevestig. In 'n studie genaamd 'SURMOUNT-2', wat 'n fase 3, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-beheerde proef was wat in sewe lande uitgevoer is. Volwassenes (ouderdom ≥18 jaar) met 'n liggaamsmassa-indeks (LMI) van 27 kg/m² of hoër en 'n verslikte hemoglobien (HbA₁c) vlak van 7 - 10% is ewekansig toegewys om een keer per week onderhuidse inspuitings van Tirzepatid (10 mg of 15 mg) of placebo vir 72 weke te ontvang.
Die resultate het getoon dat in week 72, die persentasie gewigsverlies in die Tirzepatid 10 mg en 15 mg groepe onderskeidelik -12.8% en -14.7% was, vergeleke met -3.2% in die placebo groep. Die geskatte behandelingsverskille van Tirzepatid 10 mg en 15 mg in vergelyking met die placebo was onderskeidelik -9,6 persentasiepunte en -11,6 persentasiepunte, wat beide statisties betekenisvol was (p < 0,0001). Daarbenewens het 'n groter deel van pasiënte wat Tirzepatid-behandeling ontvang die drempel van 'n gewigsverlies van 5% of meer bereik (79 - 83% vs 32%) [4].
In die 'BEDRAG-2'-studie was die basislyn gemiddelde gewig 100,7 kg, die BMI was 36,1 kg/m², en die HbA₁c was 8,02%. Na 72 weke se behandeling het Tirzepatid nie net liggaamsgewig aansienlik verminder nie, maar het ook 'n positiewe uitwerking op bloedglukosebeheer gehad [4].
Verbeterde effek op diabetesverwante neuropatie
Ome studies het daarop gewys dat GLP1-RA's die risiko van demensie by pasiënte met T2DM kan verminder deur geheue, leer te verbeter en kognitiewe inkorting te oorkom. As 'n dubbele GIP-RA/GLP-1RA, is Tirzepatid in die neuroblastoomsellyn (SHSY5Y) bestudeer vir die uitwerking daarvan op merkers van neuronale groei (CREB en BDNF), apoptose (BAX/Bcl2-verhouding), differensiasie (pAkt, MAP2, GAP43, en AGBLUT4, en insulienweerstandigheid (GLUTOR13,4), en insulienweerstand (GLUTOR13,4).
Die resultate het vir die eerste keer die rol van Tirzepatid in die aktivering van die pAkt/CREB/BDNF-weg en stroomaf seinkaskades beklemtoon, sowel as die neurobeskermende doeltreffendheid daarvan. Dit het ook aangedui dat Tirzepatid die effekte wat verband hou met hiperglukemie en insulienweerstandigheid op neuronale vlak kon teëwerk. Daarom kan Tirzepatid die neurodegenerasie wat deur hiperglukemie veroorsaak word verbeter en neuronale insulienweerstandigheid oorkom, wat nuwe insigte bied vir die verbetering van diabetesverwante neuropatie [5].
Navorsingsvordering in die behandeling van tipe 2-diabetes mellitus
Sommige studies het daarop gewys dat Tirzepatid as 'n nuwe tipe hipoglisemiese middel die eerste dubbele GIP/GLP-1R-agonis geword het wat goedgekeur is vir die behandeling van diabetes in die Verenigde State. Dit is bevestig dat dit beduidende uitwerking het op die verlaging van bloedglukose en die vermindering van liggaamsgewig in verskeie grootskaalse kliniese proewe, en daar is bewyse wat aandui dat dit ook groot potensiaal in kardiovaskulêre beskerming het.
Daarbenewens het die konsep van sintetiese peptiede baie onbekende moontlikhede vir Tirzepatid oopgemaak. Deurlopende proewe (NCT04166773) en bewyse dui daarop dat dit 'n belowende middel blyk te wees in velde soos nie-alkoholiese vetterige lewersiekte (NAFLD), nierbeskerming en neurobeskerming [6].
Langtermyn-effekte van tirzepatied op kardiovaskulêre gesondheid
Tirzepatid kan die risiko van kardiovaskulêre siektes verminder deur gewigsverlies te bevorder. 'n Studie het die impak van Tirzepatid op vetsug en kardiovaskulêre siektegebeure by Amerikaanse volwassenes ondersoek (Wong ND, 2024). Die studie het bevind dat onder Amerikaanse volwassenes wat vir Tirzepatid-behandeling in aanmerking kom, na behandeling met 15 mg Tirzepatid, beraam is dat 70,6% en 56,7% van volwassenes 'n gewigsverlies van onderskeidelik ≥15% en ≥20% gehad het, wat 'n 58,8%-vermindering in die aantal vetsugtige mense beteken het.
Onder diegene sonder kardiovaskulêre siektes, het die geskatte 10-jaar kardiovaskulêre siekte risiko afgeneem van 10,1% 'voor behandeling' tot 7,7% 'na behandeling', wat 'n absolute risikovermindering van 2,4% en 'n relatiewe risikovermindering van 23,6% weerspieël, wat beteken dat 2 miljoen kardiovaskulêre siektegebeure binne 1 jaar voorkom kan word.
Ten slotte, Tirzepatid is 'n nuwe dubbele agonis van GIP- en GLP-1-reseptore, wat van groot belang is in die behandeling van T2DM en vetsug. Dit kan insulienafskeiding meer effektief bevorder, glukagonafskeiding inhibeer, bloedglukose presies reguleer, die risiko van komplikasies verminder, die funksie van pankreas-β-selle verbeter en die vordering van diabetes vertraag. Dit het ook 'n beskermende effek op die kardiovaskulêre stelsel.
In die behandeling van vetsug kan dit effektief voedselinname verminder, eetlus verminder, versadiging verhoog, vetsugtige pasiënte help om gewig te verloor en die risiko van vetsugverwante komplikasies verminder. Dit kan ook insulienweerstandigheid en lipiedmetabolisme verbeter. Daarbenewens het dit potensiaal getoon in die behandeling van metaboliese versteuringsverwante siektes soos nie-alkoholiese steatohepatitis, slaapapnee-sindroom en hartversaking. Dit kan verskeie metaboliese aanwysers gelyktydig verbeter, wat 'n meer omvattende behandelingsplan bied.
Die een-weeklikse inspuiting is gerieflik om te gebruik en kan pasiënte se behandelingsnakoming verbeter.
Oor die skrywer
Die bogenoemde materiaal word almal deur Cocer Peptides nagevors, geredigeer en saamgestel.
Skrywer van wetenskaplike tydskrif
Dr. William T. Garvey is 'n vooraanstaande geleerde en navorser verbonde aan verskeie gesogte instellings, insluitend die Universiteit van Alabama in Birmingham, Aston Universiteit, en die Birmingham Veterans Affairs Medical Centre. Sy akademiese agtergrond en professionele ervaring strek oor 'n wye reeks dissiplines binne die mediese en wetenskaplike velde. Dr. Garvey het beduidende bydraes gelewer tot die velde van endokrinologie en metabolisme, voeding en dieetkunde, biochemie en molekulêre biologie, sowel as algemene en interne medisyne, met 'n besondere fokus op die kardiovaskulêre stelsel en kardiologie. Sy werk is wyd erken en vereer, veral as 'n hoogs aangehaalde navorser in die kruisveld-kategorie vir beide 2023 en 2024, wat die wesenlike impak en invloed van sy navorsing op die breër wetenskaplike gemeenskap weerspieël.
Dr. Garvey se navorsingsbelangstellings en kundigheid strek tot verskeie aspekte van metaboliese siektes en die bestuur daarvan. Hy was aktief betrokke by die bestudering van diabetes mellitus, vetsug en hul gepaardgaande komplikasies, met die doel om nuwe terapeutiese strategieë te ontdek en pasiëntuitkomste te verbeter. Sy werk sluit basiese wetenskaplike navorsing, kliniese proewe en translasiestudies in, wat die gaping tussen laboratoriumbevindings en werklike mediese toepassings oorbrug. Deur sy uitgebreide navorsing het Dr Garvey bygedra tot 'n dieper begrip van die onderliggende meganismes van metaboliese versteurings en het gehelp om kliniese riglyne en behandelingsprotokolle op die gebied van endokrinologie en metabolisme te vorm. Dr. William T. Garvey is gelys in die verwysing van aanhaling [4].
