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1kits (10 frascos)
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▎ Estrutura Tirzepatida
Fonte: PubChem |
Sequência: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diácido-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Fórmula molecular: C 225H 348N 48O68 Peso molecular: 4813 g/mol Número CAS: 2023788-19-2 CID da PubChem: 163285897 Sinônimos: Zepbound; Mounjaro |
▎ Pesquisa sobre Tirzepatida
Qual é o histórico de pesquisa do Tirzepatid?
Tirzepatid é um medicamento polipeptídico sintético. Seu desenvolvimento decorre de uma profunda compreensão das limitações dos agonistas do receptor GLP-1 existentes no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e da obesidade. Embora os agonistas do receptor GLP-1 tenham demonstrado excelente desempenho no controle da glicemia e na perda de peso, os cientistas descobriram que a ativação do receptor GIP é relativamente fraca, o que limita o efeito terapêutico dos medicamentos. Portanto, a equipe de pesquisa e desenvolvimento está empenhada em desenvolver um novo tipo de medicamento que possa ativar simultaneamente o GIPR e o GLP-1R, com o objetivo de alcançar um controle mais abrangente e eficaz da glicemia e do controle do peso [1].
Durante o processo de pesquisa e desenvolvimento, os cientistas conduziram um grande número de estudos de pesquisa básica e ensaios clínicos. Na fase de pesquisa pré-clínica, as propriedades farmacodinâmicas do Tirzepatid foram minuciosamente avaliadas através de experimentos em animais, verificando seu potencial no controle da glicemia e na perda de peso. Os resultados mostraram que poderia reduzir significativamente o nível de glicose no sangue em modelos animais e demonstraram excelente desempenho no controle de peso, estabelecendo as bases para ensaios clínicos subsequentes.
Posteriormente, a fase de ensaios clínicos incluiu ensaios de Fase I, II e III. O ensaio de Fase I avaliou principalmente a segurança, tolerabilidade e propriedades farmacocinéticas do medicamento. Os resultados indicaram que o Tirzepatid apresentou boa segurança e tolerabilidade. O ensaio de Fase II explorou ainda mais a eficácia e segurança de diferentes doses de Tirzepatid em pacientes com DM2, determinando preliminarmente seu intervalo de dose eficaz. Os ensaios clínicos de Fase III mais cruciais, como a série de estudos SURPASS, envolveram um grande número de pacientes com DM2. Os resultados mostraram que o Tirzepatid foi significativamente superior aos agonistas dos receptores GLP-1 existentes, como a semaglutida, na redução da glicemia e do peso, fornecendo fortes evidências para a aplicação comercial do Tirzepatid [1].
Qual é o mecanismo de ação do Tirzepatide?
Tirzepatid reduz a glicemia através de múltiplos mecanismos que trabalham em conjunto. Ao ativar o receptor GLP-1, o Tirzepatid liga-se ao receptor GLP-1 nas células β pancreáticas, imitando a ação do GLP-1 natural. O GLP-1 é um hormônio produzido no intestino e é crucial para manter a homeostase da glicose. Pode promover a síntese, secreção e detecção de glicose de insulina, reduzir a secreção de glucagon para promover a saciedade e suprimir o apetite.
Esta ativação pode promover a secreção de insulina. A insulina é o principal hormônio hipoglicêmico do corpo, que pode aumentar a captação e utilização da glicose pelas células, reduzindo assim os níveis de glicose no sangue. Em pacientes com DM2, a secreção de insulina é insuficiente ou a sensibilidade das células à insulina diminui, levando ao aumento da glicemia. Ao ativar o receptor GLP-1, o Tirzepatid aumenta a secreção de insulina, o que ajuda a melhorar o controle da glicemia.
Ao mesmo tempo, a activação do receptor GLP-1 também inibe a libertação de glucagon. O glucagon geralmente promove a glicogenólise e a gliconeogênese durante o jejum, aumentando a produção de glicose no sangue. Ao inibir a ação do glucagon, o Tirzepatid reduz ainda mais a fonte de glicose no sangue, contribuindo para o controle da glicemia [2].
Ao ativar o receptor GIP, o Tirzepatid atua simultaneamente no receptor GIP. Após a ativação, pode aumentar a sensibilidade e a secreção da insulina. O receptor GIP está presente principalmente em tecidos como as células β pancreáticas. Após a ativação, através da transmissão de vias de sinalização intracelular, a secreção de insulina aumenta e a capacidade de resposta da célula à insulina é melhorada, reduzindo assim de forma mais eficaz a glicemia.
Tirzepatid é um análogo do peptídeo-1 semelhante ao glucagon duplo e do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), o primeiro da classe, aprovado para o tratamento de pacientes adultos com DM2 como complemento à dieta e exercícios. Tirzepatid é uma estrutura química sintética baseada na sequência GIP, composta por um peptídeo de 39 aminoácidos. Aumenta a secreção de insulina, reduz a liberação de glucagon de maneira dependente da glicose, reduz os níveis de glicose no sangue em jejum e pós-prandial, promove saciedade, reduz o peso corporal e retarda o esvaziamento gástrico. Este efeito agonista do receptor duplo torna o Tirzepatid mais eficaz do que os agonistas do receptor único de GLP-1 na promoção da secreção de insulina e na inibição da liberação de glucagon [2].
A tirzepatida também pode retardar o esvaziamento gástrico e aumentar a saciedade. Pode atrasar o esvaziamento gástrico, prolongando o tempo de permanência dos alimentos no estômago e diminuindo a taxa de absorção de nutrientes, evitando assim um aumento acentuado da glicemia pós-prandial. Em estudos não clínicos e clínicos, o efeito do Tirzepatid no esvaziamento gástrico é comparável ao dos agonistas dos receptores GLP-1. Em camundongos obesos induzidos por dieta, o grau de atraso no esvaziamento gástrico do Tirzepatid é semelhante ao da semaglutida, mas esses efeitos inibitórios agudos desaparecem após 2 semanas de tratamento.
Em participantes com e sem DM2, Tirzepatid uma vez por semana (≥5 mg e ≥4,5 mg, respectivamente) atrasou o esvaziamento gástrico após uma dose única. Em participantes saudáveis, o efeito foi atenuado após doses múltiplas de Tirzepatid ou dulaglutido (Urva S, 2020). Ao mesmo tempo, também pode atuar no sistema nervoso central, aumentando a saciedade, reduzindo o apetite e a ingestão alimentar. Ao controlar a ingestão alimentar, ajuda indiretamente a controlar os níveis de glicose no sangue, especialmente adequado para o problema de obesidade frequentemente acompanhado por pacientes com DM2, e ajuda a melhorar a resistência à insulina e o estado metabólico geral [2].
Descobriu-se que a tirzepatida aumenta o nível de adiponectina, uma adipocitocina relacionada à sensibilidade à insulina. Um aumento nos níveis de adiponectina ajuda a melhorar a sensibilidade à insulina, tornando as células mais responsivas à insulina, absorvendo e utilizando a glicose de forma mais eficaz e reduzindo a glicose no sangue [2] . Além disso, o Tirzepatid também pode melhorar o perfil lipídico e tem um potencial efeito protetor na saúde cardiovascular. Foi comprovado que a tirzepatida é capaz de melhorar a pressão arterial, reduzir o colesterol e os triglicerídeos da lipoproteína de baixa densidade (LDL) [3] , apoiando ainda mais seus benefícios abrangentes no controle da glicose no sangue.
Fonte: PubMed [5]
Pesquisa relacionada
Eficácia no controle de peso em pacientes com obesidade e diabetes mellitus tipo 2
Numerosos estudos clínicos confirmaram a eficácia significativa do Tirzepatid no controle do peso corporal em pacientes com obesidade e DM2. Em um estudo denominado “SURMOUNT-2”, que foi um ensaio de Fase 3, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, realizado em sete países. Adultos (idade ≥18 anos) com índice de massa corporal (IMC) de 27 kg/m² ou superior e um nível de hemoglobina glicada (HbA₁c) de 7 - 10% foram designados aleatoriamente para receber injeções subcutâneas uma vez por semana de Tirzepatid (10 mg ou 15 mg) ou placebo por 72 semanas.
Os resultados mostraram que na semana 72, a percentagem de perda de peso nos grupos de Tirzepatid 10 mg e 15 mg foi de -12,8% e -14,7%, respetivamente, em comparação com -3,2% no grupo placebo. As diferenças estimadas no tratamento de Tirzepatid 10 mg e 15 mg em comparação com o placebo foram de -9,6 pontos percentuais e -11,6 pontos percentuais, respectivamente, sendo ambos estatisticamente significativos (p < 0,0001). Além disso, uma proporção maior de pacientes que receberam tratamento com Tirzepatid atingiu o limiar de perda de peso de 5% ou mais (79 - 83% vs 32%) [4].
No estudo 'SURMOUNT-2', o peso médio basal foi de 100,7 kg, o IMC foi de 36,1 kg/m² e a HbA₁c foi de 8,02%. Após 72 semanas de tratamento, o Tirzepatid não só reduziu significativamente o peso corporal, mas também teve um efeito positivo no controle da glicemia [4].
Efeito de melhoria na neuropatia relacionada ao diabetes
Alguns estudos apontaram que os GLP1-RAs podem reduzir o risco de demência em pacientes com DM2, melhorando a memória, o aprendizado e superando o comprometimento cognitivo. Como um GIP-RA / GLP-1RA duplo, o Tirzepatid foi estudado na linha celular de neuroblastoma (SHSY5Y) por seus efeitos nos marcadores de crescimento neuronal (CREB e BDNF), apoptose (razão BAX / Bcl2), diferenciação (pAkt, MAP2, GAP43 e AGBL4) e resistência à insulina (GLUT1, GLUT4, GLUT3 e SORBS1).
Os resultados enfatizaram pela primeira vez o papel do Tirzepatid na ativação da via pAkt/CREB/BDNF e das cascatas de sinalização a jusante, bem como sua eficácia neuroprotetora. Também indicou que o Tirzepatid foi capaz de neutralizar os efeitos relacionados à hiperglicemia e à resistência à insulina no nível neuronal. Portanto, Tirzepatid pode melhorar a neurodegeneração causada pela hiperglicemia e superar a resistência neuronal à insulina, fornecendo novos insights para a melhoria da neuropatia relacionada ao diabetes [5].
Progresso da pesquisa no tratamento do diabetes mellitus tipo 2
Alguns estudos apontaram que, como um novo tipo de medicamento hipoglicemiante, o Tirzepatid tornou-se o primeiro agonista duplo GIP/GLP-1R aprovado para o tratamento do diabetes nos Estados Unidos. Foi confirmado que tem efeitos significativos na redução da glicemia e na redução do peso corporal em vários ensaios clínicos de grande escala, e há evidências que indicam que também tem um grande potencial na proteção cardiovascular.
Além disso, o conceito de peptídeos sintéticos abriu muitas possibilidades desconhecidas para o Tirzepatid. Ensaios em andamento (NCT04166773) e evidências sugerem que parece ser um medicamento promissor em áreas como doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), proteção renal e neuroproteção [6].
Efeitos a longo prazo da tirzepatida na saúde cardiovascular
Tirzepatid pode reduzir o risco de doenças cardiovasculares, promovendo a perda de peso. Um estudo examinou o impacto do Tirzepatid na obesidade e nos eventos de doenças cardiovasculares em adultos americanos (Wong ND, 2024). O estudo constatou que entre os adultos americanos elegíveis para o tratamento com Tirzepatid, após o tratamento com 15 mg de Tirzepatid, estimou-se que 70,6% e 56,7% dos adultos tiveram uma perda de peso de ≥15% e ≥20%, respectivamente, o que significou uma redução de 58,8% no número de pessoas obesas.
Entre aqueles sem doenças cardiovasculares, o risco estimado de doenças cardiovasculares em 10 anos diminuiu de 10,1% “antes do tratamento” para 7,7% “após o tratamento”, refletindo uma redução do risco absoluto de 2,4% e uma redução do risco relativo de 23,6%, o que significa que 2 milhões de eventos de doenças cardiovasculares poderiam ser evitados em 10 anos.
Concluindo, Tirzepatid é um novo agonista duplo dos receptores GIP e GLP-1, que é de grande importância no tratamento do DM2 e da obesidade. Pode promover de forma mais eficaz a secreção de insulina, inibir a secreção de glucagon, regular com precisão a glicose no sangue, reduzir o risco de complicações, melhorar a função das células β pancreáticas e retardar a progressão do diabetes. Também tem um efeito protetor no sistema cardiovascular.
No tratamento da obesidade, pode efetivamente reduzir a ingestão de alimentos, diminuir o apetite, aumentar a saciedade, ajudar pacientes obesos a perder peso e reduzir o risco de complicações relacionadas à obesidade. Também pode melhorar a resistência à insulina e o metabolismo lipídico. Além disso, tem demonstrado potencial no tratamento de doenças relacionadas a distúrbios metabólicos, como esteatohepatite não alcoólica, síndrome da apneia do sono e insuficiência cardíaca. Pode melhorar vários indicadores metabólicos simultaneamente, proporcionando um plano de tratamento mais abrangente.
Seu regime de injeção uma vez por semana é conveniente de usar e pode melhorar a adesão ao tratamento dos pacientes.
Sobre o autor
Os materiais acima mencionados são todos pesquisados, editados e compilados pela Cocer Peptides.
Autor de Revista Científica
William T. Garvey é um ilustre estudioso e pesquisador afiliado a diversas instituições de prestígio, incluindo a Universidade do Alabama em Birmingham, a Universidade de Aston e o Centro Médico de Assuntos de Veteranos de Birmingham. Sua formação acadêmica e experiência profissional abrangem uma ampla gama de disciplinas nas áreas médica e científica. Dr. Garvey fez contribuições significativas nas áreas de endocrinologia e metabolismo, nutrição e dietética, bioquímica e biologia molecular, bem como medicina geral e interna, com foco particular no sistema cardiovascular e cardiologia. O seu trabalho foi amplamente reconhecido e homenageado, nomeadamente sendo nomeado Investigador Altamente Citado na categoria Cross-Field em 2023 e 2024, refletindo o impacto substancial e a influência da sua investigação na comunidade científica mais ampla.
Os interesses de pesquisa e experiência do Dr. Garvey se estendem a vários aspectos das doenças metabólicas e seu manejo. Ele tem estado ativamente envolvido no estudo do diabetes mellitus, da obesidade e das complicações associadas, com o objetivo de descobrir novas estratégias terapêuticas e melhorar os resultados dos pacientes. Seu trabalho abrange pesquisa científica básica, ensaios clínicos e estudos translacionais, preenchendo a lacuna entre as descobertas laboratoriais e as aplicações médicas do mundo real. Através de sua extensa pesquisa, o Dr. Garvey contribuiu para uma compreensão mais profunda dos mecanismos subjacentes dos distúrbios metabólicos e ajudou a moldar diretrizes clínicas e protocolos de tratamento no campo da endocrinologia e do metabolismo. Dr. William T. Garvey está listado na referência da citação [4].
