|
Kiti 1 (Vikombe 10)
| Kiasi: | |
|---|---|
▎ Muundo wa Tirzepatid
Chanzo: PubChem |
Mfuatano: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Mfumo wa Molekuli: C 225H 348N 48O68 Uzito wa Masi: 4813 g / mol Nambari ya CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Visawe: Zepbound; Mounjaro |
▎ Utafiti wa Tirzepatid
Asili ya utafiti wa Tirzepatid ni nini?
Tirzepatid ni dawa ya synthetic polypeptide. Ukuaji wake unatokana na uelewa wa kina wa mapungufu ya vipokezi vilivyopo vya GLP-1 katika matibabu ya aina ya 2 ya kisukari mellitus (T2DM) na fetma. Ingawa waanzilishi wa vipokezi vya GLP-1 wameonyesha utendaji bora katika udhibiti wa sukari kwenye damu na kupunguza uzito, wanasayansi wamegundua kuwa uanzishaji wao wa kipokezi cha GIP ni dhaifu kiasi, ambacho huzuia athari ya matibabu ya dawa hizo. Kwa hivyo, timu ya utafiti na maendeleo imejitolea kutengeneza aina mpya ya dawa ambayo inaweza kuamsha GIPR na GLP-1R kwa wakati mmoja, ikilenga kufikia udhibiti kamili na mzuri wa glukosi ya damu na udhibiti wa uzito [1].
Wakati wa mchakato wa utafiti na maendeleo, wanasayansi wamefanya idadi kubwa ya tafiti za kimsingi za utafiti na majaribio ya kliniki. Katika hatua ya uchunguzi wa awali, mali ya pharmacodynamic ya Tirzepatid ilitathminiwa kikamilifu kupitia majaribio ya wanyama, kuthibitisha uwezo wake katika udhibiti wa glucose ya damu na kupoteza uzito. Matokeo yalionyesha kuwa inaweza kupunguza kwa kiasi kikubwa kiwango cha sukari ya damu katika mifano ya wanyama na kuonyesha utendaji bora katika udhibiti wa uzito, ikiweka msingi wa majaribio ya kliniki yaliyofuata.
Baadaye, hatua ya majaribio ya kliniki ilijumuisha majaribio ya Awamu ya I, II, na III. Jaribio la Awamu ya I lilitathmini hasa usalama, ustahimilivu, na sifa za kifamasia za dawa. Matokeo yalionyesha kuwa Tirzepatid ilikuwa na usalama mzuri na ustahimilivu. Jaribio la Awamu ya II lilichunguza zaidi ufanisi na usalama wa dozi tofauti za Tirzepatid kwa wagonjwa walio na T2DM, na kuamua awali kiwango cha kipimo cha ufanisi. Majaribio muhimu zaidi ya kliniki ya Awamu ya III, kama vile mfululizo wa tafiti za SURPASS, yalihusisha idadi kubwa ya wagonjwa wenye T2DM. Matokeo yalionyesha kuwa Tirzepatid ilikuwa bora zaidi ya vipokezi vilivyopo vya GLP-1, kama vile semaglutide, katika kupunguza sukari ya damu na uzito, kutoa ushahidi dhabiti kwa matumizi ya uuzaji ya Tirzepatid [1].
Ni nini utaratibu wa hatua ya Tirzepatid?
Tirzepatid hupunguza sukari ya damu kupitia njia nyingi zinazofanya kazi pamoja. Wakati wa kuamilisha kipokezi cha GLP-1, Tirzepatid hufunga kwenye kipokezi cha GLP-1 kwenye seli beta za kongosho, ikiiga utendaji wa GLP-1 asilia. GLP-1 ni homoni inayozalishwa kwenye utumbo na ni muhimu kwa kudumisha homeostasis ya glucose. Inaweza kukuza usanisi wa insulini, usiri, na hisia za glukosi, kupunguza ute wa glucagon ili kukuza shibe, na kukandamiza hamu ya kula.
Uanzishaji huu unaweza kukuza usiri wa insulini. Insulini ndio homoni kuu ya hypoglycemic katika mwili, ambayo inaweza kuongeza uchukuaji na utumiaji wa glukosi na seli, na hivyo kupunguza viwango vya sukari ya damu. Kwa wagonjwa walio na T2DM, utolewaji wa insulini hautoshi au unyeti wa seli kwa insulini hupungua, na hivyo kusababisha kuongezeka kwa sukari ya damu. Kwa kuamsha kipokezi cha GLP-1, Tirzepatid huongeza usiri wa insulini, ambayo husaidia kuboresha udhibiti wa sukari ya damu.
Wakati huo huo, uanzishaji wa kipokezi cha GLP-1 pia huzuia kutolewa kwa glucagon. Glucagon kawaida hukuza glycogenolysis na glukoneojenesisi wakati wa kufunga, na kuongeza uzalishaji wa sukari ya damu. Kwa kuzuia utendaji wa glucagon, Tirzepatid inapunguza zaidi chanzo cha glukosi kwenye damu, na hivyo kuchangia udhibiti wa glukosi kwenye damu [2].
Wakati wa kuamilisha kipokezi cha GIP, Tirzepatid hufanya kazi kwenye kipokezi cha GIP kwa wakati mmoja. Baada ya uanzishaji, inaweza kuongeza unyeti wa insulini na usiri. Kipokezi cha GIP kinapatikana hasa katika tishu kama vile seli beta za kongosho. Baada ya kuwezesha, kupitia upitishaji wa njia za kuashiria ndani ya seli, usiri wa insulini huongezeka, na mwitikio wa seli kwa insulini unaboreshwa, na hivyo kupunguza kwa ufanisi zaidi sukari ya damu.
Tirzepatid ni analogi ya aina mbili ya glucagon-kama peptidi-1 ya darasa la kwanza na analogi ya insulinotropic polypeptide (GIP) inayotegemea glucagon, iliyoidhinishwa kwa matibabu ya wagonjwa wazima walio na T2DM kama kiambatanisho cha lishe na mazoezi. Tirzepatid ni muundo wa kemikali ya syntetisk kulingana na mlolongo wa GIP, unaojumuisha peptidi ya 39-amino asidi. Huongeza utolewaji wa insulini, hupunguza kutolewa kwa glucagon kwa njia inayotegemea glukosi, hupunguza viwango vya sukari kwenye damu ya mfungo na baada ya kula, hukuza shibe, kupunguza uzito wa mwili, na kuchelewesha kutoa tumbo. Athari hii ya agonist ya vipokezi viwili hufanya Tirzepatid kuwa na ufanisi zaidi kuliko vipokezi moja vya GLP-1 katika kukuza usiri wa insulini na kuzuia kutolewa kwa glucagon [2].
Tirzepatid pia inaweza kuchelewesha utupu wa tumbo na kuongeza shibe. Inaweza kuchelewesha utupu wa tumbo, kuongeza muda wa kukaa kwa chakula tumboni na kupunguza kasi ya kunyonya kwa virutubishi, na hivyo kuzuia kupanda kwa kasi kwa sukari ya damu baada ya kula. Katika tafiti zisizo za kitabibu na za kimatibabu, athari ya Tirzepatid kwenye utupu wa tumbo inalinganishwa na ile ya agonists wa vipokezi vya GLP-1. Katika panya wanene wanaosababishwa na lishe, kiwango cha kuchelewa kwa tumbo na Tirzepatid ni sawa na ile ya semaglutide, lakini athari hizi za kuzuia papo hapo hupotea baada ya wiki 2 za matibabu.
Kwa washiriki walio na T2DM na wasio na T2DM, Tirzepatid mara moja kwa wiki (≥5 mg na ≥4.5 mg, mtawaliwa) ilichelewa kumwaga tumbo baada ya dozi moja. Katika washiriki wenye afya njema, athari ilipunguzwa baada ya dozi nyingi za Tirzepatid au dulaglutide (Urva S, 2020). Wakati huo huo, inaweza pia kutenda kwenye mfumo mkuu wa neva, kuongeza satiety, kupunguza hamu ya kula, na ulaji wa chakula. Kwa kudhibiti ulaji wa chakula, inasaidia kwa njia isiyo ya moja kwa moja kudhibiti viwango vya sukari kwenye damu, hasa yanafaa kwa tatizo la unene wa kupindukia mara nyingi huambatana na wagonjwa walio na T2DM, na husaidia kuboresha upinzani wa insulini na hali ya jumla ya kimetaboliki [2].
Tirzepatid imepatikana kuongeza kiwango cha adiponectin, adipocytokine inayohusiana na unyeti wa insulini. Ongezeko la viwango vya adiponectini husaidia kuboresha usikivu wa insulini, na kufanya seli kuitikia zaidi insulini, hivyo kuchukua kwa ufanisi zaidi na kutumia glukosi na kupunguza glukosi ya damu [2] . Kwa kuongezea, Tirzepatid pia inaweza kuboresha wasifu wa lipid na ina athari ya kinga kwa afya ya moyo na mishipa. Tirzepatid imethibitishwa kuwa na uwezo wa kuboresha shinikizo la damu, kupunguza cholesterol ya chini-wiani (LDL) na triglycerides [3] , kusaidia zaidi manufaa yake ya kina katika udhibiti wa glukosi ya damu.
Chanzo: PubMed [5]
Utafiti unaohusiana
Ufanisi juu ya usimamizi wa uzito kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa kunona sana na ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2
Tafiti nyingi za kliniki zimethibitisha ufanisi mkubwa wa Tirzepatid katika udhibiti wa uzito wa mwili kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa kunona sana na T2DM. Katika utafiti unaoitwa 'SURMOUNT-2', ambao ulikuwa ni Awamu ya 3, jaribio la upofu maradufu, lisilo na mpangilio, lililodhibitiwa na placebo lililofanywa katika nchi saba. Watu wazima (wenye umri wa miaka ≥18) na index ya uzito wa mwili (BMI) ya kilo 27/m² au zaidi na kiwango cha hemoglobini ya glycated (HbA₁c) cha 7 - 10% walipewa nasibu kupokea sindano za chini ya ngozi mara moja kwa wiki za Tirzepatid (10 mg au 15 mg) au placebo kwa wiki 72.
Matokeo yalionyesha kuwa katika wiki ya 72, asilimia ya kupoteza uzito katika vikundi vya Tirzepatid 10 mg na 15 mg ilikuwa -12.8% na -14.7%, kwa mtiririko huo, ikilinganishwa na -3.2% katika kikundi cha placebo. Makadirio ya tofauti ya matibabu ya Tirzepatid 10 mg na 15 mg ikilinganishwa na placebo yalikuwa -9.6 asilimia pointi na -11.6 asilimia pointi, kwa mtiririko huo, zote mbili zilikuwa muhimu kitakwimu (p <0.0001). Kwa kuongezea, idadi kubwa ya wagonjwa wanaopokea matibabu ya Tirzepatid ilifikia kizingiti cha kupunguza uzito wa 5% au zaidi (79 - 83% dhidi ya 32%) [4].
Katika utafiti wa 'SURMOUNT-2', wastani wa uzani wa msingi ulikuwa kilo 100.7, BMI ilikuwa 36.1 kg/m², na HbA₁c ilikuwa 8.02%. Baada ya wiki 72 za matibabu, Tirzepatid sio tu ilipunguza uzito wa mwili kwa kiasi kikubwa bali pia ilikuwa na athari chanya kwenye udhibiti wa glukosi kwenye damu [4].
Uboreshaji wa athari kwenye ugonjwa wa neva unaohusiana na ugonjwa wa kisukari
Uchunguzi wa ome ulionyesha kuwa GLP1-RA inaweza kupunguza hatari ya shida ya akili kwa wagonjwa walio na T2DM kwa kuboresha kumbukumbu, kujifunza na kushinda shida ya utambuzi. Kama GIP-RA/GLP-1RA mbili, Tirzepatid ilichunguzwa katika mstari wa seli ya neuroblastoma (SHSY5Y) kwa athari zake kwa alama za ukuaji wa nyuro (CREB na BDNF), apoptosis (uwiano wa BAX/Bcl2), upambanuzi (pAkt, MAP2, GAP43, na AGBL4), na upinzani wa insulini GLUT3, GLUT, 1, SBS, GLUT, GLUT, 4, SSL 1, SGLUT, MAP2, PAkt, MAP2.
Matokeo kwa mara ya kwanza yalisisitiza dhima ya Tirzepatid katika kuwezesha njia ya pAkt/CREB/BDNF na mtiririko wa kuashiria chini ya mkondo, pamoja na ufanisi wake wa kinga ya neva. Pia ilionyesha kuwa Tirzepatid iliweza kukabiliana na athari zinazohusiana na hyperglycemia na upinzani wa insulini katika ngazi ya neuronal. Kwa hivyo, Tirzepatid inaweza kuboresha utengano wa nyuro unaosababishwa na hyperglycemia na kushinda ukinzani wa insulini wa niuroni, kutoa maarifa mapya kwa ajili ya uboreshaji wa ugonjwa wa neva unaohusiana na kisukari [5].
Maendeleo ya utafiti katika matibabu ya ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2
Baadhi ya tafiti zimebainisha kuwa kama aina mpya ya dawa ya kupunguza sukari, Tirzepatid imekuwa mhusika mkuu wa kwanza wa GIP/GLP-1R aliyeidhinishwa kwa ajili ya matibabu ya kisukari nchini Marekani. Imethibitishwa kuwa na athari kubwa katika kupunguza glukosi katika damu na kupunguza uzito wa mwili katika majaribio mengi makubwa ya kimatibabu, na kuna ushahidi unaoonyesha kwamba pia ina uwezo mkubwa katika ulinzi wa moyo na mishipa.
Kwa kuongeza, dhana ya peptidi za synthetic imefungua uwezekano wengi usiojulikana kwa Tirzepatid. Majaribio yanayoendelea (NCT04166773) na ushahidi unaonyesha kwamba inaonekana kuwa dawa ya kuahidi katika nyanja kama vile ugonjwa wa ini usio na ulevi (NAFLD), ulinzi wa figo, na ulinzi wa neva [6].
Athari za muda mrefu za tirzepatide kwenye afya ya moyo na mishipa
Tirzepatid inaweza kupunguza hatari ya magonjwa ya moyo na mishipa kwa kukuza kupoteza uzito. Utafiti ulichunguza athari za Tirzepatid juu ya ugonjwa wa kunona sana na ugonjwa wa moyo na mishipa kwa watu wazima wa Amerika (Wong ND, 2024). Utafiti huo uligundua kuwa kati ya watu wazima wa Amerika wanaostahiki matibabu ya Tirzepatid, baada ya matibabu na 15 mg ya Tirzepatid, ilikadiriwa kuwa 70.6% na 56.7% ya watu wazima walikuwa na upungufu wa uzito wa ≥15% na ≥20%, mtawaliwa, ambayo ilimaanisha kupunguzwa kwa 58.8% kwa idadi ya watu feta.
Kati ya wale wasio na magonjwa ya moyo na mishipa, hatari ya ugonjwa wa moyo na mishipa ya miaka 10 ilipungua kutoka 10.1% 'kabla ya matibabu' hadi 7.7% 'baada ya matibabu', ikionyesha kupungua kabisa kwa hatari ya 2.4% na kupunguzwa kwa hatari kwa 23.6%, ambayo inamaanisha kuwa matukio milioni 2 ya ugonjwa wa moyo na mishipa yanaweza kuzuiwa ndani ya miaka 10.
Kwa kumalizia ，Tirzepatid ni riwaya ya agonisti mbili ya vipokezi vya GIP na GLP-1, ambayo ni ya umuhimu mkubwa katika matibabu ya T2DM na fetma. Inaweza kukuza utolewaji wa insulini kwa ufanisi zaidi, kuzuia utokaji wa glucagon, kudhibiti kwa usahihi glukosi ya damu, kupunguza hatari ya matatizo, kuboresha utendakazi wa seli za beta za kongosho, na kuchelewesha kuendelea kwa ugonjwa wa kisukari. Pia ina athari ya kinga kwenye mfumo wa moyo na mishipa.
Katika matibabu ya unene, inaweza kupunguza ulaji wa chakula, kupunguza hamu ya kula, kuongeza shibe, kusaidia wagonjwa wanene kupunguza uzito, na kupunguza hatari ya matatizo yanayohusiana na unene. Inaweza pia kuboresha upinzani wa insulini na kimetaboliki ya lipid. Zaidi ya hayo, imeonyesha uwezo wa kutibu magonjwa yanayohusiana na ugonjwa wa kimetaboliki kama vile steatohepatitis isiyo ya kileo, ugonjwa wa apnea na kushindwa kwa moyo. Inaweza kuboresha viashirio vingi vya kimetaboliki kwa wakati mmoja, ikitoa mpango wa matibabu wa kina zaidi.
Regimen yake ya sindano ya mara moja kwa wiki ni rahisi kutumia na inaweza kuboresha utiifu wa matibabu ya wagonjwa.
Kuhusu Mwandishi
Nyenzo zilizotajwa hapo juu zote zimefanyiwa utafiti, kuhaririwa na kukusanywa na Cocer Peptides.
Mwandishi wa Jarida la Sayansi
Dk. William T. Garvey ni msomi na mtafiti mashuhuri anayehusishwa na taasisi nyingi za hadhi, ikiwa ni pamoja na Chuo Kikuu cha Alabama huko Birmingham, Chuo Kikuu cha Aston, na Kituo cha Matibabu cha Birmingham Veterans Affairs Medical. Asili yake ya kielimu na uzoefu wa kitaaluma hujumuisha taaluma mbalimbali ndani ya nyanja za matibabu na kisayansi. Dk Garvey ametoa mchango mkubwa katika nyanja za endocrinology na kimetaboliki, lishe na dietetics, biochemistry na biolojia ya molekuli, pamoja na dawa ya jumla na ya ndani, kwa kuzingatia hasa mfumo wa moyo na mishipa na cardiology. Kazi yake imetambuliwa na kuheshimiwa sana, haswa akitajwa kuwa Mtafiti Aliyetajwa Sana katika kitengo cha Sehemu ya Msalaba kwa 2023 na 2024, akionyesha athari kubwa na ushawishi wa utafiti wake kwenye jamii pana ya kisayansi.
Maslahi ya utafiti na utaalamu wa Dk. Garvey huenea kwa vipengele mbalimbali vya magonjwa ya kimetaboliki na usimamizi wao. Amekuwa akishiriki kikamilifu katika kusoma ugonjwa wa kisukari, unene wa kupindukia, na matatizo yanayohusiana nayo, akilenga kufichua mikakati mipya ya matibabu na kuboresha matokeo ya mgonjwa. Kazi yake inajumuisha utafiti wa kimsingi wa kisayansi, majaribio ya kimatibabu, na tafiti za utafsiri, kuziba pengo kati ya matokeo ya maabara na maombi ya matibabu ya ulimwengu halisi. Kupitia utafiti wake wa kina, Dk. Garvey amechangia uelewa wa kina wa taratibu za msingi za matatizo ya kimetaboliki na amesaidia kuunda miongozo ya kliniki na itifaki za matibabu katika uwanja wa endocrinology na kimetaboliki. Dk. William T. Garvey ameorodheshwa katika marejeleo ya dondoo [4].
