|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Struktura Tirzepatida
Izvor: PubChem |
Redoslijed: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulska formula: C 225H 348N 48O68 Molekulska težina: 4813 g/mol CAS broj: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimi: Zepbound; Mounjaro |
▎ Istraživanje Tirzepatida
Koja je istraživačka pozadina Tirzepatida?
Tirzepatid je sintetski polipeptidni lijek. Njegov razvoj proizlazi iz dubokog razumijevanja ograničenja postojećih agonista GLP-1 receptora u liječenju dijabetes melitusa tipa 2 (T2DM) i pretilosti. Iako su agonisti GLP-1 receptora pokazali izvrsnu učinkovitost u kontroli glukoze u krvi i gubitku težine, znanstvenici su otkrili da je njihova aktivacija GIP receptora relativno slaba, što ograničava terapeutski učinak lijekova. Stoga je tim za istraživanje i razvoj predan razvoju nove vrste lijeka koji može aktivirati i GIPR i GLP-1R istovremeno, s ciljem postizanja sveobuhvatnije i učinkovitije kontrole glukoze u krvi i upravljanja tjelesnom težinom [1].
Tijekom procesa istraživanja i razvoja, znanstvenici su proveli velik broj temeljnih istraživanja i kliničkih ispitivanja. U fazi predkliničkog istraživanja, farmakodinamička svojstva tirzepatida temeljito su procijenjena putem pokusa na životinjama, potvrđujući njegov potencijal u kontroli glukoze u krvi i gubitku težine. Rezultati su pokazali da bi mogao značajno smanjiti razinu glukoze u krvi na životinjskim modelima i pokazao izvrsnu učinkovitost u kontroli tjelesne težine, postavljajući temelj za kasnija klinička ispitivanja.
Nakon toga, faza kliničkog ispitivanja uključivala je ispitivanja faze I, II i III. Ispitivanje faze I uglavnom je ocjenjivalo sigurnost, podnošljivost i farmakokinetička svojstva lijeka. Rezultati su pokazali da je Tirzepatid imao dobru sigurnost i podnošljivost. Ispitivanje faze II dalje je istraživalo učinkovitost i sigurnost različitih doza tirzepatida kod bolesnika s T2DM, preliminarno određujući njegov učinkovit raspon doza. Najvažnija klinička ispitivanja faze III, kao što je SURPASS serija studija, uključivala su velik broj pacijenata s T2DM. Rezultati su pokazali da je tirzepatid značajno bolji od postojećih agonista GLP-1 receptora, kao što je semaglutid, u smanjenju glukoze u krvi i težine, pružajući snažne dokaze za marketinšku primjenu tirzepatida [1].
Koji je mehanizam djelovanja Tirzepatida?
Tirzepatid snižava glukozu u krvi kroz više mehanizama koji djeluju zajedno. Kada aktivira receptor GLP-1, tirzepatid se veže na receptor GLP-1 na β-stanicama gušterače, oponašajući djelovanje prirodnog GLP-1. GLP-1 je hormon koji se proizvodi u crijevima i ključan je za održavanje homeostaze glukoze. Može pospješiti sintezu inzulina, izlučivanje i senzor glukoze, smanjiti izlučivanje glukagona za promicanje sitosti i potisnuti apetit.
Ova aktivacija može pospješiti lučenje inzulina. Inzulin je glavni hipoglikemijski hormon u tijelu, koji može povećati unos i korištenje glukoze u stanicama, čime se smanjuje razina glukoze u krvi. U bolesnika s T2DM lučenje inzulina je nedovoljno ili se smanjuje osjetljivost stanica na inzulin, što dovodi do povišene glukoze u krvi. Aktiviranjem GLP-1 receptora, tirzepatid povećava izlučivanje inzulina, što pomaže u poboljšanju kontrole glukoze u krvi.
U isto vrijeme, aktivacija GLP-1 receptora također inhibira otpuštanje glukagona. Glukagon obično potiče glikogenolizu i glukoneogenezu tijekom posta, povećavajući proizvodnju glukoze u krvi. Inhibicijom djelovanja glukagona, tirzepatid dodatno smanjuje izvor glukoze u krvi, pridonoseći kontroli glukoze u krvi [2].
Kada aktivira GIP receptor, tirzepatid istovremeno djeluje na GIP receptor. Nakon aktivacije može pojačati osjetljivost i izlučivanje inzulina. GIP receptor je uglavnom prisutan u tkivima kao što su β-stanice gušterače. Nakon aktivacije, putem prijenosa unutarstaničnih signalnih putova, povećava se izlučivanje inzulina i poboljšava se odgovor stanice na inzulin, čime se učinkovitije smanjuje glukoza u krvi.
Tirzepatid je prvi u klasi dualni glukagonu sličan peptid-1 i inzulinotropni polipeptid (GIP) ovisan o glukozi, odobren za liječenje odraslih bolesnika s T2DM kao dodatak prehrani i tjelovježbi. Tirzepatid je sintetička kemijska struktura temeljena na GIP sekvenci, koja se sastoji od peptida od 39 aminokiselina. Povećava izlučivanje inzulina, smanjuje otpuštanje glukagona na način ovisan o glukozi, snižava razinu glukoze u krvi natašte i nakon obroka, potiče osjećaj sitosti, smanjuje tjelesnu težinu i odgađa pražnjenje želuca. Ovaj dvostruki učinak agonista receptora čini Tirzepatid učinkovitijim od pojedinačnih agonista GLP-1 receptora u poticanju lučenja inzulina i inhibiciji oslobađanja glukagona [2].
Tirzepatid također može odgoditi pražnjenje želuca i povećati osjećaj sitosti. Može odgoditi pražnjenje želuca, produžiti vrijeme zadržavanja hrane u želucu i usporiti stopu apsorpcije hranjivih tvari, čime se izbjegava nagli porast glukoze u krvi nakon jela. U nekliničkim i kliničkim ispitivanjima učinak tirzepatida na pražnjenje želuca usporediv je s učinkom agonista GLP-1 receptora. U pretilih miševa uzrokovanih dijetom, stupanj odgode pražnjenja želuca tirzepatidom sličan je onom kod semaglutida, ali ovi akutni inhibitorni učinci nestaju nakon 2 tjedna liječenja.
U sudionika sa i bez T2DM, tirzepatid jednom tjedno (≥5 mg odnosno ≥4,5 mg) odgodio je pražnjenje želuca nakon jedne doze. U zdravih sudionika učinak je oslabljen nakon višestrukih doza tirzepatida ili dulaglutida (Urva S, 2020.). Istovremeno, može djelovati i na središnji živčani sustav, povećavajući sitost, smanjujući apetit i unos hrane. Kontroliranjem unosa hranom, neizravno pomaže u kontroli razine glukoze u krvi, posebno pogodno za problem pretilosti koji često prate pacijenti s T2DM, te pomaže u poboljšanju inzulinske rezistencije i ukupnog metaboličkog statusa [2].
Utvrđeno je da tirzepatid povećava razinu adiponektina, adipocitokina povezanog s osjetljivošću na inzulin. Povećanje razine adiponektina pomaže u poboljšanju osjetljivosti na inzulin, čineći stanice osjetljivijima na inzulin, stoga učinkovitije preuzimajući i iskorištavajući glukozu i smanjujući glukozu u krvi [2] . Osim toga, tirzepatid također može poboljšati lipidni profil i ima potencijalni zaštitni učinak na zdravlje kardiovaskularnog sustava. Dokazano je da tirzepatid može poboljšati krvni tlak, smanjiti kolesterol lipoproteina niske gustoće (LDL) i trigliceride [3] , dodatno podupirući njegove sveobuhvatne prednosti u upravljanju glukozom u krvi.
Izvor: PubMed [5]
Povezana istraživanja
Učinkovitost u regulaciji tjelesne težine u bolesnika s pretilošću i dijabetes melitusom tipa 2
Brojne kliničke studije potvrdile su značajnu učinkovitost Tirzepatida u kontroli tjelesne težine u bolesnika s pretilošću i T2DM. U studiji pod nazivom 'SURMOUNT-2', koja je bila faza 3, dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana studija provedena u sedam zemalja. Odrasli (u dobi ≥18 godina) s indeksom tjelesne mase (BMI) od 27 kg/m² ili višim i razinom glikiranog hemoglobina (HbA₁c) od 7 - 10% nasumično su raspoređeni za primanje supkutanih injekcija tirzepatida (10 mg ili 15 mg) ili placeba jednom tjedno tijekom 72 tjedna.
Rezultati su pokazali da je u 72. tjednu postotak gubitka težine u skupinama koje su primale tirzepatid od 10 mg i 15 mg bio -12,8% odnosno -14,7%, u usporedbi s -3,2% u placebo skupini. Procijenjene razlike u liječenju tirzepatidom od 10 mg i 15 mg u usporedbi s placebom bile su -9,6 postotnih bodova odnosno -11,6 postotnih bodova, pri čemu su obje bile statistički značajne (p < 0,0001). Osim toga, veći udio pacijenata koji su primali tirzepatid dosegao je prag gubitka težine od 5% ili više (79 - 83% u odnosu na 32%) [4].
U studiji 'SURMOUNT-2', početna prosječna težina bila je 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m², a HbA₁c 8,02%. Nakon 72 tjedna liječenja, tirzepatid ne samo da je značajno smanjio tjelesnu težinu, već je imao i pozitivan učinak na kontrolu glukoze u krvi [4].
Učinak poboljšanja na neuropatiju povezanu s dijabetesom
neke su studije istaknule da GLP1-RAs mogu smanjiti rizik od demencije u bolesnika s T2DM poboljšanjem pamćenja, učenja i prevladavanjem kognitivnog oštećenja. Kao dvostruki GIP-RA/GLP-1RA, tirzepatid je proučavan u staničnoj liniji neuroblastoma (SHSY5Y) zbog njegovih učinaka na markere neuronskog rasta (CREB i BDNF), apoptoze (omjer BAX/Bcl2), diferencijacije (pAkt, MAP2, GAP43 i AGBL4) i inzulinske rezistencije (GLUT1, GLUT4, GLUT3 i SORBS1).
Rezultati su prvi put naglasili ulogu tirzepatida u aktiviranju pAkt/CREB/BDNF puta i nizvodnih signalnih kaskada, kao i njegovu neuroprotektivnu učinkovitost. Također je pokazalo da je Tirzepatid bio u stanju suprotstaviti se učincima povezanim s hiperglikemijom i inzulinskom rezistencijom na neuronskoj razini. Stoga Tirzepatid može poboljšati neurodegeneraciju uzrokovanu hiperglikemijom i nadvladati neuronsku rezistenciju na inzulin, pružajući nove uvide u poboljšanje neuropatije povezane s dijabetesom [5].
Napredak istraživanja u liječenju dijabetes melitusa tipa 2
Neke su studije istaknule da je kao nova vrsta hipoglikemijskog lijeka Tirzepatid postao prvi dvostruki GIP/GLP-1R agonist odobren za liječenje dijabetesa u Sjedinjenim Državama. Potvrđeno je da ima značajne učinke na snižavanje glukoze u krvi i smanjenje tjelesne težine u više velikih kliničkih ispitivanja, a postoje dokazi koji upućuju da također ima veliki potencijal u zaštiti kardiovaskularnog sustava.
Osim toga, koncept sintetskih peptida otvorio je mnoge nepoznate mogućnosti za Tirzepatid. Tekuća ispitivanja (NCT04166773) i dokazi upućuju na to da se čini obećavajućim lijekom u područjima kao što su nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD), zaštita bubrega i neuroprotekcija [6].
Dugoročni učinci tirzepatida na zdravlje kardiovaskularnog sustava
Tirzepatid može smanjiti rizik od kardiovaskularnih bolesti potičući gubitak težine. Studija je ispitivala utjecaj tirzepatida na pretilost i kardiovaskularne bolesti kod odraslih Amerikanaca (Wong ND, 2024.). Studija je pokazala da je među odraslim Amerikancima koji su imali pravo na liječenje tirzepatidom, nakon liječenja s 15 mg tirzepatida, procijenjeno da je 70,6% i 56,7% odraslih osoba imalo gubitak tjelesne težine od ≥15%, odnosno ≥20%, što je značilo 58,8% smanjenje broja pretilih ljudi.
Među onima bez kardiovaskularnih bolesti, procijenjeni 10-godišnji rizik od kardiovaskularnih bolesti smanjio se s 10,1% 'prije liječenja' na 7,7% 'nakon liječenja', odražavajući apsolutno smanjenje rizika od 2,4% i relativno smanjenje rizika od 23,6%, što znači da bi se 2 milijuna događaja kardiovaskularnih bolesti moglo spriječiti unutar 10 godina.
Zaključno, Tirzepatid je novi dvostruki agonist GIP i GLP-1 receptora, što je od velikog značaja u liječenju T2DM i pretilosti. Može učinkovitije pospješiti izlučivanje inzulina, inhibirati izlučivanje glukagona, precizno regulirati glukozu u krvi, smanjiti rizik od komplikacija, poboljšati funkciju β-stanica gušterače i odgoditi napredovanje dijabetesa. Također ima zaštitni učinak na kardiovaskularni sustav.
U liječenju pretilosti može učinkovito smanjiti unos hrane, smanjiti apetit, povećati osjećaj sitosti, pomoći pretilim pacijentima da izgube težinu i smanjiti rizik od komplikacija povezanih s pretilošću. Također može poboljšati otpornost na inzulin i metabolizam lipida. Osim toga, pokazao je potencijal u liječenju bolesti povezanih s metaboličkim poremećajima kao što su nealkoholni steatohepatitis, sindrom apneje u snu i zatajenje srca. Može poboljšati više metaboličkih pokazatelja istovremeno, pružajući sveobuhvatniji plan liječenja.
Njegov režim ubrizgavanja jednom tjedno praktičan je za korištenje i može poboljšati suradljivost pacijenata s liječenjem.
O autoru
Cocer Peptides sve je istražio, uredio i sastavio gore navedene materijale.
Autor znanstvenog časopisa
Dr. William T. Garvey istaknuti je znanstvenik i istraživač povezan s brojnim prestižnim institucijama, uključujući Sveučilište Alabama u Birminghamu, Sveučilište Aston i Medicinski centar za pitanja veterana u Birminghamu. Njegovo akademsko obrazovanje i profesionalno iskustvo obuhvaćaju širok raspon disciplina unutar medicinskih i znanstvenih polja. Dr. Garvey dao je značajan doprinos u područjima endokrinologije i metabolizma, nutricionizma i dijetetike, biokemije i molekularne biologije, kao i opće i interne medicine, s posebnim fokusom na kardiovaskularni sustav i kardiologiju. Njegov je rad naširoko priznat i čašćen, osobito imenovan visoko citiranim istraživačem u kategoriji više područja za 2023. i 2024., što odražava značajan utjecaj i utjecaj njegova istraživanja na širu znanstvenu zajednicu.
Istraživački interesi i stručnost dr. Garveyja proširuju se na različite aspekte metaboličkih bolesti i njihovo liječenje. Aktivno je sudjelovao u proučavanju dijabetes melitusa, pretilosti i njihovih povezanih komplikacija, s ciljem otkrivanja novih terapijskih strategija i poboljšanja ishoda pacijenata. Njegov rad obuhvaća osnovna znanstvena istraživanja, klinička ispitivanja i translacijske studije, premošćujući jaz između laboratorijskih nalaza i medicinskih primjena u stvarnom svijetu. Svojim opsežnim istraživanjem dr. Garvey pridonio je dubljem razumijevanju temeljnih mehanizama metaboličkih poremećaja i pomogao u oblikovanju kliničkih smjernica i protokola liječenja u području endokrinologije i metabolizma. Dr. William T. Garvey naveden je u referencama citata [4].
