|
1 kits(10 ka panaksan)
| Gidaghanon: | |
|---|---|
▎ Tirzepatid Structure
Tinubdan: PubChem |
Pagkasunodsunod: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Pormula sa Molekular: C 225H 348N 48O68 Molekular nga Timbang: 4813 g/mol Numero sa CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Synonyms: Zepbound; Mountjaro |
▎ Tirzepatid Research
Unsa ang background sa panukiduki sa Tirzepatid?
Ang Tirzepatid usa ka sintetikong polypeptide nga tambal. Ang pag-uswag niini naggikan sa usa ka lawom nga pagsabut sa mga limitasyon sa naglungtad nga GLP-1 receptor agonist sa pagtambal sa type 2 diabetes mellitus (T2DM) ug sobra nga katambok. Bisan kung ang GLP-1 receptor agonists nagpakita og maayo kaayo nga performance sa pagkontrol sa glucose sa dugo ug pagkawala sa timbang, nakita sa mga siyentipiko nga ang ilang pagpaaktibo sa GIP receptor medyo huyang, nga naglimite sa terapyutik nga epekto sa mga tambal. Busa, ang research ug development team mipasalig sa paghimo ug bag-ong matang sa tambal nga makapaaktibo sa GIPR ug GLP-1R nga dungan, nga nagtumong sa pagkab-ot sa mas komprehensibo ug epektibo nga pagkontrol sa glucose sa dugo ug pagdumala sa timbang [1].
Atol sa proseso sa pagpanukiduki ug pag-uswag, ang mga siyentista nagpahigayon og daghang mga batakang pagtuon sa panukiduki ug mga pagsulay sa klinika. Sa preclinical research stage, ang pharmacodynamic properties sa Tirzepatid gisusi pag-ayo pinaagi sa mga eksperimento sa mananap, nga nagpamatuod sa potensyal niini sa pagkontrol sa glucose sa dugo ug pagkawala sa timbang. Gipakita sa mga resulta nga mahimo’g makunhuran ang lebel sa glucose sa dugo sa mga modelo sa hayop ug gipakita ang maayo kaayo nga pasundayag sa pagdumala sa timbang, nga nagbutang sa pundasyon alang sa sunod nga mga pagsulay sa klinika.
Pagkahuman, ang yugto sa pagsulay sa klinika naglakip sa mga pagsulay sa Phase I, II, ug III. Ang pagsulay sa Phase I nag-una nga gisusi ang kaluwasan, pagkamatugtanon, ug mga pharmacokinetic nga kabtangan sa tambal. Ang mga resulta nagpakita nga ang Tirzepatid adunay maayo nga kaluwasan ug pagkamatugtanon. Ang Phase II nga pagsulay dugang nga nagsusi sa kaepektibo ug kaluwasan sa lain-laing mga dosis sa Tirzepatid sa mga pasyente nga adunay T2DM, preliminarily pagtino sa iyang epektibo nga dosis range. Ang labing hinungdanon nga mga pagsulay sa klinika sa Phase III, sama sa serye sa mga pagtuon sa SURPASS, naglambigit sa daghang mga pasyente nga adunay T2DM. Ang mga resulta nagpakita nga ang Tirzepatid mas labaw kay sa kasamtangan nga GLP-1 receptor agonists, sama sa semaglutide, sa pagpakunhod sa glucose sa dugo ug gibug-aton, nga naghatag og lig-on nga ebidensya alang sa marketing nga aplikasyon sa Tirzepatid [1].
Unsa ang mekanismo sa aksyon sa Tirzepatid?
Gipaubos sa Tirzepatid ang glucose sa dugo pinaagi sa daghang mga mekanismo nga nagtinabangay. Kung gi-aktibo ang GLP-1 nga receptor, ang Tirzepatid nagbugkos sa GLP-1 nga receptor sa pancreatic β-cells, nga gisundog ang aksyon sa natural nga GLP-1. Ang GLP-1 usa ka hormone nga gihimo sa tinai ug hinungdanon alang sa pagpadayon sa glucose homeostasis. Makapasiugda kini og insulin synthesis, secretion, ug glucose sensing, pagpakunhod sa glucagon secretion aron mapalambo ang pagkabusog, ug mapugngan ang gana.
Kini nga pagpaaktibo makapauswag sa pagtago sa insulin. Ang insulin mao ang nag-unang hypoglycemic hormone sa lawas, nga makapataas sa pagsuyup ug paggamit sa glucose sa mga selyula, sa ingon makunhuran ang lebel sa glucose sa dugo. Sa mga pasyente nga adunay T2DM, ang pagtago sa insulin dili igo o ang pagkasensitibo sa mga selyula sa insulin mikunhod, nga nagdala sa pagtaas sa glucose sa dugo. Pinaagi sa pagpaaktibo sa GLP-1 nga receptor, ang Tirzepatid nagdugang sa pagtago sa insulin, nga makatabang sa pagpauswag sa pagkontrol sa glucose sa dugo.
Sa parehas nga oras, ang pagpaaktibo sa GLP-1 nga receptor nagpugong usab sa pagpagawas sa glucagon. Ang Glucagon kasagarang nagpasiugda sa glycogenolysis ug gluconeogenesis sa panahon sa pagpuasa, nga nagdugang sa produksyon sa glucose sa dugo. Pinaagi sa pagpugong sa aksyon sa glucagon, ang Tirzepatid dugang nga pagkunhod sa gigikanan sa glucose sa dugo, nga nakatampo sa pagkontrol sa glucose sa dugo [2].
Kung gi-aktibo ang GIP receptor, ang Tirzepatid naglihok sa GIP receptor nga dungan. Pagkahuman sa pagpaaktibo, mahimo’g mapauswag niini ang pagkasensitibo ug pagtago sa insulin. Ang GIP receptor kasagaran anaa sa mga tisyu sama sa pancreatic β-cells. Pagkahuman sa pagpaaktibo, pinaagi sa pagpasa sa mga agianan sa signal sa intracellular, ang pagtago sa insulin nagdugang, ug ang pagtubag sa selyula sa insulin gipauswag, sa ingon mas epektibo nga pagkunhod sa glucose sa dugo.
Ang Tirzepatid usa ka first-in-class nga dual glucagon-like peptide-1 ug glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) analog, nga gi-aprobahan alang sa pagtambal sa mga hamtong nga mga pasyente nga adunay T2DM isip usa ka dugang sa pagkaon ug ehersisyo. Ang Tirzepatid usa ka sintetikong kemikal nga istruktura nga gibase sa han-ay sa GIP, nga gilangkuban sa 39-amino acid peptide. Gipataas niini ang pagtago sa insulin, gipakunhod ang pagpagawas sa glucagon sa paagi nga nagsalig sa glucose, gipaubos ang lebel sa glucose sa pagpuasa ug postprandial sa dugo, nagpasiugda sa pagkabusog, nagpamenos sa gibug-aton sa lawas, ug naglangan sa pagtangtang sa gastric. Kini nga dual receptor agonist nga epekto naghimo sa Tirzepatid nga mas epektibo kay sa single GLP-1 receptor agonists sa pagpasiugda sa insulin secretion ug pagpugong sa glucagon release [2].
Ang Tirzepatid mahimo usab nga maglangan sa paghubas sa tiyan ug makadugang sa pagkabusog. Mahimo kini nga malangan ang pag-usik sa tiyan, pagpalugway sa oras sa pagpuyo sa pagkaon sa tiyan ug pagpahinay sa rate sa pagsuyup sa mga sustansya, sa ingon malikayan ang usa ka mahait nga pagtaas sa postprandial nga glucose sa dugo. Sa non-klinikal ug klinikal nga mga pagtuon, ang epekto sa Tirzepatid sa gastric nga paghaw-as ikatandi sa GLP-1 receptor agonists. Sa tambok nga mga ilaga nga gipahinabo sa pagkaon, ang lebel sa paglangan sa pagtangtang sa tiyan sa Tirzepatid parehas sa semaglutide, apan kini nga mga grabe nga epekto sa pagpugong mawala pagkahuman sa 2 nga mga semana sa pagtambal.
Sa mga partisipante nga adunay ug walay T2DM, kausa-semana nga Tirzepatid (≥5 mg ug ≥4.5 mg, matag usa) nalangan ang paghubas sa tiyan pagkahuman sa usa ka dosis. Sa himsog nga mga partisipante, ang epekto gipahinay pagkahuman sa daghang mga dosis sa Tirzepatid o dulaglutide (Urva S, 2020). Sa parehas nga oras, mahimo usab kini molihok sa sentral nga sistema sa nerbiyos, nagdugang pagkabusog, pagkunhod sa gana, ug pag-inom sa pagkaon. Pinaagi sa pagpugong sa pag-inom sa pagkaon, kini dili direkta nga makatabang sa pagkontrolar sa lebel sa glucose sa dugo, ilabina nga angay alang sa problema sa hilabihang katambok nga sagad giubanan sa mga pasyente nga adunay T2DM, ug makatabang sa pagpalambo sa resistensya sa insulin ug sa kinatibuk-ang metabolic status [2].
Ang Tirzepatid nakit-an nga nagpataas sa lebel sa adiponectin, usa ka adipocytokine nga may kalabotan sa pagkasensitibo sa insulin. Ang pagtaas sa lebel sa adiponectin makatabang sa pagpalambo sa pagkasensitibo sa insulin, paghimo sa mga selyula nga mas mosanong sa insulin, sa ingon mas epektibo nga pagkuha ug paggamit sa glucose ug pagkunhod sa glucose sa dugo [2] . Dugang pa, ang Tirzepatid mahimo usab nga mapaayo ang profile sa lipid ug adunay potensyal nga proteksyon nga epekto sa kahimsog sa cardiovascular. Ang Tirzepatid napamatud-an nga makahimo sa pagpauswag sa presyon sa dugo, pagpakunhod sa low-density lipoprotein (LDL) cholesterol ug triglycerides [3] , dugang pagsuporta sa komprehensibo nga mga benepisyo niini sa pagdumala sa glucose sa dugo.
Tinubdan: PubMed [5]
May kalabotan nga panukiduki
Epektibo sa pagdumala sa timbang sa mga pasyente nga adunay sobra nga katambok ug type 2 diabetes mellitus
Daghang mga pagtuon sa klinika ang nagpamatuod sa hinungdanon nga kaepektibo sa Tirzepatid sa pagdumala sa gibug-aton sa lawas sa mga pasyente nga adunay sobra nga katambok ug T2DM. Sa usa ka pagtuon nga ginganlag 'SURMOUNT-2', nga usa ka Phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled nga pagsulay nga gihimo sa pito ka mga nasud. Mga hamtong (nag-edad ≥18 ka tuig) nga adunay body mass index (BMI) nga 27 kg/m² o mas taas ug usa ka glycated hemoglobin (HbA₁c) nga lebel nga 7 - 10% random nga gi-assign aron makadawat usa ka semana nga subcutaneous injection sa Tirzepatid (10 mg o 15 mg) o placebo sulod sa 72 ka semana.
Ang mga resulta nagpakita nga sa semana 72, ang porsyento sa gibug-aton sa pagkawala sa Tirzepatid 10 mg ug 15 mg nga grupo mao ang -12.8% ug -14.7%, sa tinagsa, kon itandi sa -3.2% sa placebo grupo. Ang gibanabana nga mga kalainan sa pagtambal sa Tirzepatid 10 mg ug 15 mg kumpara sa placebo mao ang -9.6 porsyento nga puntos ug -11.6 porsyento nga puntos, matag usa, nga pareho nga hinungdanon sa istatistika (p <0.0001). Dugang pa, ang usa ka mas dako nga proporsiyon sa mga pasyente nga nakadawat sa pagtambal sa Tirzepatid nakaabot sa threshold sa pagkawala sa timbang nga 5% o labaw pa (79 - 83% kumpara sa 32%) [4].
Sa pagtuon sa 'SURMOUNT-2', ang baseline average nga gibug-aton mao ang 100.7 kg, ang BMI 36.1 kg/m², ug ang HbA₁c 8.02%. Pagkahuman sa 72 ka semana nga pagtambal, ang Tirzepatid dili lamang nagpamenos sa gibug-aton sa lawas apan adunay positibo usab nga epekto sa pagkontrol sa glucose sa dugo [4].
Pagpauswag nga epekto sa neuropathy nga may kalabotan sa diabetes
Gipunting sa pipila ka mga pagtuon nga ang GLP1-RAs makapakunhod sa risgo sa dementia sa mga pasyente nga adunay T2DM pinaagi sa pagpauswag sa memorya, pagkat-on, ug pagbuntog sa pagkadaot sa panghunahuna. Ingon usa ka dual GIP-RA / GLP-1RA, ang Tirzepatid gitun-an sa neuroblastoma cell line (SHSY5Y) alang sa mga epekto niini sa mga marker sa pagtubo sa neuronal (CREB ug BDNF), apoptosis (BAX / Bcl2 ratio), pagkalainlain (pAkt, MAP2, GAP43, ug AGBL4), ug resistensya sa insulin (GLUT4, GLUT1, GLUT1, GLUT1, GLUT1, GLUT1, GLUT1).
Ang mga resulta sa unang higayon nagpasiugda sa papel sa Tirzepatid sa pagpaaktibo sa pAkt / CREB / BDNF nga agianan ug downstream signaling cascades, ingon man sa neuroprotective nga pagka-epektibo niini. Gipakita usab niini nga ang Tirzepatid nakahimo sa pagsumpo sa mga epekto nga may kalabutan sa hyperglycemia ug resistensya sa insulin sa lebel sa neuronal. Busa, ang Tirzepatid makapauswag sa neurodegeneration nga gipahinabo sa hyperglycemia ug mabuntog ang resistensya sa neuronal nga insulin, nga naghatag bag-ong mga panabut alang sa pagpaayo sa neuropathy nga may kalabutan sa diabetes [5].
Pag-uswag sa panukiduki sa pagtambal sa type 2 diabetes mellitus
Gipunting sa pipila nga mga pagtuon nga ingon usa ka bag-ong tipo sa tambal nga hypoglycemic, ang Tirzepatid nahimo nga una nga dual GIP / GLP-1R agonist nga gi-aprubahan alang sa pagtambal sa diabetes sa Estados Unidos. Gipamatud-an kini nga adunay mahinungdanong mga epekto sa pagpaubos sa glucose sa dugo ug pagkunhod sa gibug-aton sa lawas sa daghang dagkong mga pagsulay sa klinika, ug adunay ebidensya nga nagpakita nga kini usab adunay dako nga potensyal sa pagpanalipod sa cardiovascular.
Dugang pa, ang konsepto sa sintetikong peptide nagbukas sa daghang wala mailhi nga mga posibilidad alang sa Tirzepatid. Ang nagpadayon nga mga pagsulay (NCT04166773) ug ebidensya nagsugyot nga kini usa ka maayong tambal sa mga natad sama sa non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), proteksyon sa bato, ug neuroprotection [6].
Ang dugay nga epekto sa tirzepatide sa kahimsog sa cardiovascular
Ang Tirzepatid mahimong makunhuran ang peligro sa mga sakit sa cardiovascular pinaagi sa pagpauswag sa pagkawala sa timbang. Gisusi sa usa ka pagtuon ang epekto sa Tirzepatid sa hilabihang katambok ug mga panghitabo sa sakit sa cardiovascular sa mga hamtong sa Amerika (Wong ND, 2024). Ang pagtuon nakit-an nga taliwala sa mga hamtong nga Amerikano nga kwalipikado alang sa pagtambal sa Tirzepatid, pagkahuman sa pagtambal nga adunay 15 mg sa Tirzepatid, gibanabana nga 70.6% ug 56.7% sa mga hamtong adunay usa ka pagkawala sa timbang nga ≥15% ug ≥20%, sa tinuud, nga nagpasabut usa ka 58.8% nga pagkunhod sa gidaghanon sa mga tambok nga tawo.
Taliwala sa mga walay sakit sa cardiovascular, ang gibanabana nga 10 ka tuig nga risgo sa sakit sa cardiovascular mikunhod gikan sa 10.1% 'sa wala pa ang pagtambal' ngadto sa 7.7% 'human sa pagtambal', nga nagpakita sa usa ka hingpit nga pagkunhod sa risgo sa 2.4% ug usa ka relatibong pagkunhod sa risgo sa 23.6%, nga nagpasabot nga ang 2 ka milyon nga mga panghitabo sa sakit sa cardiovascular mahimong mapugngan sulod sa 10 ka tuig.
Sa konklusyon, ang Tirzepatid usa ka nobela nga dual agonist sa GIP ug GLP-1 nga mga receptor, nga hinungdanon kaayo sa pagtambal sa T2DM ug sobra nga katambok. Kini mas epektibo nga makapauswag sa pagtago sa insulin, makapugong sa pagtago sa glucagon, tukma nga makontrol ang glucose sa dugo, makunhuran ang peligro sa mga komplikasyon, mapaayo ang function sa pancreatic β-cells, ug malangan ang pag-uswag sa diabetes. Kini usab adunay usa ka proteksiyon nga epekto sa cardiovascular system.
Sa pagtambal sa hilabihang katambok, kini epektibo nga makapakunhod sa pag-inom sa pagkaon, makapakunhod sa gana, makadugang sa pagkabusog, makatabang sa tambok nga mga pasyente nga mawad-an sa timbang, ug makunhuran ang risgo sa mga komplikasyon nga may kalabutan sa hilabihang katambok. Makapauswag usab kini sa resistensya sa insulin ug metabolismo sa lipid. Dugang pa, nagpakita kini nga potensyal sa pagtambal sa mga sakit nga may kalabotan sa metaboliko sama sa non-alcoholic steatohepatitis, sleep apnea syndrome, ug pagkapakyas sa kasingkasing. Makapauswag kini sa daghang mga indikasyon sa metaboliko nga dungan, nga naghatag usa ka mas komprehensibo nga plano sa pagtambal.
Ang kausa-ka-semana nga regimen sa pag-injection kay dali gamiton ug makapauswag sa pagsunod sa pagtambal sa mga pasyente.
Mahitungod sa Awtor
Ang nahisgotan nga mga materyales tanan gisiksik, gi-edit ug gihugpong sa Cocer Peptides.
Awtor sa Scientific Journal
Si Dr. William T. Garvey usa ka inila nga eskolar ug tigdukiduki nga kauban sa daghang prestihiyosong institusyon, lakip ang University of Alabama sa Birmingham, Aston University, ug ang Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Ang iyang akademikong kaagi ug propesyonal nga kasinatian nagsangkap sa usa ka halapad nga mga disiplina sulod sa medikal ug siyentipikong natad. Si Dr. Garvey nakahimo og mahinungdanong kontribusyon sa natad sa endocrinology ug metabolismo, nutrisyon ug dietetics, biochemistry ug molecular biology, ingon man sa general ug internal nga tambal, nga adunay partikular nga pagtagad sa cardiovascular system ug cardiology. Ang iyang trabaho kay kaylap nga giila ug gipasidunggan, ilabina nga ginganlan nga Highly Cited Researcher sa Cross-Field category para sa 2023 ug 2024, nga nagpakita sa dakong epekto ug impluwensya sa iyang panukiduki sa mas lapad nga komunidad sa syensya.
Ang mga interes ug kahanas sa pagpanukiduki ni Dr. Garvey moabot sa lain-laing aspeto sa metabolikong mga sakit ug sa ilang pagdumala. Aktibo siya nga nalambigit sa pagtuon sa diabetes mellitus, sobra nga katambok, ug ang mga kauban nga komplikasyon niini, nga nagtumong sa pagdiskubre sa mga bag-ong pamaagi sa pagtambal ug pagpauswag sa mga sangputanan sa pasyente. Ang iyang trabaho naglangkob sa batakang siyentipikong panukiduki, mga pagsulay sa klinika, ug mga pagtuon sa paghubad, nga nagdugtong sa gintang tali sa mga nahibal-an sa laboratoryo ug mga aplikasyon sa medikal nga tinuud nga kalibutan. Pinaagi sa iyang halapad nga panukiduki, si Dr. Garvey nakatampo sa mas lawom nga pagsabot sa nagpahiping mga mekanismo sa metabolic disorder ug nakatabang sa paghulma sa clinical guidelines ug treatment protocols sa natad sa endocrinology ug metabolismo. Si Dr. William T. Garvey gilista sa reperensiya sa citation [4].
