|
1 kit（10 vial）
| Kantitatea: | |
|---|---|
▎ Tirzepatid Egitura
Iturria: PubChem |
Sekuentzia: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Formula molekularra: C 225H 348N 48O68 Pisu molekularra: 4813 g/mol CAS zenbakia: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimoak: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatid Ikerketa
Zein da Tirzepatiden ikerketa-aurrekaria?
Tirzepatid droga polipeptido sintetikoa da. Haren garapena 2 motako diabetes mellitusaren (T2DM) eta obesitatearen tratamenduan dauden GLP-1 hartzaileen agonistek dituzten mugen ulermen sakonetik dator. GLP-1 hartzaileen agonistek odoleko glukosaren kontrolean eta pisu galeran errendimendu bikaina erakutsi duten arren, zientzialariek aurkitu dute GIP hartzailearen aktibazioa nahiko ahula dela, eta horrek sendagaien efektu terapeutikoa mugatzen du. Hori dela eta, ikerketa eta garapen taldeak GIPR eta GLP-1R aldi berean aktibatu ditzakeen sendagai mota berri bat garatzeko konpromisoa hartu du, odoleko glukosaren kontrol eta pisuaren kudeaketa integralagoa eta eraginkorragoa lortzeko helburuarekin [1].
Ikerketa eta garapen prozesuan zehar, zientzialariek oinarrizko ikerketa-azterketa eta entsegu kliniko ugari egin dituzte. Ikerketa preklinikoko fasean, Tirzepatiden propietate farmakodinamikoak ondo ebaluatu ziren animalien esperimentuen bidez, odoleko glukosaren kontrolan eta pisu galeran duen potentziala egiaztatuz. Emaitzek animalia-ereduetan odoleko glukosa maila nabarmen murriztu zezakeela erakutsi zuten eta pisuaren kudeaketan errendimendu bikaina erakutsi zuten, ondorengo entsegu klinikoetarako oinarriak ezarriz.
Ondoren, entsegu klinikoko faseak I, II eta III faseak barne hartzen zituen. I. faseko probak drogaren segurtasuna, tolerantzia eta propietate farmakokinetikoak ebaluatu zituen batez ere. Emaitzek adierazi zuten Tirzepatidek segurtasun eta jasangarritasun ona zuela. Bigarren faseko saiakerak Tirzepatid dosi desberdinen eraginkortasuna eta segurtasuna gehiago aztertu zituen T2DM duten pazienteetan, eta aldez aurretik bere dosi-tartea eraginkorra zehaztu zuen. III. Faseko saiakuntza kliniko erabakigarrienetan, SURPASS ikerketen serieak adibidez, T2DM duten paziente ugarik hartu dute parte. Emaitzek erakutsi zuten Tirzepatid lehendik zeuden GLP-1 errezeptore agonistei, hala nola semaglutida, odoleko glukosa eta pisua murrizteko nabarmen handiagoa zela, Tirzepatid merkaturatzeko aplikazioaren froga sendoa emanez [1].
Zein da Tirzepatiden ekintza-mekanismoa?
Tirzepatidak odoleko glukosa jaisten du elkarrekin lan egiten duten hainbat mekanismoren bidez. GLP-1 hartzailea aktibatzen denean, Tirzepatid pankreako β-zeluletan GLP-1 hartzailearekin lotzen da, GLP-1 naturalaren ekintza imitatuz. GLP-1 hesteetan sortzen den hormona da eta glukosaren homeostasia mantentzeko funtsezkoa da. Intsulinaren sintesia, jariapena eta glukosaren sentsazioa susta ditzake, glukagonaren jariapena murrizten du asetasuna sustatzeko eta gosea kentzeko.
Aktibazio honek intsulinaren jariapena susta dezake. Intsulina gorputzeko hormona hipogluzemiko nagusia da, eta horrek zelulek glukosa hartzea eta aprobetxatzea areagotu dezake eta, ondorioz, odoleko glukosa maila murrizten du. T2DM duten pazienteetan, intsulinaren jariapena nahikoa ez da edo zelulen intsulinarekiko sentikortasuna gutxitzen da, eta odoleko glukosa igotzen da. GLP-1 hartzailea aktibatuz, Tirzepatidek intsulinaren jariapena areagotzen du, eta horrek odoleko glukosaren kontrola hobetzen laguntzen du.
Aldi berean, GLP-1 hartzailearen aktibazioa glukagonaren askapena ere galarazten du. Glukagonak normalean glikogenolisia eta glukoneogenesia sustatzen ditu baraualdian, odoleko glukosa ekoizpena areagotuz. Glukagonaren ekintza inhibituz, Tirzepatidek odoleko glukosaren iturria areago murrizten du, odoleko glukosa kontrolatzen lagunduz [2].
GIP hartzailea aktibatzen denean, Tirzepatidek GIP hartzailean jarduten du aldi berean. Aktibatu ondoren, intsulinarekiko sentikortasuna eta jariapena hobetu ditzake. GIP hartzailea pankreako β-zelulak bezalako ehunetan dago batez ere. Aktibatu ondoren, zelula barneko seinaleztapen-bideen transmisioaren bidez, intsulinaren jariapena areagotzen da, eta zelulak intsulinarekiko erreakzioa hobetzen du, horrela odol glukosa modu eraginkorragoan murrizten da.
Tirzepatid lehen mailako glukagonaren antzeko peptido-1 eta glukosaren menpeko polipeptido insulinotropiko (GIP) analogo bat da, T2DM duten paziente helduen tratamendurako onartua, dieta eta ariketa fisikoaren osagarri gisa. Tirzepatida GIP sekuentzian oinarritutako egitura kimiko sintetikoa da, 39 aminoazido peptido batez osatua. Intsulinaren jariapena areagotzen du, glukagonaren askapena murrizten du glukosaren menpeko moduan, baraua eta osteko glukosa-maila jaisten du, asetasuna sustatzen du, gorputzaren pisua murrizten du eta urdaileko hustuketa atzeratzen du. Hartzaile-agonista-efektu bikoitz honek Tirzepatid GLP-1 hartzaile agonista bakarrak baino eraginkorragoa egiten du intsulinaren jariapena sustatzeko eta glukagonaren askapena inhibitzeko [2].
Tirzepatidek urdaileko hustuketa atzeratu eta asetasuna areagotu dezake. Urdaileko hustuketa atzeratu dezake, janaria urdailean egoteko denbora luzatuz eta mantenugaien xurgapen-tasa motelduz, eta, horrela, osteko glukosaren igoera nabarmena saihestuz. Ikerketa ez-klinikoetan eta klinikoetan, Tirzepatid-ek urdaileko hustean duen eragina GLP-1 hartzaileen agonistenaren parekoa da. Dietak eragindako sagu obesoetan, Tirzepatidek urdail-hustearen atzerapen-maila semaglutidaren antzekoa da, baina efektu inhibitzaile akutu hauek tratamenduaren 2 asteren ondoren desagertzen dira.
T2DM duten eta ez duten parte-hartzaileetan, astean behin Tirzepatidek (≥5 mg eta ≥4,5 mg, hurrenez hurren) dosi bakar baten ondoren urdaileko hustuketa atzeratu zuen. Parte-hartzaile osasuntsuetan, eragina gutxitu egin zen Tirzepatid edo dulaglutide dosi anitzen ondoren (Urva S, 2020). Aldi berean, nerbio-sistema zentralean ere eragin dezake, asetasuna areagotuz, gosea murriztuz eta janaria hartzea. Dieta-ingesta kontrolatuz, zeharka odoleko glukosa-maila kontrolatzen laguntzen du, batez ere T2DM duten pazienteek maiz lagundutako obesitatearen arazorako egokia, eta intsulinarekiko erresistentzia eta egoera metaboliko orokorra hobetzen laguntzen du [2].
Tirzepatidak adiponektinaren maila handitzen duela aurkitu da, intsulinarekiko sentikortasunarekin erlazionatutako adipozitokina bat. Adiponektina-maila handitzeak intsulinarekiko sentikortasuna hobetzen laguntzen du, zelulak intsulinarekiko sentikortasun handiagoa lortuz, glukosa modu eraginkorragoan hartu eta aprobetxatuz eta odoleko glukosa murrizteko [2] . Horrez gain, Tirzepatid-ek lipidoen profila hobetu dezake eta osasun kardiobaskularrean babes-efektu potentziala du. Tirzepatidak odol-presioa hobetzeko, dentsitate baxuko lipoproteinen (LDL) kolesterola eta triglizeridoak murrizteko gai dela frogatu da [3] , odoleko glukosaren kudeaketan dituen onura integralak areagotuz.
Iturria: PubMed [5]
Lotutako ikerketa
Pisuaren kudeaketan eraginkortasuna obesitatea eta 2 motako diabetes mellitus duten pazienteetan
Ikerketa kliniko ugariek baieztatu dute Tirzepatid-en eraginkortasun handia dela obesitatea eta T2DM duten pazienteen gorputz-pisua kudeatzeko. 'SURMOUNT-2' izeneko ikerketa batean, zazpi herrialdetan egindako 3. fasea, itsu bikoitza, ausazko, plazeboz kontrolatua. Helduak (≥18 urte) 27 kg/m⊃2-ko gorputz-masaren indizea (GMI); edo handiagoa eta glycated hemoglobina (HbA₁c) % 7-10eko maila ausaz esleitu ziren astean behin Tirzepatid (10 mg edo 15 mg) edo plazeboaren larruazalpeko injekzioak jasotzeko 72 astez.
Emaitzek erakutsi zuten 72. astean Tirzepatid 10 mg eta 15 mg taldeetan pisu galeraren ehunekoa % -12,8 eta -14,7 izan zela, hurrenez hurren, plazeboaren % -3,2arekin alderatuta. Tirzepatid 10 mg eta 15 mg-ren tratamendu-diferentziak plazeboarekin alderatuta -9,6 puntu ehuneko eta -11,6 ehuneko puntu izan ziren, hurrenez hurren, biak estatistikoki esanguratsuak (p < 0,0001). Horrez gain, Tirzepatid tratamendua jasotzen zuten pazienteen proportzio handiagoak % 5 edo gehiagoko pisua galtzearen atalasea lortu zuen (% 79 - % 83 vs % 32) [4].
'SURMOUNT-2' azterketan, oinarrizko batez besteko pisua 100,7 kg zen, GMI 36,1 kg/m² eta HbA₁c %8,02. 72 asteko tratamenduaren ondoren, Tirzepatidek gorputzaren pisua nabarmen murrizteaz gain, odoleko glukosaren kontrolan eragin positiboa izan zuen [4].
Diabetesarekin lotutako neuropatiaren hobekuntza efektua
Zenbait ikerketek adierazi dute GLP1-RAek T2DM duten pazienteetan dementzia izateko arriskua murriztu dezaketela memoria, ikaskuntza eta narriadura kognitiboa gaindituz. GIP-RA/GLP-1RA bikoitz gisa, Tirzepatid neuroblastoma zelula-lerroan (SHSY5Y) ikertu zen hazkuntza neuronalaren (CREB eta BDNF), apoptosiaren (BAX/Bcl2 ratioa), desberdintzearen (pAkt, MAP2, GAP43 eta AGBL4) eta intsulinarekiko erresistentzian (SGLUT1, GLUT1, GLUT3, GLUT1, GLUT3, GLUT1, GLUT1, GLUT1, GLUT1, GLUT1, GLUT1, GLUT1, GAP43 eta AGBL4).
Emaitzek lehen aldiz azpimarratu dute Tirzepatidek pAkt/CREB/BDNF bidea aktibatzeko eta beherako seinaleztapen-jauziak aktibatzeko, baita bere eraginkortasun neurobabestzailea ere. Gainera, Tirzepatidek hipergluzemiari eta intsulinarekiko erresistentziari neurona mailan lotutako efektuei aurre egiteko gai izan zela adierazi zuen. Hori dela eta, Tirzepatidek hipergluzemiak eragindako neuroendekapena hobetu eta intsulinarekiko erresistentzia neuronala gaindi dezake, diabetesarekin lotutako neuropatia hobetzeko ikuspegi berriak emanez [5].
Ikerketa aurrerapena 2 motako diabetes mellitusaren tratamenduan
Zenbait ikerketek adierazi dute droga hipogluzemiko mota berri gisa, Tirzepatid Estatu Batuetan diabetesa tratatzeko onartutako GIP/GLP-1R agonista bikoitza bihurtu dela. Eskala handiko hainbat saiakuntza klinikotan odol glukosa murrizteko eta gorputzaren pisua murrizteko eragin garrantzitsuak dituela baieztatu da, eta babes kardiobaskularrean ere potentzial handia duela adierazten duten frogak daude.
Gainera, peptido sintetikoen kontzeptuak aukera ezezagun asko ireki dizkio Tirzepatid-i. Abian diren entseguek (NCT04166773) eta ebidentziak iradokitzen dute droga itxaropentsua dela dirudienez, besteak beste, gibel gantz ez-alkoholikoa (NAFLD), giltzurrun-babesa eta neuroprotekzioa [6].
Tirzepatidaren epe luzeko ondorioak osasun kardiobaskularrean
Tirzepatidak gaixotasun kardiobaskularrak izateko arriskua murrizten du pisu galera sustatuz. Ikerketa batek Tirzepatid-ek obesitatearen eta gaixotasun kardiobaskularren gertakarietan duen eragina aztertu zuen amerikar helduetan (Wong ND, 2024). Ikerketaren arabera, Tirzepatid tratamendurako eskubidea zuten heldu amerikarren artean, 15 mg Tirzepatid tratatu ondoren, helduen % 70,6 eta % 56,7k ≥ 15 eta ≥ 20 pisu galera izan zuten, hurrenez hurren, eta horrek pertsona obesoen % 58,8 murriztu zuen.
Gaixotasun kardiobaskularrik ez dutenen artean, 10 urteko gaixotasun kardiobaskularren arriskua %10,1 'tratatu aurretik'tik 'tratamenduaren ondoren' %7,7ra jaitsi zen, arrisku absolutua %2,4ko murrizketa eta arrisku erlatiboa %23,6ko murrizketa islatuz, hau da, 2 milioi gaixotasun kardiobaskularra 10 urte barru saihestu ahal izango dira.
Ondorioz, Tirzepatid GIP eta GLP-1 errezeptoreen agonista bikoitza da, eta horrek garrantzi handia du T2DM eta obesitatearen tratamenduan. Intsulinaren jariapena eraginkorrago sustatu dezake, glukagonaren jariapena inhibitu, odoleko glukosa zehatz-mehatz erregulatu, konplikazioen arriskua murrizten du, pankreako β-zelulen funtzioa hobetu eta diabetesaren progresioa atzeratu. Gainera, sistema kardiobaskularra babesteko eragina du.
Gizentasunaren tratamenduan, elikagaien kontsumoa modu eraginkorrean murrizten du, gosea murrizten du, asetasuna areagotzen du, obesitateak pisua galtzen lagundu eta obesitateari lotutako konplikazioak izateko arriskua murrizten du. Intsulinarekiko erresistentzia eta lipidoen metabolismoa ere hobetu ditzake. Horrez gain, nahaste metabolikoekin lotutako gaixotasunen tratamendurako potentziala erakutsi du, hala nola, alkoholik gabeko esteatohepatitisa, loaren apnearen sindromea eta bihotz-gutxiegitasuna. Adierazle metaboliko anitz hobetu ditzake aldi berean, tratamendu plan integralagoa eskainiz.
Astean behin injekzio-erregimena erabiltzeko erosoa da eta pazienteen tratamendua hobetu dezake.
Egileari buruz
Aipatutako materialak Cocer Peptides-ek ikertu, editatu eta bildu ditu.
Aldizkari Zientifikoa Egilea
William T. Garvey doktorea ikertzaile eta ikertzaile ospetsua da hainbat erakunde ospetsurekin afiliatuta, Birmingham-eko Alabamako Unibertsitatea, Aston Unibertsitatea eta Birminghameko Beteranoen Gaietarako Medikuntza Zentroa barne. Bere prestakuntza akademikoa eta esperientzia profesionala hainbat diziplina hartzen ditu mediku eta zientifiko arloetan. Garvey doktoreak ekarpen garrantzitsuak egin ditu endokrinologia eta metabolismoa, elikadura eta dietetika, biokimika eta biologia molekularra, bai eta medikuntza orokorrean eta barne-medikuntzan, bereziki sistema kardiobaskularra eta kardiologian arreta jarriz. Bere lana oso aintzatetsi eta saritua izan da, batez ere 2023an eta 2024an zehar Eremu Gurutzetako kategoriako Ikertzaile Oso Citatuena izendatua, bere ikerketak komunitate zientifiko zabalean izan duen eragin eta eragin handia islatuz.
Garvey doktorearen ikerketa-interesak eta espezializazioa gaixotasun metabolikoen eta horien kudeaketaren hainbat alderditara zabaltzen da. Diabetes mellitus, obesitatea eta haiei lotutako konplikazioak aztertzen aktiboki parte hartu du, estrategia terapeutiko berriak aurkitzea eta pazienteen emaitzak hobetzeko asmoz. Bere lanak oinarrizko ikerketa zientifikoak, saiakuntza klinikoak eta translazio-azterketak biltzen ditu, laborategiko aurkikuntzen eta mundu errealeko aplikazio medikoen arteko zubiak eginez. Bere ikerketa zabalaren bidez, Garvey doktoreak nahaste metabolikoen azpiko mekanismoak sakonago ulertzen lagundu du eta jarraibide klinikoak eta tratamendu-protokoloak moldatzen lagundu du endokrinologia eta metabolismoaren alorrean. William T. Garvey doktorea aipamenaren erreferentzian ageri da [4].
