|
1 sett (10 hettuglös)
| Magn: | |
|---|---|
▎ Tirzepatid uppbygging
Heimild: PubChem |
Röð: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{díasýra-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Sameindaformúla: C 225H 348N 48O68 Mólþyngd: 4813 g/mól CAS númer: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Samheiti: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatid rannsóknir
Hver er rannsóknarbakgrunnur Tirzepatid?
Tirzepatid er tilbúið fjölpeptíð lyf. Þróun þess stafar af djúpstæðum skilningi á takmörkunum núverandi GLP-1 viðtakaörva við meðferð á sykursýki af tegund 2 (T2DM) og offitu. Þrátt fyrir að GLP-1 viðtakaörvar hafi sýnt framúrskarandi árangur í blóðsykursstjórnun og þyngdartapi, hafa vísindamenn komist að því að virkjun þeirra á GIP viðtakanum er tiltölulega veik, sem takmarkar meðferðaráhrif lyfjanna. Þess vegna hefur rannsóknar- og þróunarteymið verið staðráðið í að þróa nýja tegund lyfja sem getur virkjað bæði GIPR og GLP-1R samtímis, með það að markmiði að ná yfirgripsmeiri og skilvirkari blóðsykursstjórnun og þyngdarstjórnun [1].
Í rannsókna- og þróunarferlinu hafa vísindamenn framkvæmt fjölda grunnrannsókna og klínískra rannsókna. Á forklínískum rannsóknarstigi voru lyfjafræðilegir eiginleikar Tirzepatid ítarlega metnir með dýratilraunum, þar sem möguleiki þess til að stjórna blóðsykri og þyngdartapi var sannreyndur. Niðurstöðurnar sýndu að það gæti dregið verulega úr blóðsykursgildi í dýralíkönum og sýndi framúrskarandi árangur í þyngdarstjórnun, sem lagði grunninn að síðari klínískum rannsóknum.
Í kjölfarið innihélt stig klínískra rannsókna I, II og III stigs rannsóknir. Í I. stigs rannsókninni var aðallega lagt mat á öryggi, þol og lyfjahvörf lyfsins. Niðurstöðurnar bentu til þess að Tirzepatid hefði gott öryggi og þol. Í II. stigs rannsókninni var frekar kannað verkun og öryggi mismunandi skammta af Tirzepatid hjá sjúklingum með T2DM, þar sem virkt skammtasvið þess var ákveðið fyrirfram. Mikilvægustu klínísku stigsrannsóknirnar, eins og SURPASS röð rannsókna, tóku þátt í miklum fjölda sjúklinga með T2DM. Niðurstöðurnar sýndu að Tirzepatid var marktækt betra en núverandi GLP-1 viðtakaörvar, eins og semaglútíð, við að lækka blóðsykur og þyngd, sem gefur sterkar vísbendingar um markaðssetningu Tirzepatid [1].
Hver er verkunarmáti Tirzepatid?
Tirzepatid lækkar blóðsykur með mörgum aðferðum sem vinna saman. Þegar GLP-1 viðtakan er virkjuð binst Tirzepatid GLP-1 viðtakanum á β-frumum í brisi og líkir eftir virkni náttúrulegs GLP-1. GLP-1 er hormón sem framleitt er í þörmum og er mikilvægt til að viðhalda jafnvægi glúkósa. Það getur stuðlað að insúlínmyndun, seytingu og glúkósaskynjun, dregið úr seytingu glúkagons til að stuðla að mettun og bæla matarlyst.
Þessi virkjun getur stuðlað að insúlínseytingu. Insúlín er helsta blóðsykurslækkandi hormónið í líkamanum, sem getur aukið upptöku og nýtingu glúkósa af frumum og þar með lækkað blóðsykursgildi. Hjá sjúklingum með T2DM er insúlínseyting ófullnægjandi eða næmi frumna fyrir insúlíni minnkar, sem leiðir til hækkaðs blóðsykurs. Með því að virkja GLP-1 viðtakann eykur Tirzepatid insúlínseytingu, sem hjálpar til við að bæta blóðsykursstjórnun.
Á sama tíma hamlar virkjun GLP-1 viðtakans einnig losun glúkagons. Glúkagon stuðlar venjulega að glýkógenólýsu og glúkógenmyndun meðan á föstu stendur og eykur blóðsykursframleiðslu. Með því að hindra verkun glúkagons dregur Tirzepatid enn frekar úr uppsprettu blóðsykurs og stuðlar að blóðsykursstjórnun [2].
Þegar GIP viðtakan er virkjuð virkar Tirzepatid á GIP viðtakann samtímis. Eftir virkjun getur það aukið insúlínnæmi og seytingu. GIP viðtakinn er aðallega til staðar í vefjum eins og β-frumum í brisi. Eftir virkjun, með sendingu innanfrumuboðaleiða, eykst insúlínseyting og svörun frumunnar fyrir insúlíni er betri og lækkar þannig blóðsykur á skilvirkari hátt.
Tirzepatid er fyrsta flokks tvöfalt glúkagonlíkt peptíð-1 og glúkósaháð insúlínótrópískt fjölpeptíð (GIP) hliðstæða, samþykkt til meðferðar á fullorðnum sjúklingum með T2DM sem viðbót við mataræði og hreyfingu. Tirzepatid er tilbúið efnafræðileg uppbygging byggð á GIP röðinni, samsett úr 39 amínósýru peptíði. Það eykur insúlínseytingu, dregur úr losun glúkagons á glúkósaháðan hátt, lækkar blóðsykursgildi á föstu og eftir máltíð, ýtir undir mettun, dregur úr líkamsþyngd og seinkar magatæmingu. Þessi tvöfalda viðtakaörvandi áhrif gera Tirzepatid áhrifaríkara en staka GLP-1 viðtakaörva til að stuðla að insúlínseytingu og hamla losun glúkagons [2].
Tirzepatid getur einnig seinkað magatæmingu og aukið mettun. Það getur seinkað magatæmingu, lengt dvalartíma matar í maga og hægja á frásogshraða næringarefna og þannig forðast mikla hækkun á blóðsykri eftir máltíð. Í forklínískum og klínískum rannsóknum eru áhrif Tirzepatid á magatæmingu sambærileg við áhrif GLP-1 viðtakaörva. Hjá offitu músum af völdum mataræðis er seinkun á magatæmingu af völdum Tirzepatid svipað og semaglútíð, en þessi bráða hamlandi áhrif hverfa eftir 2 vikna meðferð.
Hjá þátttakendum með og án T2DM seinkaði Tirzepatid einu sinni í viku (≥5 mg og ≥4,5 mg, í sömu röð) magatæmingu eftir stakan skammt. Hjá heilbrigðum þátttakendum minnkaði áhrifin eftir marga skammta af Tirzepatid eða dúlaglútíð (Urva S, 2020). Á sama tíma getur það einnig virkað á miðtaugakerfið, aukið mettun, dregið úr matarlyst og fæðuinntöku. Með því að stjórna fæðuinntöku hjálpar það óbeint við að stjórna blóðsykursgildum, sérstaklega hentugur fyrir offituvandamál sem oft fylgja sjúklingum með T2DM, og hjálpar til við að bæta insúlínviðnám og almennt efnaskiptaástand [2].
Í ljós hefur komið að tirzepatid eykur magn adiponectins, sem er adipocytokín sem tengist insúlínnæmi. Aukning á adiponectin magni hjálpar til við að bæta insúlínnæmi, gerir frumur viðkvæmari fyrir insúlíni og tekur þannig upp og nýtir glúkósa á skilvirkari hátt og lækkar blóðsykur [2] . Að auki getur Tirzepatid einnig bætt lípíðsniðið og hefur hugsanlega verndandi áhrif á hjarta- og æðaheilbrigði. Sýnt hefur verið fram á að tirzepatid getur bætt blóðþrýsting, dregið úr lágþéttni lípópróteini (LDL) kólesteróli og þríglýseríðum [3] , sem styður enn frekar víðtækan ávinning þess við stjórnun blóðsykurs.
Heimild: PubMed [5]
Tengdar rannsóknir
Virkni við þyngdarstjórnun hjá sjúklingum með offitu og sykursýki af tegund 2
Fjölmargar klínískar rannsóknir hafa staðfest marktæka virkni Tirzepatid við meðferð líkamsþyngdar hjá sjúklingum með offitu og T2DM. Í rannsókn sem heitir 'SURMOUNT-2', sem var 3. stigs, tvíblind, slembiröðuð, samanburðarrannsókn með lyfleysu sem gerð var í sjö löndum. Fullorðnir (á aldrinum ≥18 ára) með líkamsþyngdarstuðul (BMI) 27 kg/m² eða hærra og blóðrauða (HbA₁c) gildi 7 - 10% var úthlutað af handahófi til að fá Tirzepatid undir húð einu sinni í viku (10 mg eða 15 mg) eða lyfleysu í 72 vikur.
Niðurstöðurnar sýndu að í viku 72 var hlutfall þyngdartaps í Tirzepatid 10 mg og 15 mg hópunum -12,8% og -14,7%, í sömu röð, samanborið við -3,2% í lyfleysuhópnum. Áætlaður meðferðarmunur á Tirzepatid 10 mg og 15 mg samanborið við lyfleysu var -9,6 prósentustig og -11,6 prósentustig, í sömu röð, sem bæði voru tölfræðilega marktæk (p < 0,0001). Að auki náði stærra hlutfall sjúklinga sem fengu Tirzepatid meðferð þröskuldinum 5% eða meira þyngdartapi (79 - 83% á móti 32%) [4].
Í 'SURMOUNT-2' rannsókninni var meðalþyngd í upphafi 100,7 kg, BMI var 36,1 kg/m² og HbA₁c var 8,02%. Eftir 72 vikna meðferð minnkaði Tirzepatid ekki aðeins líkamsþyngd verulega heldur hafði það einnig jákvæð áhrif á blóðsykursstjórnun [4].
Bætt áhrif á sykursýkistengda taugakvilla
Ome rannsóknir hafa bent á að GLP1-RA getur dregið úr hættu á vitglöpum hjá sjúklingum með T2DM með því að bæta minni, nám og sigrast á vitrænni skerðingu. Sem tvískiptur GIP-RA/GLP-1RA var Tirzepatid rannsakað í taugafrumufrumulínu (SHSY5Y) með tilliti til áhrifa þess á merki taugafrumnavaxtar (CREB og BDNF), frumudauða (BAX/Bcl2 hlutfall), aðgreiningar (pAkt, MAP2, GAP43 og AGBLUT1BS, GLUTOR, og insúlínviðnám (GLUT13,4), og insúlínviðnám (GLUTOR13,4).
Niðurstöðurnar í fyrsta sinn lögðu áherslu á hlutverk Tirzepatid við að virkja pAkt/CREB/BDNF ferlið og niðurstreymis boðkerfi, sem og taugaverndandi verkun þess. Það gaf einnig til kynna að Tirzepatid gæti unnið gegn áhrifum tengdum blóðsykrishækkun og insúlínviðnámi á taugafrumum. Þess vegna getur Tirzepatid bætt taugahrörnun af völdum blóðsykurshækkunar og sigrast á insúlínviðnámi taugafruma, sem gefur nýja innsýn til að bæta taugakvilla sem tengist sykursýki [5].
Rannsóknarframfarir í meðferð sykursýki af tegund 2
Sumar rannsóknir hafa bent á að sem ný tegund af blóðsykurslækkandi lyfi hefur Tirzepatid orðið fyrsti tvöfaldi GIP/GLP-1R örvarinn sem samþykktur er til meðferðar á sykursýki í Bandaríkjunum. Staðfest hefur verið að það hafi marktæk áhrif á að lækka blóðsykur og draga úr líkamsþyngd í mörgum stórum klínískum rannsóknum og það eru vísbendingar sem benda til þess að það hafi einnig mikla möguleika í hjarta- og æðavörn.
Að auki hefur hugmyndin um tilbúið peptíð opnað marga óþekkta möguleika fyrir Tirzepatid. Áframhaldandi rannsóknir (NCT04166773) og vísbendingar benda til þess að það virðist vera efnilegt lyf á sviðum eins og óáfengum fitulifur (NAFLD), nýrnavernd og taugavernd [6].
Langtímaáhrif tirzepatíðs á hjarta- og æðaheilbrigði
Tirzepatid getur dregið úr hættu á hjarta- og æðasjúkdómum með því að stuðla að þyngdartapi. Rannsókn kannaði áhrif Tirzepatid á offitu og hjarta- og æðasjúkdóma hjá fullorðnum í Bandaríkjunum (Wong ND, 2024). Rannsóknin leiddi í ljós að meðal amerískra fullorðinna sem voru gjaldgengir fyrir Tirzepatid meðferð, eftir meðferð með 15 mg af Tirzepatid, var áætlað að 70,6% og 56,7% fullorðinna hefðu þyngdartap upp á ≥15% og ≥20%, í sömu röð, sem þýddi 58,8% fækkun á fjölda offitusjúklinga.
Meðal þeirra sem eru án hjarta- og æðasjúkdóma minnkaði áætluð 10 ára hætta á hjarta- og æðasjúkdómum úr 10,1% 'fyrir meðferð' í 7,7% 'eftir meðferð', sem endurspeglar algera áhættuminnkun um 2,4% og hlutfallslega áhættuminnkun um 23,6%, sem þýðir að hægt var að koma í veg fyrir 2 milljónir hjarta- og æðasjúkdóma innan 1 ára.
Að lokum, Tirzepatid er nýr tvískiptur örvi GIP og GLP-1 viðtaka, sem hefur mikla þýðingu við meðferð á T2DM og offitu. Það getur á skilvirkari hátt stuðlað að insúlínseytingu, hamlað seytingu glúkagons, nákvæmlega stjórnað blóðsykri, dregið úr hættu á fylgikvillum, bætt virkni β-frumna í brisi og seinkað framgangi sykursýki. Það hefur einnig verndandi áhrif á hjarta- og æðakerfið.
Við meðhöndlun offitu getur það á áhrifaríkan hátt dregið úr fæðuinntöku, minnkað matarlyst, aukið mettun, hjálpað offitusjúklingum að léttast og dregið úr hættu á offitutengdum fylgikvillum. Það getur einnig bætt insúlínviðnám og fituefnaskipti. Að auki hefur það sýnt möguleika í meðhöndlun á sjúkdómum sem tengjast efnaskiptasjúkdómum eins og óáfengri fituhrörnunarbólgu, kæfisvefnheilkenni og hjartabilun. Það getur bætt marga efnaskiptavísa samtímis, sem veitir ítarlegri meðferðaráætlun.
Inndælingaráætlunin einu sinni í viku er þægileg í notkun og getur bætt meðferðarsamræmi sjúklinga.
Um höfundinn
Ofangreint efni er allt rannsakað, ritstýrt og tekið saman af Cocer Peptides.
Höfundur vísindatímarits
Dr. William T. Garvey er virtur fræðimaður og vísindamaður sem tengist mörgum virtum stofnunum, þar á meðal háskólanum í Alabama í Birmingham, Aston háskólanum og Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Fræðilegur bakgrunnur hans og starfsreynsla spannar margvíslegar greinar innan lækna- og vísindasviðs. Dr. Garvey hefur lagt mikið af mörkum á sviði innkirtlafræði og efnaskipta, næringar- og næringarfræði, lífefnafræði og sameindalíffræði, auk almennra og innri lækninga, með sérstakri áherslu á hjarta- og æðakerfi og hjartalækningar. Verk hans hafa hlotið almenna viðurkenningu og heiður, einkum að vera útnefndur mjög tilvitnaður vísindamaður í krosssviðsflokknum fyrir bæði 2023 og 2024, sem endurspeglar veruleg áhrif og áhrif rannsókna hans á víðara vísindasamfélag.
Rannsóknaráhugi og sérfræðiþekking Dr. Garvey nær til ýmissa þátta efnaskiptasjúkdóma og stjórnun þeirra. Hann hefur tekið virkan þátt í að rannsaka sykursýki, offitu og fylgikvilla þeirra, með það að markmiði að afhjúpa nýjar meðferðaraðferðir og bæta árangur sjúklinga. Starf hans nær yfir grunnvísindarannsóknir, klínískar rannsóknir og þýðingarrannsóknir, sem brúa bilið milli niðurstöður rannsóknarstofu og raunverulegra læknisfræðilegra nota. Með umfangsmiklum rannsóknum sínum hefur Dr. Garvey stuðlað að dýpri skilningi á undirliggjandi aðferðum efnaskiptasjúkdóma og hefur hjálpað til við að móta klínískar leiðbeiningar og meðferðarreglur á sviði innkirtlafræði og efnaskipta. Dr. William T. Garvey er skráður í tilvísun í tilvitnun [4].
