|
1 комплект (10 флакон)
| Саны: | |
|---|---|
▎ Тирцепатид структурасы
Булак: PubChem |
Ырааттуулук: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Молекулярдык формула: C 225H 348N 48O68 Молекулярдык Салмагы: 4813 г/моль CAS номери: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Синонимдер: Zepbound; Мунжаро |
▎ Тирзепатид изилдөөсү
Tirzepatid изилдөө фон кандай?
Tirzepatid синтетикалык полипептиддик дары болуп саналат. Анын өнүгүшү 2 типтеги кант диабетин (T2DM) жана семирүүнү дарылоодо учурдагы GLP-1 рецепторлорунун агонисттеринин чектөөлөрүн терең түшүнүүдөн келип чыгат. GLP-1 рецепторунун агонисттери кандагы глюкозаны көзөмөлдөөдө жана арыктоодо эң сонун көрсөткүчтөрдү көрсөтсө да, илимпоздор алардын GIP рецепторунун активдешүүсү салыштырмалуу начар экенин аныкташты, бул дарылардын терапиялык таасирин чектейт. Ошондуктан, илимий-изилдөө тобу бир эле учурда GIPR жана GLP-1Rди активдештире алган жаңы типтеги дары-дармектерди иштеп чыгууга умтулуп, кандагы глюкозаны комплекстүү жана эффективдүү башкарууга жана салмакты башкарууга жетишүүнү максат кылышкан [1].
Изилдөө жана өнүктүрүү процессинде окумуштуулар көп сандагы фундаменталдык изилдөөлөрдү жана клиникалык сыноолорду өткөрүштү. Клиникага чейинки изилдөө стадиясында Тирзепатиддин фармакодинамикалык касиеттери жаныбарларга жасалган эксперименттер аркылуу кылдат бааланып, анын кандагы глюкозаны көзөмөлдөө жана салмак жоготуудагы потенциалын текшерген. Натыйжалар жаныбарлардын моделдеринде кандагы глюкозанын деңгээлин олуттуу төмөндөтүп, салмакты башкарууда эң сонун көрсөткүчтөрдү көрсөтүп, кийинки клиникалык сыноолорго негиз түзө аларын көрсөттү.
Андан кийин, клиникалык сыноо этабы I, II жана III сыноолорду камтыйт. I этаптагы сыноо негизинен дарынын коопсуздугун, чыдамкайлыгын жана фармакокинетикалык касиеттерин баалады. Натыйжалар Tirzepatid жакшы коопсуздук жана чыдамдуу экенин көрсөттү. II фазадагы сыноо T2DM менен ооруган бейтаптарда Тирзепатиддин ар кандай дозаларынын эффективдүүлүгүн жана коопсуздугун алдын ала анын эффективдүү дозаларынын диапазонун аныктады. Эң маанилүү этап III клиникалык сыноолор, мисалы, SURPASS изилдөөлөр сериясы, T2DM менен ооруган көп сандагы бейтаптарды камтыды. Натыйжалар Тирзепатид кандагы глюкозаны жана салмакты азайтуу жагынан семаглютид сыяктуу GLP-1 рецепторлорунун учурдагы агонисттеринен бир топ жогору экенин көрсөттү, бул Тирзепатидди маркетингдик колдонууга күчтүү далилдерди келтирди [1].
Tirzepatid таасир механизми кандай?
Tirzepatid чогуу иштеген бир нече механизмдер аркылуу кандагы глюкозаны төмөндөтөт. GLP-1 рецепторун активдештиргенде Тирзепатид табигый GLP-1дин аракетин туурап, панкреатикалык β-клеткаларындагы GLP-1 рецепторуна байланышат. GLP-1 ичегиде өндүрүлгөн гормон болуп саналат жана глюкоза гомеостазын сактоо үчүн абдан маанилүү болуп саналат. Ал инсулин синтезин, секрецияны жана глюкозаны сезүүнү өбөлгө түзөт, токчулукка көмөктөшүү үчүн глюкагондун секрециясын азайтат жана табитти басат.
Бул активдештирүү инсулин секрециясын өбөлгө түзөт. Инсулин организмдеги негизги гипогликемиялык гормон болуп саналат, ал клеткалар тарабынан глюкозанын кабыл алынышын жана колдонулушун жогорулатат, ошону менен кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтөт. T2DM менен ооруган бейтаптарда инсулин секрециясы жетишсиз же клеткалардын инсулинге сезгичтиги төмөндөп, кандагы глюкозанын жогорулашына алып келет. GLP-1 рецепторун активдештирүү менен Тирзепатид инсулин секрециясын жогорулатат, бул кандагы глюкозаны көзөмөлдөөнү жакшыртууга жардам берет.
Ошол эле учурда GLP-1 рецепторунун активдешүүсү да глюкагондун бөлүнүп чыгышына тоскоол болот. Глюкагон, адатта, орозо учурунда glycogenolysis жана gluconeogenesis өбөлгө түзөт, кан глюкоза өндүрүшүн жогорулатуу. Глюкагондун иш-аракетин токтотуу менен Тирзепатид кандагы глюкозанын булагын андан ары азайтып, кандагы глюкозаны көзөмөлдөөгө салым кошот [2].
GIP кабылдагычты активдештирүүдө Тирзепатид GIP кабылдагычка бир эле убакта таасир этет. Жандантуудан кийин, ал инсулин сезгичтигин жана секрециясын күчөтө алат. GIP кабылдагыч негизинен уйку безинин β-клеткалары сыяктуу кыртыштарда болот. Активдештирилгенден кийин, клетка ичиндеги сигналдык жолдор аркылуу инсулин секрециясы көбөйүп, клетканын инсулинге болгон реакциясы жакшырып, кандагы глюкозаны натыйжалуураак азайтат.
Тирзепатид - биринчи класстагы кош глюкагон сыяктуу пептид-1 жана глюкозага көз каранды инсулинотропдук полипептид (GIP) аналогу, T2DM менен ооруган чоң кишилерди диетага жана көнүгүүлөргө кошумча катары дарылоо үчүн бекитилген. Тирзепатид 39 аминокислота пептидинен турган GIP ырааттуулугуна негизделген синтетикалык химиялык структура болуп саналат. Ал инсулин секрециясын көбөйтөт, глюкозага көз каранды болгон глюкагондун бөлүнүп чыгышын азайтат, орозо жана тамактан кийин кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтөт, токчулукка өбөлгө түзөт, дене салмагын азайтат жана ашказандын боштушун кечеңдетет. Бул кош рецептордук агонист таасири Тирзепатидди бир GLP-1 рецепторунун агонисттерине караганда инсулин секрециясын стимулдаштырууда жана глюкагондун бөлүнүп чыгуусун токтотууда натыйжалуураак кылат [2].
Тирзепатид ошондой эле ашказандын бошушун кечеңдетип, токчулукту арттырат. Ал ашказандын бошушун кечеңдетип, ашказандагы тамактын болуу убактысын узартат жана аш болумдуу заттардын сиңирүү ылдамдыгын жайлатат, ошону менен пострандиалдык кандагы глюкозанын кескин көтөрүлүшүнө жол бербейт. Клиникалык эмес жана клиникалык изилдөөлөрдө Тирзепатиддин ашказандын бошошуна тийгизген таасири GLP-1 рецепторлорунун агонисттеринин таасири менен салыштырууга болот. Диетадан пайда болгон семиз чычкандарда Тирзепатиддин ашказандын бошотуусунун кечигүү даражасы семаглютиддикине окшош, бирок бул курч ингибитордук эффекттер 2 жумалык дарылоодон кийин жок болот.
T2DM менен жана жок катышуучуларда, жумасына бир жолу Tirzepatid (≥5 мг жана ≥4,5 мг, тиешелүүлүгүнө жараша) бир дозадан кийин ашказан боштукту кечиктирген. Дени сак катышуучуларда эффект Тирзепатид же дулаглютиддин бир нече дозасын колдонуудан кийин басаңдаган (Urva S, 2020). Ошол эле учурда ал борбордук толкунданып системасына да таасир этет, тойгондукту арттырат, табитти азайтат, тамак-ашты азайтат. Тамактанууну көзөмөлдөө менен, ал кыйыр түрдө кандагы глюкозанын деңгээлин көзөмөлдөөгө жардам берет, айрыкча, T2DM менен ооруган семирүү көйгөйү үчүн ылайыктуу жана инсулинге туруктуулукту жана жалпы метаболизм абалын жакшыртууга жардам берет [2].
Тирзепатид адипонектиндин деңгээлин жогорулатат, инсулинге сезгичтик менен байланышкан адипоцитокин. Адипонектин деңгээлинин көбөйүшү инсулиндин сезгичтигин жакшыртууга жардам берет, клеткаларды инсулинге көбүрөөк жооп берет, ошентип глюкозаны эффективдүү кабыл алып, пайдаланат жана кандагы глюкозаны азайтат [2] . Мындан тышкары, Tirzepatid ошондой эле липиддердин профилин жакшыртат жана жүрөк-кан тамыр ден соолугуна потенциалдуу коргоочу таасирин тийгизет. Тирзепатид кан басымын жакшыртат, тыгыздыгы төмөн липопротеиддерди (LDL) холестеролду жана триглицериддерди [3] азайтып , кандагы глюкозаны башкаруудагы анын ар тараптуу пайдасын дагы да бекемдейт.
Булак: PubMed [5]
Тиешелүү изилдөө
Семирүү жана 2-тип кант диабети менен ооруган бейтаптарда салмакты башкаруу боюнча натыйжалуулук
Көптөгөн клиникалык изилдөөлөр Tirzepatid семирүү жана T2DM менен ооругандардын дене салмагын башкарууда олуттуу натыйжалуулугун тастыктады. 3-фаза болгон 'SURMOUNT-2' аттуу изилдөөдө жети өлкөдө жүргүзүлгөн кош сокур, рандомизацияланган, плацебо-контролдук сыноо. Дене салмагынын индекси (BMI) 27 кг/м⊃2 болгон чоңдор (≥18 жашта); же андан жогору жана гликацияланган гемоглобиндин (HbA₁c) деңгээли 7 - 10% 72 жума бою Тирзепатид (10 мг же 15 мг) же плацебону жумасына бир жолу тери астына инъекцияларды алуу үчүн туш келди дайындалган.
Натыйжалар 72-жумада Тирзепатид 10 мг жана 15 мг топторунда салмак жоготуу пайызы плацебо тобунда -3,2% менен салыштырганда, тиешелүүлүгүнө жараша -12,8% жана -14,7% болгондугун көрсөттү. Плацебо менен салыштырганда Тирзепатид 10 мг жана 15 мг менен болжолдонгон дарылоо айырмалары тиешелүүлүгүнө жараша -9,6 пайыздык пунктту жана -11,6 пайыздык пунктту түздү, экөө тең статистикалык жактан маанилүү болгон (p <0,0001). Мындан тышкары, Tirzepatid менен дарылоону кабыл алган бейтаптардын көбүрөөк үлүшү 5% же андан ашык салмак жоготуу босогосуна жеткен (79 - 83% га каршы 32%) [4].
'SURMOUNT-2' изилдөөсүндө базалык орточо салмак 100,7 кг, BMI 36,1 кг/м⊃2; жана HbA₁c 8,02% түздү. 72 жумалык дарылоодон кийин Тирзепатид дене салмагын бир топ эле азайтпастан, кандагы глюкозаны көзөмөлдөөгө да оң таасирин тийгизген [4].
Кант диабети менен байланышкан нейропатияга жакшыртуу таасири
Оме изилдөөлөр GLP1-RAs эс тутумун, үйрөнүүнү жакшыртуу жана таанып-билүүнүн бузулушун жеңүү аркылуу T2DM менен ооруган бейтаптарда акыл-эстин бузулуу коркунучун азайта аларын белгиледи. Кош GIP-RA/GLP-1RA катары, Тирзепатид нейробластома клетка линиясында (SHSY5Y) нейрондук өсүштүн маркерлерине (CREB жана BDNF), апоптозго (BAX/Bcl2 катышы), дифференциацияга (pAkt, MAP2, GAP43 жана инсулинге каршылыкка, GBLGLUT, GBLGLUT, жана GBLLUT4) таасири үчүн изилденген. SORBS1).
Натыйжалар биринчи жолу pAkt/CREB/BDNF жолун жана ылдый агымдагы сигнал каскаддарын активдештирүүдөгү Тирзепатиддин ролун, ошондой эле анын нейропротектордук эффективдүүлүгүн баса белгиледи. Ал ошондой эле Tirzepatid нейрондук денгээлде гипергликемия жана инсулин каршылык менен байланышкан кесепеттерге каршы тура алганын көрсөткөн. Ошондуктан, Тирзепатид гипергликемия менен шартталган нейродегенерацияны жакшыртат жана нейрондук инсулинге каршылыкты жеңип, диабет менен байланышкан нейропатияны жакшыртуу үчүн жаңы түшүнүктөрдү берет [5].
2-тип кант диабетин дарылоо боюнча илимий прогресс
Кээ бир изилдөөлөр гипогликемиялык дары жаңы түрү катары, Tirzepatid Кошмо Штаттарда кант диабетин дарылоо үчүн бекитилген биринчи кош GIP / GLP-1R агонист болуп калды деп белгиледи. Бул бир нече масштабдуу клиникалык сыноолордо кандагы глюкозаны азайтуу жана дене салмагын азайтуу боюнча олуттуу таасири бар экени тастыкталды жана анын жүрөк-кан тамырларды коргоодо да чоң потенциалы бар экенин көрсөткөн далилдер бар.
Мындан тышкары, синтетикалык пептиддердин түшүнүгү Тирзепатид үчүн көптөгөн белгисиз мүмкүнчүлүктөрдү ачты. Өтүп жаткан сыноолор (NCT04166773) жана далилдер бул боордун алкоголсуз майлуу оорусу (NAFLD), бөйрөктү коргоо жана нейропротекция сыяктуу тармактарда келечектүү дары болуп көрүнөөрүн көрсөтүп турат [6].
Тирзепатиддин жүрөк-кан тамыр ден соолугуна узак мөөнөттүү таасири
Тирзепатид арыктоого көмөктөшүп, жүрөк-кан тамыр ооруларынын рискин азайтышы мүмкүн. Изилдөө тирцепатиддин америкалык чоңдордогу семирүү жана жүрөк-кан тамыр ооруларына тийгизген таасирин изилдеген (Wong ND, 2024). изилдөө Tirzepatid дарылоо үчүн жарамдуу америкалык кишилердин арасында Тирзепатид 15 мг менен дарылоо кийин, ал чоңдордун 70,6% жана 56,7% тиешелүүлүгүнө жараша, ≥15% жана ≥20% салмак жоготууга ээ деп бааланган деп табылган, бул 58,8% кыскарган дегенди билдирет семирген адамдардын саны.
Жүрөк-кан тамыр оорулары жоктордун арасында болжолдуу 10 жылдык жүрөк-кан тамыр оорулары коркунучу 10,1% 'дарыланганга чейин' 7,7% 'даарылангандан кийин чейин төмөндөгөн, бул тобокелдиктин абсолюттук 2,4%га төмөндөшүн жана 23,6%га салыштырмалуу тобокелдиктин төмөндөшүн чагылдырат, бул 2 миллион жыл ичинде жүрөк-кан тамыр оорулары10 алдын алууга болот.
Жыйынтыктап айтканда, Tirzepatid T2DM жана семирүү дарылоодо зор мааниге ээ GIP жана GLP-1 рецепторлордун роман кош агонисти болуп саналат. Ал инсулин секрециясын эффективдүү өбөлгө түзөт, глюкагондун секрециясын токтотот, кандагы глюкозаны так жөнгө салат, асқынуу коркунучун азайтат, уйку безинин β-клеткаларынын иштешин жакшыртат жана диабеттин өрчүшүн кечеңдетет. Ошондой эле жүрөк-кан тамыр системасына коргоочу таасири бар.
семирүү дарылоодо, ал натыйжалуу тамак-ашты азайтууга, табитти төмөндөтүүгө, токчулукту жогорулатуу, семиздик менен ооруган арыктоого жардам берет жана семирүү менен байланышкан кыйынчылыктардын рискин азайтат. Ошондой эле инсулин каршылыгын жана липиддердин алмашууну жакшыртат. Мындан тышкары, алкоголсуз стеатогепатит, уйку апноэ синдрому жана жүрөк жетишсиздиги сыяктуу зат алмашуунун бузулушуна байланыштуу ооруларды дарылоодо потенциалды көрсөттү. Бул комплекстүү дарылоо планын камсыз кылуу, бир эле учурда бир нече зат алмашуу көрсөткүчтөрүн жакшыртууга болот.
Анын жумасына бир жолу инъекциялык режими колдонууга ыңгайлуу жана бейтаптардын дарылоого ылайыктуулугун жакшыртат.
Автор жөнүндө
Жогоруда айтылган материалдардын бардыгы Cocer Peptides тарабынан изилденген, редакцияланган жана түзүлгөн.
Илимий журналдын автору
Доктор Уильям Т.Гарви – Бирмингемдеги Алабама университети, Астон университети жана Бирмингемдеги ардагерлердин иштери боюнча медициналык борбор сыяктуу бир нече престиждүү институттар менен байланышы бар көрүнүктүү окумуштуу жана изилдөөчү. Анын академиялык билими жана кесиптик тажрыйбасы медициналык жана илимий тармактардагы дисциплиналардын кеңири спектрин камтыйт. Доктор Гарвей эндокринология жана метаболизм, тамактануу жана диетология, биохимия жана молекулярдык биология, ошондой эле жүрөк-кан тамыр системасы жана кардиологияга өзгөчө көңүл буруп, жалпы жана ички медицина тармактарына олуттуу салым кошкон. Анын иши кеңири таанылган жана сыйланган, айрыкча 2023 жана 2024-жылдары Кросс-Талаа категориясында Жогорку Цитаталуу Изилдөөчү деп аталган, бул анын изилдөөлөрүнүн кеңири илимий коомчулукка тийгизген таасирин жана таасирин чагылдырат.
Доктор Гарвинин изилдөө кызыкчылыктары жана тажрыйбасы зат алмашуу ооруларын жана аларды башкаруунун ар кандай аспектилерин камтыйт. Ал кант диабетин, семирүүнү жана алар менен байланышкан кыйынчылыктарды изилдөөгө жигердүү катышып, жаңы терапиялык стратегияларды ачууга жана пациенттин натыйжаларын жакшыртууга багытталган. Анын иши фундаменталдык илимий изилдөөлөрдү, клиникалык сыноолорду жана котормо изилдөөлөрдү камтыйт, бул лабораториялык табылгалар менен реалдуу дүйнөдөгү медициналык колдонмолордун ортосундагы ажырымды жоюу. Өзүнүн кеңири изилдөөлөрү аркылуу доктор Гарви зат алмашуунун бузулушунун негизги механизмдерин тереңирээк түшүнүүгө салым кошкон жана эндокринология жана метаболизм жаатындагы клиникалык көрсөтмөлөрдү жана дарылоо протоколдорун түзүүгө жардам берген. Доктор Уильям Т. Гарви цитата шилтемесинде келтирилген [4].
