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1 kits (10 flacons)
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▎ Structure tirzépatide
Source : PubChem |
Séquence : Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Formule moléculaire : C 225H 348N 48O68 Poids moléculaire : 4813 g/mol Numéro CAS : 2023788-19-2 CID PubChem : 163285897 Synonymes : Zepbound ; Mounjaro |
▎ Recherche sur les tirzépatides
Quel est le contexte de recherche de Tirzepatid ?
Le tirzépatid est un médicament polypeptidique synthétique. Son développement découle d'une compréhension approfondie des limites des agonistes des récepteurs GLP-1 existants dans le traitement du diabète sucré de type 2 (DT2) et de l'obésité. Bien que les agonistes des récepteurs GLP-1 aient montré d'excellentes performances en matière de contrôle de la glycémie et de perte de poids, les scientifiques ont découvert que leur activation du récepteur GIP est relativement faible, ce qui limite l'effet thérapeutique des médicaments. Par conséquent, l’équipe de recherche et développement s’est engagée à développer un nouveau type de médicament capable d’activer simultanément le GIPR et le GLP-1R, dans le but d’obtenir un contrôle de la glycémie et une gestion du poids plus complets et plus efficaces ..
Au cours du processus de recherche et développement, les scientifiques ont mené un grand nombre d’études de recherche fondamentale et d’essais cliniques. Au stade de la recherche préclinique, les propriétés pharmacodynamiques du Tirzepatid ont été minutieusement évaluées par des expérimentations animales, vérifiant son potentiel dans le contrôle de la glycémie et la perte de poids. Les résultats ont montré qu'il pouvait réduire considérablement la glycémie dans des modèles animaux et ont démontré d'excellentes performances en matière de gestion du poids, jetant ainsi les bases d'essais cliniques ultérieurs.
Par la suite, l’étape des essais cliniques comprenait des essais de phase I, II et III. L'essai de phase I a principalement évalué l'innocuité, la tolérabilité et les propriétés pharmacocinétiques du médicament. Les résultats ont indiqué que Tirzepatid présentait une bonne sécurité et une bonne tolérabilité. L'essai de phase II a exploré plus en détail l'efficacité et l'innocuité de différentes doses de Tirzepatid chez les patients atteints de DT2, déterminant de manière préliminaire sa plage de doses efficaces. Les essais cliniques de phase III les plus cruciaux, tels que la série d'études SURPASS, ont impliqué un grand nombre de patients atteints de DT2. Les résultats ont montré que le Tirzepatid était significativement supérieur aux agonistes des récepteurs GLP-1 existants, tels que le sémaglutide, en termes de réduction de la glycémie et du poids, fournissant ainsi des preuves solides pour l'application marketing du Tirzepatid [1]..
Quel est le mécanisme d’action du Tirzépatid ?
Le tirzépatid abaisse la glycémie grâce à de multiples mécanismes agissant ensemble. Lors de l'activation du récepteur GLP-1, le Tirzepatid se lie au récepteur GLP-1 sur les cellules β pancréatiques, imitant l'action du GLP-1 naturel. Le GLP-1 est une hormone produite dans l’intestin et joue un rôle crucial dans le maintien de l’homéostasie du glucose. Il peut favoriser la synthèse, la sécrétion et la détection du glucose de l'insuline, réduire la sécrétion de glucagon pour favoriser la satiété et supprimer l'appétit.
Cette activation peut favoriser la sécrétion d'insuline. L'insuline est la principale hormone hypoglycémiante de l'organisme, qui peut augmenter l'absorption et l'utilisation du glucose par les cellules, réduisant ainsi la glycémie. Chez les patients atteints de DT2, la sécrétion d'insuline est insuffisante ou la sensibilité des cellules à l'insuline diminue, entraînant une glycémie élevée. En activant le récepteur GLP-1, Tirzepatid augmente la sécrétion d'insuline, ce qui contribue à améliorer le contrôle de la glycémie.
Dans le même temps, l’activation du récepteur GLP-1 inhibe également la libération de glucagon. Le glucagon favorise généralement la glycogénolyse et la gluconéogenèse pendant le jeûne, augmentant ainsi la production de glucose dans le sang. En inhibant l'action du glucagon, Tirzepatid réduit encore la source de glucose sanguin, contribuant ainsi au contrôle de la glycémie [2].
Lors de l'activation du récepteur GIP, Tirzepatid agit simultanément sur le récepteur GIP. Après activation, il peut améliorer la sensibilité et la sécrétion d’insuline. Le récepteur GIP est principalement présent dans les tissus tels que les cellules β pancréatiques. Après activation, grâce à la transmission des voies de signalisation intracellulaires, la sécrétion d'insuline est augmentée et la réactivité des cellules à l'insuline est améliorée, réduisant ainsi plus efficacement la glycémie.
Tirzepatid est un premier analogue du peptide-1 de type glucagon et du polypeptide insulinotrope (GIP) glucose-dépendant, approuvé pour le traitement des patients adultes atteints de DT2 en complément d'un régime alimentaire et d'exercices physiques. Le tirzépatide est une structure chimique synthétique basée sur la séquence GIP, composée d'un peptide de 39 acides aminés. Il augmente la sécrétion d'insuline, réduit la libération de glucagon de manière gluco-dépendante, abaisse la glycémie à jeun et postprandiale, favorise la satiété, réduit le poids corporel et retarde la vidange gastrique. Cet effet agoniste à double récepteur rend le Tirzepatid plus efficace que les agonistes uniques du récepteur GLP-1 pour favoriser la sécrétion d'insuline et inhiber la libération de glucagon [2].
Tirzepatid peut également retarder la vidange gastrique et augmenter la satiété. Il peut retarder la vidange gastrique, prolongeant le temps de séjour des aliments dans l'estomac et ralentissant le taux d'absorption des nutriments, évitant ainsi une forte augmentation de la glycémie postprandiale. Dans les études non cliniques et cliniques, l'effet du Tirzepatid sur la vidange gastrique est comparable à celui des agonistes des récepteurs GLP-1. Chez les souris obèses induites par le régime alimentaire, le degré de retard de la vidange gastrique sous Tirzepatid est similaire à celui du sémaglutide, mais ces effets inhibiteurs aigus disparaissent après 2 semaines de traitement.
Chez les participants avec et sans DT2, Tirzepatid une fois par semaine (≥5 mg et ≥4,5 mg, respectivement) a retardé la vidange gastrique après une dose unique. Chez les participants en bonne santé, l'effet a été atténué après des doses multiples de Tirzepatid ou de dulaglutide (Urva S, 2020). En même temps, il peut également agir sur le système nerveux central, en augmentant la satiété, en réduisant l’appétit et la prise alimentaire. En contrôlant l'apport alimentaire, il contribue indirectement au contrôle de la glycémie, particulièrement adapté au problème d'obésité souvent accompagné par les patients atteints de DT2, et contribue à améliorer la résistance à l'insuline et l'état métabolique global [2].
Il a été démontré que le tirzépatid augmente le taux d'adiponectine, une adipocytokine liée à la sensibilité à l'insuline. Une augmentation des taux d'adiponectine contribue à améliorer la sensibilité à l'insuline, rendant les cellules plus sensibles à l'insuline, absorbant et utilisant ainsi plus efficacement le glucose et réduisant la glycémie [2] . De plus, Tirzepatid peut également améliorer le profil lipidique et a un effet protecteur potentiel sur la santé cardiovasculaire. Il a été prouvé que le tirzépatid est capable d'améliorer la tension artérielle, de réduire le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et les triglycérides [3] , renforçant ainsi ses avantages complets dans la gestion de la glycémie.
Source : PubMed [5]
Recherche connexe
Efficacité sur la gestion du poids chez les patients souffrant d'obésité et de diabète sucré de type 2
De nombreuses études cliniques ont confirmé l'efficacité significative du Tirzepatid dans la gestion du poids corporel chez les patients souffrant d'obésité et de DT2. Dans une étude nommée « SURMOUNT-2 », qui était un essai de phase 3, en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo, mené dans sept pays. Adultes (âgés de ≥ 18 ans) avec un indice de masse corporelle (IMC) de 27 kg/m⊃2 ; ou plus et un taux d'hémoglobine glyquée (HbA₁c) de 7 à 10 % ont été assignés au hasard pour recevoir des injections sous-cutanées une fois par semaine de Tirzepatid (10 mg ou 15 mg) ou un placebo pendant 72 semaines.
Les résultats ont montré qu'à la semaine 72, le pourcentage de perte de poids dans les groupes Tirzepatid 10 mg et 15 mg était respectivement de -12,8 % et -14,7 %, contre -3,2 % dans le groupe placebo. Les différences estimées entre le traitement par Tirzepatid 10 mg et 15 mg par rapport au placebo étaient de -9,6 points de pourcentage et -11,6 points de pourcentage, respectivement, ces deux valeurs étant statistiquement significatives (p < 0,0001). De plus, une plus grande proportion de patients recevant un traitement par Tirzepatid ont atteint le seuil d'une perte de poids de 5 % ou plus (79 - 83 % contre 32 %) [4].
Dans l'étude « SURMOUNT-2 », le poids moyen de base était de 100,7 kg, l'IMC était de 36,1 kg/m⊃2 ; et l'HbA₁c était de 8,02 %. Après 72 semaines de traitement, Tirzepatid a non seulement réduit de manière significative le poids corporel, mais a également eu un effet positif sur le contrôle de la glycémie [4]..
Effet d'amélioration sur la neuropathie liée au diabète
Certaines études ont souligné que les GLP1-RA peuvent réduire le risque de démence chez les patients atteints de DT2 en améliorant la mémoire, l'apprentissage et en surmontant les troubles cognitifs. En tant que double GIP-RA/GLP-1RA, Tirzepatid a été étudié dans la lignée cellulaire de neuroblastome (SHSY5Y) pour ses effets sur les marqueurs de croissance neuronale (CREB et BDNF), l'apoptose (rapport BAX/Bcl2), la différenciation (pAkt, MAP2, GAP43 et AGBL4) et la résistance à l'insuline (GLUT1, GLUT4, GLUT3 et SORBS1).
Les résultats ont souligné pour la première fois le rôle du Tirzepatid dans l'activation de la voie pAkt/CREB/BDNF et des cascades de signalisation en aval, ainsi que son efficacité neuroprotectrice. Il a également indiqué que Tirzepatid était capable de contrecarrer les effets liés à l'hyperglycémie et à la résistance à l'insuline au niveau neuronal. Par conséquent, Tirzepatid peut améliorer la neurodégénérescence causée par l’hyperglycémie et vaincre la résistance neuronale à l’insuline, offrant ainsi de nouvelles perspectives pour l’amélioration de la neuropathie liée au diabète [5].
Progrès de la recherche dans le traitement du diabète sucré de type 2
Certaines études ont souligné qu'en tant que nouveau type de médicament hypoglycémiant, le Tirzepatid est devenu le premier agoniste double GIP/GLP-1R approuvé pour le traitement du diabète aux États-Unis. Il a été confirmé qu'il a des effets significatifs sur la diminution de la glycémie et la réduction du poids corporel dans plusieurs essais cliniques à grande échelle, et il existe des preuves indiquant qu'il a également un grand potentiel en matière de protection cardiovasculaire.
De plus, le concept de peptides synthétiques a ouvert de nombreuses possibilités inconnues pour le Tirzepatid. Les essais en cours (NCT04166773) et les preuves suggèrent qu'il semble être un médicament prometteur dans des domaines tels que la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), la protection rénale et la neuroprotection [6].
Effets à long terme du tirzépatide sur la santé cardiovasculaire
Tirzepatid peut réduire le risque de maladies cardiovasculaires en favorisant la perte de poids. Une étude a examiné l'impact du Tirzepatid sur l'obésité et les maladies cardiovasculaires chez les adultes américains (Wong ND, 2024). L'étude a révélé que parmi les adultes américains éligibles au traitement par Tirzepatid, après un traitement avec 15 mg de Tirzepatid, il a été estimé que 70,6 % et 56,7 % des adultes avaient une perte de poids ≥15 % et ≥20 %, respectivement, ce qui signifiait une réduction de 58,8 % du nombre de personnes obèses.
Parmi les personnes sans maladie cardiovasculaire, le risque estimé de maladie cardiovasculaire sur 10 ans est passé de 10,1 % « avant le traitement » à 7,7 % « après le traitement », reflétant une réduction du risque absolu de 2,4 % et une réduction du risque relatif de 23,6 %, ce qui signifie que 2 millions d'événements de maladie cardiovasculaire pourraient être évités en 10 ans.
En conclusion, le tirzépatid est un nouvel agoniste double des récepteurs GIP et GLP-1, qui revêt une grande importance dans le traitement du DT2 et de l'obésité. Il peut favoriser plus efficacement la sécrétion d'insuline, inhiber la sécrétion de glucagon, réguler avec précision la glycémie, réduire le risque de complications, améliorer la fonction des cellules β pancréatiques et retarder la progression du diabète. Il a également un effet protecteur sur le système cardiovasculaire.
Dans le traitement de l'obésité, il peut réduire efficacement la consommation alimentaire, diminuer l'appétit, augmenter la satiété, aider les patients obèses à perdre du poids et réduire le risque de complications liées à l'obésité. Il peut également améliorer la résistance à l’insuline et le métabolisme des lipides. En outre, il a montré son potentiel dans le traitement de maladies liées à des troubles métaboliques telles que la stéatohépatite non alcoolique, le syndrome d’apnée du sommeil et l’insuffisance cardiaque. Il peut améliorer plusieurs indicateurs métaboliques simultanément, fournissant ainsi un plan de traitement plus complet.
Son schéma d'injection une fois par semaine est pratique à utiliser et peut améliorer l'observance du traitement par les patients.
À propos de l'auteur
Les documents mentionnés ci-dessus sont tous recherchés, édités et compilés par Cocer Peptides.
Auteur de revue scientifique
Le Dr William T. Garvey est un érudit et chercheur éminent affilié à plusieurs institutions prestigieuses, notamment l'Université d'Alabama à Birmingham, l'Université Aston et le Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Sa formation universitaire et son expérience professionnelle couvrent un large éventail de disciplines dans les domaines médical et scientifique. Le Dr Garvey a apporté d'importantes contributions aux domaines de l'endocrinologie et du métabolisme, de la nutrition et de la diététique, de la biochimie et de la biologie moléculaire, ainsi qu'à la médecine générale et interne, avec un accent particulier sur le système cardiovasculaire et la cardiologie. Son travail a été largement reconnu et honoré, notamment en étant nommé chercheur hautement cité dans la catégorie cross-field pour 2023 et 2024, reflétant l'impact et l'influence substantiels de ses recherches sur la communauté scientifique au sens large.
Les intérêts de recherche et l'expertise du Dr Garvey s'étendent à divers aspects des maladies métaboliques et de leur gestion. Il a participé activement à l'étude du diabète sucré, de l'obésité et de leurs complications associées, dans le but de découvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques et d'améliorer les résultats pour les patients. Son travail englobe la recherche scientifique fondamentale, les essais cliniques et les études translationnelles, comblant le fossé entre les résultats de laboratoire et les applications médicales réelles. Grâce à ses recherches approfondies, le Dr Garvey a contribué à une compréhension plus approfondie des mécanismes sous-jacents des troubles métaboliques et a contribué à façonner les lignes directrices cliniques et les protocoles de traitement dans le domaine de l'endocrinologie et du métabolisme. Le Dr William T. Garvey est répertorié dans la référence de la citation [4].
