|
1 kit (10 vials)
| Quantitat: | |
|---|---|
▎ Estructura tirzepàtida
Font: PubChem |
Seqüència: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Fórmula molecular: 225CH 348N 48O68 Pes molecular: 4813 g/mol Número CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinònims: Zepbound; Mounjaro |
▎ Recerca Tirzepatid
Quins són els antecedents de recerca de Tirzepatid?
Tirzepatid és un fàrmac polipeptídic sintètic. El seu desenvolupament prové d'una comprensió profunda de les limitacions dels agonistes del receptor GLP-1 existents en el tractament de la diabetis mellitus tipus 2 (DM2) i l'obesitat. Tot i que els agonistes del receptor GLP-1 han demostrat un excel·lent rendiment en el control de la glucosa en sang i la pèrdua de pes, els científics han descobert que la seva activació del receptor GIP és relativament feble, la qual cosa limita l'efecte terapèutic dels fàrmacs. Per tant, l'equip d'investigació i desenvolupament s'ha compromès a desenvolupar un nou tipus de fàrmac que pugui activar tant el GIPR com el GLP-1R simultàniament, amb l'objectiu d'aconseguir un control de la glucosa en sang i un control del pes més complets i efectius [1].
Durant el procés d'investigació i desenvolupament, els científics han realitzat un gran nombre d'estudis de recerca bàsica i assaigs clínics. En l'etapa d'investigació preclínica, les propietats farmacodinàmiques de Tirzepatid es van avaluar a fons mitjançant experiments amb animals, verificant el seu potencial en el control de la glucosa en sang i la pèrdua de pes. Els resultats van demostrar que podria reduir significativament el nivell de glucosa en sang en models animals i va demostrar un excel·lent rendiment en la gestió del pes, establint les bases per a assaigs clínics posteriors.
Posteriorment, l'etapa d'assaig clínic va incloure assaigs de fase I, II i III. L'assaig de fase I va avaluar principalment la seguretat, la tolerabilitat i les propietats farmacocinètiques del fàrmac. Els resultats van indicar que Tirzepatid tenia una bona seguretat i tolerabilitat. L'assaig de fase II va explorar encara més l'eficàcia i la seguretat de diferents dosis de Tirzepatid en pacients amb DM2, determinant preliminarment el seu rang de dosi efectiu. Els assaigs clínics de fase III més crucials, com la sèrie d'estudis SURPASS, van implicar un gran nombre de pacients amb DM2. Els resultats van mostrar que Tirzepatid era significativament superior als agonistes del receptor GLP-1 existents, com la semaglutida, en la reducció de la glucosa en sang i el pes, proporcionant una evidència sòlida per a l'aplicació de màrqueting de Tirzepatid [1].
Quin és el mecanisme d'acció de Tirzepatid?
Tirzepatid redueix la glucosa en sang mitjançant múltiples mecanismes que treballen conjuntament. Quan s'activa el receptor GLP-1, Tirzepatid s'uneix al receptor GLP-1 de les cèl·lules β pancreàtiques, imitant l'acció del GLP-1 natural. El GLP-1 és una hormona produïda a l'intestí i és crucial per mantenir l'homeòstasi de la glucosa. Pot promoure la síntesi d'insulina, la secreció i la detecció de glucosa, reduir la secreció de glucagó per promoure la sacietat i suprimir la gana.
Aquesta activació pot afavorir la secreció d'insulina. La insulina és la principal hormona hipoglucèmica del cos, que pot augmentar l'absorció i utilització de glucosa per les cèl·lules, reduint així els nivells de glucosa en sang. En pacients amb DM2, la secreció d'insulina és insuficient o la sensibilitat de les cèl·lules a la insulina disminueix, provocant un augment de la glucosa en sang. En activar el receptor GLP-1, Tirzepatid augmenta la secreció d'insulina, la qual cosa ajuda a millorar el control de la glucosa en sang.
Al mateix temps, l'activació del receptor GLP-1 també inhibeix l'alliberament de glucagó. El glucagó generalment promou la glicogenòlisi i la gluconeogènesi durant el dejuni, augmentant la producció de glucosa en sang. En inhibir l'acció del glucagó, Tirzepatid redueix encara més la font de glucosa en sang, contribuint al control de la glucosa en sang [2].
Quan activa el receptor GIP, Tirzepatid actua sobre el receptor GIP simultàniament. Després de l'activació, pot millorar la sensibilitat i la secreció a la insulina. El receptor GIP està present principalment en teixits com les cèl·lules β pancreàtiques. Després de l'activació, mitjançant la transmissió de vies de senyalització intracel·lular, s'incrementa la secreció d'insulina i es millora la resposta de la cèl·lula a la insulina, reduint així de manera més eficaç la glucosa en sang.
Tirzepatid és un pèptid-1 similar al glucagó dual i un anàleg de polipèptid insulinotròpic (GIP) depenent de la glucosa de primera de la seva classe, aprovat per al tractament de pacients adults amb DM2 com a complement de la dieta i l'exercici. Tirzepatid és una estructura química sintètica basada en la seqüència GIP, composta per un pèptid de 39 aminoàcids. Augmenta la secreció d'insulina, redueix l'alliberament de glucagó de manera dependent de la glucosa, redueix els nivells de glucosa en sang en dejú i postprandial, afavoreix la sacietat, redueix el pes corporal i retarda el buidatge gàstric. Aquest efecte agonista del doble receptor fa que Tirzepatid sigui més eficaç que els agonistes del receptor GLP-1 únic per promoure la secreció d'insulina i inhibir l'alliberament de glucagó [2].
Tirzepatid també pot retardar el buidatge gàstric i augmentar la sacietat. Pot retardar el buidatge gàstric, allargant el temps de residència dels aliments a l'estómac i alentint la taxa d'absorció de nutrients, evitant així un fort augment de la glucosa en sang postprandial. En estudis clínics i no clínics, l'efecte de Tirzepatid sobre el buidatge gàstric és comparable al dels agonistes del receptor GLP-1. En ratolins obesos induïts per la dieta, el grau de retard del buidatge gàstric per part de Tirzepatid és similar al de la semaglutida, però aquests efectes inhibidors aguts desapareixen després de 2 setmanes de tractament.
En els participants amb i sense T2DM, Tirzepatid una vegada a la setmana (≥5 mg i ≥4,5 mg, respectivament) va retardar el buidatge gàstric després d'una sola dosi. En participants sans, l'efecte es va atenuar després de múltiples dosis de Tirzepatid o dulaglutide (Urva S, 2020). Al mateix temps, també pot actuar sobre el sistema nerviós central, augmentant la sacietat, reduint la gana i la ingesta d'aliments. En controlar la ingesta dietètica, ajuda indirectament a controlar els nivells de glucosa en sang, especialment adequat per al problema d'obesitat sovint acompanyat de pacients amb DM2, i ajuda a millorar la resistència a la insulina i l'estat metabòlic general [2].
S'ha trobat que la tirzepatid augmenta el nivell d'adiponectina, una adipocitocina relacionada amb la sensibilitat a la insulina. Un augment dels nivells d'adiponectina ajuda a millorar la sensibilitat a la insulina, fent que les cèl·lules responguin més a la insulina, de manera que absorbeixen i utilitzen la glucosa de manera més eficaç i redueix la glucosa en sang [2] . A més, Tirzepatid també pot millorar el perfil lipídic i té un efecte protector potencial sobre la salut cardiovascular. S'ha demostrat que la tirzepatid pot millorar la pressió arterial, reduir el colesterol de lipoproteïnes de baixa densitat (LDL) i els triglicèrids [3] , donant suport als seus beneficis integrals en la gestió de la glucosa en sang.
Font: PubMed [5]
Recerca relacionada
Eficàcia en la gestió del pes en pacients amb obesitat i diabetis mellitus tipus 2
Nombrosos estudis clínics han confirmat la significativa eficàcia de Tirzepatid en el control del pes corporal en pacients amb obesitat i DM2. En un estudi anomenat 'SURMOUNT-2', que va ser un assaig de fase 3, doble cec, aleatoritzat i controlat amb placebo realitzat en set països. Adults (≥18 anys) amb un índex de massa corporal (IMC) de 27 kg/m² o superior i un nivell d'hemoglobina glicada (HbA₁c) del 7 al 10% es va assignar aleatòriament per rebre injeccions subcutànias una vegada a la setmana de Tirzepatid (10 mg o 15 mg) o placebo durant 72 setmanes.
Els resultats van mostrar que a la setmana 72, el percentatge de pèrdua de pes en els grups de 10 mg i 15 mg de Tirzepatid va ser -12,8% i -14,7%, respectivament, en comparació amb -3,2% en el grup placebo. Les diferències de tractament estimades de Tirzepatid 10 mg i 15 mg en comparació amb el placebo van ser de -9,6 punts percentuals i -11,6 punts percentuals, respectivament, ambdós eren estadísticament significatius (p <0,0001). A més, una proporció més gran de pacients que rebien tractament amb Tirzepatid van assolir el llindar d'una pèrdua de pes del 5% o més (79-83% vs 32%) [4].
A l'estudi 'SURMOUNT-2', el pes mitjà inicial va ser de 100,7 kg, l'IMC de 36,1 kg/m² i l'HbA₁c del 8,02%. Després de 72 setmanes de tractament, Tirzepatid no només va reduir significativament el pes corporal sinó que també va tenir un efecte positiu en el control de la glucosa en sang [4].
Efecte de millora en la neuropatia relacionada amb la diabetis
Alguns estudis han assenyalat que els GLP1-RA poden reduir el risc de demència en pacients amb DM2 millorant la memòria, l'aprenentatge i superant el deteriorament cognitiu. Com a GIP-RA/GLP-1RA dual, Tirzepatid es va estudiar a la línia cel·lular de neuroblastoma (SHSY5Y) pels seus efectes sobre els marcadors de creixement neuronal (CREB i BDNF), apoptosi (ració BAX/Bcl2), diferenciació (pAkt, MAP2, GAP43 i AGBL4) i resistència a la insulina (GLUT, GLUT, GLUT3, GLUT3, GLUT3, GLUT3, Bcl2).
Els resultats van emfatitzar per primera vegada el paper de Tirzepatid en l'activació de la via pAkt/CREB/BDNF i les cascades de senyalització aigües avall, així com la seva eficàcia neuroprotectora. També va indicar que Tirzepatid va ser capaç de contrarestar els efectes relacionats amb la hiperglucèmia i la resistència a la insulina a nivell neuronal. Per tant, Tirzepatid pot millorar la neurodegeneració causada per la hiperglucèmia i superar la resistència neuronal a la insulina, proporcionant nous coneixements per a la millora de la neuropatia relacionada amb la diabetis [5].
Avenços de la investigació en el tractament de la diabetis mellitus tipus 2
Alguns estudis han assenyalat que com a nou tipus de fàrmac hipoglucèmic, Tirzepatid s'ha convertit en el primer agonista dual GIP/GLP-1R aprovat per al tractament de la diabetis als Estats Units. S'ha confirmat que té efectes significatius en la reducció de la glucosa en sang i la reducció del pes corporal en múltiples assaigs clínics a gran escala, i hi ha proves que indiquen que també té un gran potencial en la protecció cardiovascular.
A més, el concepte de pèptids sintètics ha obert moltes possibilitats desconegudes per a Tirzepatid. Els assaigs en curs (NCT04166773) i les proves suggereixen que sembla ser un fàrmac prometedor en camps com la malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD), la protecció renal i la neuroprotecció [6].
Efectes a llarg termini de la tirzepatida sobre la salut cardiovascular
Tirzepatid pot reduir el risc de malalties cardiovasculars afavorint la pèrdua de pes. Un estudi va examinar l'impacte de Tirzepatid sobre l'obesitat i els esdeveniments de malalties cardiovasculars en adults nord-americans (Wong ND, 2024). L'estudi va trobar que entre els adults nord-americans elegibles per al tractament amb Tirzepatid, després del tractament amb 15 mg de Tirzepatid, es va estimar que el 70,6% i el 56,7% dels adults tenien una pèrdua de pes ≥15% i ≥20%, respectivament, la qual cosa significava una reducció del 58,8% en el nombre de persones obeses.
Entre els que no pateixen malalties cardiovasculars, el risc estimat de malaltia cardiovascular a 10 anys va disminuir del 10,1% 'abans del tractament' al 7,7% 'després del tractament', reflectint una reducció del risc absolut del 2,4% i una reducció del risc relatiu del 23,6%, la qual cosa significa que es podrien prevenir 2 milions d'esdeveniments de malaltia cardiovascular en 10 anys.
En conclusió, Tirzepatid és un nou agonista dual dels receptors GIP i GLP-1, que és de gran importància en el tractament de la DM2 i l'obesitat. Pot promoure més eficaçment la secreció d'insulina, inhibir la secreció de glucagó, regular amb precisió la glucosa en sang, reduir el risc de complicacions, millorar la funció de les cèl·lules β pancreàtiques i retardar la progressió de la diabetis. També té un efecte protector sobre el sistema cardiovascular.
En el tractament de l'obesitat, pot reduir eficaçment la ingesta d'aliments, disminuir la gana, augmentar la sacietat, ajudar els pacients obesos a perdre pes i reduir el risc de complicacions relacionades amb l'obesitat. També pot millorar la resistència a la insulina i el metabolisme dels lípids. A més, ha demostrat potencial en el tractament de malalties relacionades amb trastorns metabòlics com l'esteatohepatitis no alcohòlica, la síndrome d'apnea del son i la insuficiència cardíaca. Pot millorar múltiples indicadors metabòlics simultàniament, proporcionant un pla de tractament més complet.
El seu règim d'injecció setmanal és còmode d'utilitzar i pot millorar el compliment del tractament dels pacients.
Sobre l'autor
Tots els materials esmentats són investigats, editats i compilats per Cocer Peptides.
Autor de la revista científica
El Dr. William T. Garvey és un distingit acadèmic i investigador afiliat a múltiples institucions prestigioses, com ara la Universitat d'Alabama a Birmingham, la Universitat d'Aston i el Centre Mèdic d'Afers de Veterans de Birmingham. La seva formació acadèmica i experiència professional abasta una àmplia gamma de disciplines dins dels camps mèdic i científic. El Dr. Garvey ha fet contribucions significatives als camps de l'endocrinologia i el metabolisme, la nutrició i la dietètica, la bioquímica i la biologia molecular, així com la medicina general i interna, amb especial atenció al sistema cardiovascular i la cardiologia. El seu treball ha estat àmpliament reconegut i homenatjat, sobretot en ser nomenat investigador altament citat a la categoria Cross-Field tant per al 2023 com el 2024, cosa que reflecteix l'impacte i la influència substancials de la seva investigació en la comunitat científica més àmplia.
Els interessos de recerca i l'experiència del Dr. Garvey s'estenen a diversos aspectes de les malalties metabòliques i la seva gestió. Ha participat activament en l'estudi de la diabetis mellitus, l'obesitat i les seves complicacions associades, amb l'objectiu de descobrir noves estratègies terapèutiques i millorar els resultats dels pacients. El seu treball abasta investigació científica bàsica, assaigs clínics i estudis translacionals, superant la bretxa entre les troballes de laboratori i les aplicacions mèdiques del món real. A través de la seva extensa investigació, el Dr. Garvey ha contribuït a una comprensió més profunda dels mecanismes subjacents dels trastorns metabòlics i ha ajudat a donar forma a les directrius clíniques i als protocols de tractament en el camp de l'endocrinologia i el metabolisme. El Dr. William T. Garvey apareix a la referència de la citació [4].
