|
1 rinkinys (10 buteliukų)
| Kiekis: | |
|---|---|
▎ Tirzepatido struktūra
Šaltinis: PubChem |
Seka: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulinė formulė: C 225H 348N 48O68 Molekulinė masė: 4813 g/mol CAS numeris: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimai: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatido tyrimas
Koks yra Tirzepatid tyrimų pagrindas?
Tirzepatidas yra sintetinis polipeptidinis vaistas. Jo vystymasis kyla iš gilaus supratimo apie esamų GLP-1 receptorių agonistų apribojimus gydant 2 tipo diabetą (T2DM) ir nutukimą. Nors GLP-1 receptorių agonistai puikiai kontroliuoja gliukozės kiekį kraujyje ir mažina svorį, mokslininkai nustatė, kad jų GIP receptorių aktyvinimas yra gana silpnas, o tai riboja terapinį vaistų poveikį. Todėl tyrimų ir plėtros komanda įsipareigojo sukurti naujo tipo vaistus, kurie vienu metu gali aktyvuoti GIPR ir GLP-1R, siekiant visapusiškesnės ir veiksmingesnės gliukozės kiekio kraujyje kontrolės ir svorio valdymo [1]..
Tyrimo ir plėtros proceso metu mokslininkai atliko daugybę pagrindinių tyrimų ir klinikinių tyrimų. Ikiklinikinio tyrimo etape Tirzepatid farmakodinaminės savybės buvo nuodugniai įvertintos atliekant eksperimentus su gyvūnais, patikrinant jo galimybes kontroliuoti gliukozės kiekį kraujyje ir mažinti svorį. Rezultatai parodė, kad jis gali žymiai sumažinti gliukozės kiekį kraujyje gyvūnų modeliuose ir parodė puikius svorio valdymo rezultatus, o tai padėjo pagrindą tolesniems klinikiniams tyrimams.
Vėliau klinikinio tyrimo etapas apėmė I, II ir III fazės tyrimus. I fazės tyrime daugiausia buvo vertinamas vaisto saugumas, toleravimas ir farmakokinetinės savybės. Rezultatai parodė, kad Tirzepatidas buvo gerai saugus ir toleruojamas. II fazės tyrime toliau buvo tiriamas skirtingų Tirzepatid dozių veiksmingumas ir saugumas pacientams, sergantiems T2DM, preliminariai nustatant jo veiksmingą dozių diapazoną. Svarbiausiuose III fazės klinikiniuose tyrimuose, tokiuose kaip SURPASS tyrimų serija, dalyvavo daug pacientų, sergančių T2DM. Rezultatai parodė, kad Tirzepatidas buvo žymiai pranašesnis už esamus GLP-1 receptorių agonistus, tokius kaip semaglutidas, mažindamas gliukozės kiekį kraujyje ir svorį, o tai yra tvirtas Tirzepatido taikymo į rinką įrodymas [1]..
Koks yra Tirzepatid veikimo mechanizmas?
Tirzepatidas sumažina gliukozės kiekį kraujyje dėl kelių kartu veikiančių mechanizmų. Aktyvuodamas GLP-1 receptorių, Tirzepatidas jungiasi prie GLP-1 receptorių kasos β ląstelėse, imituodamas natūralaus GLP-1 veikimą. GLP-1 yra žarnyne gaminamas hormonas, kuris yra labai svarbus palaikant gliukozės homeostazę. Jis gali skatinti insulino sintezę, sekreciją ir gliukozės jutimą, sumažinti gliukagono sekreciją, kad būtų skatinamas sotumas ir slopinamas apetitas.
Šis aktyvinimas gali paskatinti insulino sekreciją. Insulinas yra pagrindinis hipoglikeminis hormonas organizme, kuris gali padidinti gliukozės pasisavinimą ir panaudojimą ląstelėse, taip sumažindamas gliukozės kiekį kraujyje. Pacientams, sergantiems T2DM, insulino sekrecija yra nepakankama arba sumažėja ląstelių jautrumas insulinui, todėl padidėja gliukozės kiekis kraujyje. Tirzepatidas, aktyvindamas GLP-1 receptorius, padidina insulino sekreciją, o tai padeda pagerinti gliukozės kiekio kraujyje kontrolę.
Tuo pačiu metu GLP-1 receptoriaus aktyvinimas taip pat slopina gliukagono išsiskyrimą. Gliukagonas paprastai skatina glikogenolizę ir gliukoneogenezę nevalgius, didindamas gliukozės gamybą kraujyje. Slopindamas gliukagono veikimą, Tirzepatidas dar labiau sumažina gliukozės kiekį kraujyje, taip prisidedant prie gliukozės kiekio kraujyje kontrolės [2].
Aktyvuodamas GIP receptorių, Tirzepatidas tuo pačiu metu veikia ir GIP receptorių. Po aktyvavimo jis gali padidinti jautrumą insulinui ir sekreciją. GIP receptorių daugiausia yra audiniuose, tokiuose kaip kasos β ląstelės. Po aktyvacijos, perduodant intraląstelinius signalizacijos kelius, padidėja insulino sekrecija, pagerėja ląstelės reagavimas į insuliną, todėl efektyviau sumažėja gliukozės kiekis kraujyje.
Tirzepatidas yra pirmasis klasėje dvigubas į gliukagoną panašus peptidas-1 ir nuo gliukozės priklausomas insulinotropinio polipeptido (GIP) analogas, patvirtintas suaugusiems pacientams, sergantiems T2DM, gydyti kaip dietos ir mankštos priedas. Tirzepatidas yra sintetinė cheminė struktūra, pagrįsta GIP seka, sudaryta iš 39 aminorūgščių peptido. Jis padidina insulino sekreciją, sumažina gliukagono išsiskyrimą priklausomai nuo gliukozės kiekio, mažina gliukozės kiekį kraujyje nevalgius ir po valgio, skatina sotumo jausmą, mažina kūno svorį ir lėtina skrandžio ištuštinimą. Dėl šio dvigubo receptorių agonisto poveikio Tirzepatidas yra veiksmingesnis už pavienius GLP-1 receptorių agonistus skatinant insulino sekreciją ir slopinant gliukagono išsiskyrimą [2].
Tirzepatidas taip pat gali sulėtinti skrandžio ištuštinimą ir padidinti sotumo jausmą. Tai gali sulėtinti skrandžio ištuštinimą, pailginti maisto buvimo skrandyje laiką ir sulėtinti maistinių medžiagų įsisavinimo greitį, taip išvengiant staigaus gliukozės kiekio kraujyje padidėjimo po valgio. Ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų metu Tirzepatid poveikis skrandžio ištuštėjimui yra panašus į GLP-1 receptorių agonistų poveikį. Dietos sukeltų nutukusių pelių skrandžio ištuštinimo sulėtėjimo laipsnis, vartojant Tirzepatid, yra panašus į semaglutido, tačiau šis ūmus slopinantis poveikis išnyksta po 2 gydymo savaičių.
Dalyviams, sergantiems T2DM ir be jo, kartą per savaitę vartojamas Tirzepatid (atitinkamai ≥5 mg ir ≥4,5 mg) sulėtino skrandžio ištuštinimą po vienos dozės. Sveikiems dalyviams poveikis susilpnėjo po kelių tirzepatido ar dulagliutido dozių (Urva S, 2020). Tuo pačiu metu jis taip pat gali veikti centrinę nervų sistemą, didindamas sotumo jausmą, mažindamas apetitą ir maisto suvartojimą. Kontroliuodamas suvartojimą su maistu, jis netiesiogiai padeda kontroliuoti gliukozės kiekį kraujyje, ypač tinka nutukimo problemai, kurią dažnai lydi pacientai, sergantys T2DM, ir padeda pagerinti atsparumą insulinui ir bendrą medžiagų apykaitos būklę [2].
Nustatyta, kad tirzepatidas padidina adiponektino, adipocitokino, susijusio su jautrumu insulinui, kiekį. Padidėjęs adiponektino kiekis padeda pagerinti jautrumą insulinui, todėl ląstelės geriau reaguoja į insuliną, todėl veiksmingiau pasisavina ir panaudoja gliukozę bei sumažina gliukozės kiekį kraujyje [2] . Be to, Tirzepatidas taip pat gali pagerinti lipidų profilį ir gali turėti apsauginį poveikį širdies ir kraujagyslių sveikatai. Įrodyta, kad tirzepatidas gali pagerinti kraujospūdį, sumažinti mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio ir trigliceridų kiekį [3] , dar labiau patvirtindamas jo visapusišką naudą reguliuojant gliukozės kiekį kraujyje.
Šaltinis: PubMed [5]
Susiję tyrimai
Svorio valdymo veiksmingumas pacientams, sergantiems nutukimu ir 2 tipo cukriniu diabetu
Daugybė klinikinių tyrimų patvirtino didelį Tirzepatid veiksmingumą kontroliuojant kūno svorį pacientams, sergantiems nutukimu ir T2DM. Tyrime, pavadintame 'SURMOUNT-2', kuris buvo 3 fazės dvigubai aklas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas, atliktas septyniose šalyse. Suaugusieji (≥18 metų), kurių kūno masės indeksas (KMI) yra 27 kg/m² ar didesnis, o glikuoto hemoglobino (HbA₁c) lygis 7–10 % atsitiktine tvarka buvo paskirtas kartą per savaitę po oda švirkščiamas Tirzepatid (10 mg arba 15 mg) arba placebas 72 savaites.
Rezultatai parodė, kad 72 savaitę svorio kritimo procentas Tirzepatid 10 mg ir 15 mg grupėse buvo atitinkamai -12,8% ir -14,7%, palyginti su -3,2% placebo grupėje. Apskaičiuoti gydymo Tirzepatid 10 mg ir 15 mg skirtumai, palyginti su placebu, buvo atitinkamai –9,6 procentinio punkto ir –11,6 procentinio punkto, kurie abu buvo statistiškai reikšmingi (p < 0,0001). Be to, didesnė pacientų, gydytų Tirzepatid, dalis pasiekė 5% ar daugiau svorio netekimo slenkstį (79–83%, palyginti su 32%) [4].
'SURMOUNT-2' tyrimo metu pradinis vidutinis svoris buvo 100,7 kg, KMI buvo 36,1 kg/m² ir HbA₁c buvo 8,02%. Po 72 gydymo savaičių Tirzepatidas ne tik žymiai sumažino kūno svorį, bet ir turėjo teigiamą poveikį gliukozės kiekio kraujyje kontrolei [4].
Pagerina su diabetu susijusią neuropatiją
Kai kurie tyrimai parodė, kad GLP1-RA gali sumažinti demencijos riziką pacientams, sergantiems T2DM, gerindami atmintį, mokymąsi ir įveikdami pažinimo sutrikimus. Tirzepatidas, kaip dvigubas GIP-RA/GLP-1RA, buvo tiriamas neuroblastomos ląstelių linijoje (SHSY5Y) dėl jo poveikio neuronų augimo žymenims (CREB ir BDNF), apoptozei (BAX/Bcl2 santykis), diferenciacijai (pAkt, MAP2, GAP43 ir AGBL4) ir atsparumui insulinui (GLUT4, BS GLUT4, GLUT1 ir S3OR).
Rezultatai pirmą kartą pabrėžė Tirzepatido vaidmenį aktyvuojant pAkt / CREB / BDNF kelią ir pasroviui skirtas signalizacijos kaskadas, taip pat jo neuroprotekcinį efektyvumą. Taip pat nurodyta, kad Tirzepatidas sugebėjo neutralizuoti poveikį, susijusį su hiperglikemija ir atsparumu insulinui neuronų lygmeniu. Todėl Tirzepatidas gali pagerinti hiperglikemijos sukeltą neurodegeneraciją ir įveikti neuronų atsparumą insulinui, suteikdamas naujų įžvalgų, kaip pagerinti su diabetu susijusią neuropatiją [5].
Tyrimų pažanga gydant 2 tipo diabetą
Kai kurie tyrimai parodė, kad kaip naujo tipo hipoglikeminis vaistas Tirzepatidas tapo pirmuoju dvigubu GIP/GLP-1R agonistu, patvirtintu diabeto gydymui Jungtinėse Valstijose. Daugelio didelio masto klinikinių tyrimų metu buvo patvirtinta, kad jis turi reikšmingą poveikį mažinant gliukozės kiekį kraujyje ir kūno svorį, ir yra įrodymų, kad jis taip pat turi didelį širdies ir kraujagyslių sistemos apsaugos potencialą.
Be to, sintetinių peptidų koncepcija Tirzepatidui atvėrė daug nežinomų galimybių. Vykdomi tyrimai (NCT04166773) ir įrodymai rodo, kad tai yra perspektyvus vaistas tokiose srityse kaip nealkoholinė riebiųjų kepenų liga (NAFLD), inkstų apsauga ir neuroprotekcija [6]..
Ilgalaikis tirzepatido poveikis širdies ir kraujagyslių sveikatai
Tirzepatidas gali sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų riziką, skatindamas svorio mažėjimą. Tyrime buvo ištirtas Tirzepatid poveikis suaugusiųjų amerikiečių nutukimui ir širdies ir kraujagyslių ligoms (Wong ND, 2024). Tyrimo metu nustatyta, kad suaugusiųjų amerikiečiai, kuriems buvo suteiktas gydymas Tirzepatid, po gydymo 15 mg Tirzepatid, buvo apskaičiuota, kad 70,6 % ir 56,7 % suaugusiųjų svoris sumažėjo atitinkamai ≥15 % ir ≥ 20 %, o tai reiškia, kad nutukusių žmonių skaičius sumažėjo 58,8 %.
Tiems, kurie neserga širdies ir kraujagyslių ligomis, apskaičiuota 10 metų širdies ir kraujagyslių ligų rizika sumažėjo nuo 10,1 % 'prieš gydymą' iki 7,7% 'po gydymo', o tai rodo, kad absoliuti rizika sumažėjo 2,4%, o santykinė rizika sumažėjo 23,6%, o tai reiškia, kad per 10 metų galima išvengti 2 milijonų širdies ir kraujagyslių ligų įvykių.
Apibendrinant galima pasakyti, kad tirzepatidas yra naujas dvigubas GIP ir GLP-1 receptorių agonistas, turintis didelę reikšmę gydant T2DM ir nutukimą. Jis gali veiksmingiau skatinti insulino sekreciją, slopinti gliukagono sekreciją, tiksliai reguliuoti gliukozės kiekį kraujyje, sumažinti komplikacijų riziką, pagerinti kasos β-ląstelių funkciją ir sulėtinti diabeto progresavimą. Jis taip pat turi apsauginį poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai.
Gydant nutukimą, jis gali veiksmingai sumažinti suvartojamo maisto kiekį, sumažinti apetitą, padidinti sotumo jausmą, padėti nutukusiems pacientams numesti svorio ir sumažinti su nutukimu susijusių komplikacijų riziką. Tai taip pat gali pagerinti atsparumą insulinui ir lipidų apykaitą. Be to, jis parodė potencialą gydant su medžiagų apykaitos sutrikimais susijusias ligas, tokias kaip nealkoholinis steatohepatitas, miego apnėjos sindromas ir širdies nepakankamumas. Jis gali pagerinti kelis metabolizmo rodiklius vienu metu, sudarydamas išsamesnį gydymo planą.
Kartą per savaitę atliekamo injekcijos režimas yra patogus naudoti ir gali pagerinti pacientų atitiktį gydymui.
Apie Autorius
Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.
Mokslinio žurnalo autorius
Dr. Williamas T. Garvey yra žymus mokslininkas ir tyrėjas, susijęs su keliomis prestižinėmis institucijomis, įskaitant Alabamos universitetą Birmingeme, Astono universitetą ir Birmingamo veteranų reikalų medicinos centrą. Jo akademinis išsilavinimas ir profesinė patirtis apima daugybę disciplinų medicinos ir mokslo srityse. Dr. Garvey daug prisidėjo prie endokrinologijos ir medžiagų apykaitos, mitybos ir dietologijos, biochemijos ir molekulinės biologijos, taip pat bendrosios ir vidaus ligų srityse, ypatingą dėmesį skirdamas širdies ir kraujagyslių sistemai bei kardiologijai. Jo darbas buvo plačiai pripažintas ir pagerbtas, ypač 2023 ir 2024 m. buvo pavadintas labai cituojamu tyrėju Cross-Field kategorijoje, atspindėdamas esminį jo tyrimų poveikį ir įtaką platesnei mokslo bendruomenei.
Dr. Garvey mokslinių tyrimų interesai ir patirtis apima įvairius medžiagų apykaitos ligų ir jų valdymo aspektus. Jis aktyviai dalyvavo tiriant diabetą, nutukimą ir su jais susijusias komplikacijas, siekdamas atskleisti naujas gydymo strategijas ir pagerinti pacientų rezultatus. Jo darbas apima pagrindinius mokslinius tyrimus, klinikinius tyrimus ir transliacinius tyrimus, mažinančius atotrūkį tarp laboratorinių tyrimų ir realaus pasaulio medicinos pritaikymo. Atlikdamas išsamius tyrimus, daktaras Garvey prisidėjo prie pagrindinių medžiagų apykaitos sutrikimų mechanizmų supratimo ir padėjo formuoti klinikines gaires bei gydymo protokolus endokrinologijos ir metabolizmo srityje. Dr. Williamas T. Garvey yra nurodytas citatos nuorodoje [4].
