|
१ किट (१० शीशी)
| मात्रा: | |
|---|---|
▎ Tirzepatid संरचना
स्रोत: पबकेम |
अनुक्रम: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 आणविक सूत्र: C 225H 348N 48O68 आणविक वजन: 4813 ग्राम/मोल CAS नम्बर: २०२३७८८-१९-२ PubChem CID: 163285897 समानार्थी शब्द: Zepbound; मुन्जारो |
▎ Tirzepatid अनुसन्धान
Tirzepatid को अनुसन्धान पृष्ठभूमि के हो?
Tirzepatid एक सिंथेटिक polypeptide औषधि हो। यसको विकास टाइप 2 मधुमेह मेलिटस (T2DM) र मोटोपनको उपचारमा अवस्थित GLP-1 रिसेप्टर एगोनिस्टहरूको सीमितताहरूको गहिरो बुझाइबाट उत्पन्न हुन्छ। यद्यपि GLP-1 रिसेप्टर एगोनिस्टहरूले रगतको ग्लुकोज नियन्त्रण र वजन घटानेमा उत्कृष्ट प्रदर्शन देखाएको छ, वैज्ञानिकहरूले पत्ता लगाएका छन् कि GIP रिसेप्टरको सक्रियता अपेक्षाकृत कमजोर छ, जसले औषधिको उपचारात्मक प्रभावलाई सीमित गर्दछ। तसर्थ, अनुसन्धान र विकास टोलीले GIPR र GLP-1R दुवैलाई एकैसाथ सक्रिय गर्न सक्ने नयाँ प्रकारको औषधि विकास गर्न प्रतिबद्ध रहेको छ, जसले थप व्यापक र प्रभावकारी रगतमा ग्लुकोज नियन्त्रण र तौल व्यवस्थापन हासिल गर्ने लक्ष्य राखेको छ ।.
अनुसन्धान र विकास प्रक्रियाको क्रममा, वैज्ञानिकहरूले ठूलो संख्यामा आधारभूत अनुसन्धान अध्ययनहरू र क्लिनिकल परीक्षणहरू सञ्चालन गरेका छन्। प्रारम्भिक अनुसन्धान चरणमा, Tirzepatid को फार्माकोडायनामिक गुणहरू पशु प्रयोगहरू मार्फत राम्ररी मूल्याङ्कन गरियो, रगतमा ग्लुकोज नियन्त्रण र वजन घटानेमा यसको सम्भावना प्रमाणित गर्दै। नतिजाहरूले देखाए कि यसले पशु मोडेलहरूमा रगतमा ग्लुकोजको स्तरलाई उल्लेखनीय रूपमा घटाउन सक्छ र तौल व्यवस्थापनमा उत्कृष्ट प्रदर्शन देखाएको छ, त्यसपछिको क्लिनिकल परीक्षणहरूको लागि जग राख्छ।
पछि, क्लिनिकल परीक्षण चरणमा चरण I, II, र III परीक्षणहरू समावेश थिए। पहिलो चरणको परीक्षणले मुख्यतया औषधिको सुरक्षा, सहनशीलता र फार्माकोकाइनेटिक गुणहरूको मूल्याङ्कन गर्यो। परिणामहरूले संकेत गरे कि Tirzepatid राम्रो सुरक्षा र सहनशीलता थियो। दोस्रो चरणको परीक्षणले T2DM भएका बिरामीहरूमा Tirzepatid को विभिन्न खुराकहरूको प्रभावकारिता र सुरक्षाको बारेमा थप अन्वेषण गर्यो, प्रारम्भिक रूपमा यसको प्रभावकारी खुराक दायरा निर्धारण गर्दै। सबैभन्दा महत्त्वपूर्ण चरण III क्लिनिकल परीक्षणहरू, जस्तै अध्ययनको SURPASS श्रृंखला, T2DM संग ठूलो संख्यामा बिरामीहरू समावेश थिए। नतिजाहरूले देखाए कि Tirzepatid विद्यमान GLP-1 रिसेप्टर एगोनिस्टहरू भन्दा उल्लेखनीय रूपमा उच्च थियो, जस्तै semaglutide, रगतमा ग्लुकोज र तौल घटाउन, Tirzepatid को मार्केटिंग अनुप्रयोगको लागि बलियो प्रमाण प्रदान गर्दै [1].
Tirzepatid को कार्य को संयन्त्र के हो?
Tirzepatid ले रगतमा ग्लुकोज कम गर्छ धेरै संयन्त्रहरू सँगै काम गर्दै। GLP-1 रिसेप्टर सक्रिय गर्दा, Tirzepatid pancreatic β-cellहरूमा GLP-1 रिसेप्टरसँग बाँध्छ, प्राकृतिक GLP-1 को कार्यको नक्कल गर्दै। GLP-1 आन्द्रामा उत्पादन हुने हर्मोन हो र ग्लुकोज होमियोस्टेसिस कायम राख्नको लागि महत्त्वपूर्ण छ। यसले इन्सुलिन संश्लेषण, स्राव, र ग्लुकोज सेन्सिङलाई बढावा दिन सक्छ, तृप्तिलाई बढावा दिन ग्लुकागन स्राव घटाउन र भोकलाई दबाउन सक्छ।
यो सक्रियताले इन्सुलिन स्रावलाई बढावा दिन सक्छ। इन्सुलिन शरीरमा मुख्य हाइपोग्लाइसेमिक हार्मोन हो, जसले कोशिकाहरूद्वारा ग्लुकोजको खपत र उपयोग बढाउन सक्छ, जसले गर्दा रगतमा ग्लुकोजको स्तर घटाउँछ। T2DM भएका बिरामीहरूमा, इन्सुलिन स्राव अपर्याप्त हुन्छ वा कोशिकाहरूको इन्सुलिनप्रति संवेदनशीलता घट्छ, जसले गर्दा रगतमा ग्लुकोज बढ्छ। GLP-1 रिसेप्टर सक्रिय गरेर, Tirzepatid ले इन्सुलिन स्राव बढाउँछ, जसले रक्त ग्लुकोज नियन्त्रण सुधार गर्न मद्दत गर्दछ।
एकै समयमा, GLP-1 रिसेप्टरको सक्रियताले ग्लुकागनको रिलीजलाई पनि रोक्छ। ग्लुकागनले सामान्यतया उपवासको समयमा ग्लाइकोजेनोलिसिस र ग्लुकोनोजेनेसिसलाई बढावा दिन्छ, रगतमा ग्लुकोज उत्पादन बढाउँछ। ग्लुकागनको कार्यलाई रोकेर, Tirzepatid ले रगतमा ग्लुकोजको स्रोतलाई कम गर्छ, रगतमा ग्लुकोज नियन्त्रणमा योगदान पुर्याउँछ [२].
GIP रिसेप्टर सक्रिय गर्दा, Tirzepatid ले GIP रिसेप्टरमा एकै साथ कार्य गर्दछ। सक्रियता पछि, यसले इन्सुलिन संवेदनशीलता र स्राव बढाउन सक्छ। GIP रिसेप्टर मुख्यतया प्यान्क्रियाटिक β-cells जस्ता तन्तुहरूमा उपस्थित हुन्छ। सक्रियता पछि, इन्ट्रासेलुलर सिग्नलिंग मार्गहरूको प्रसारणको माध्यमबाट, इन्सुलिन स्राव बढाइन्छ, र इन्सुलिनको लागि कोशिकाको प्रतिक्रिया सुधारिएको छ, यसरी अझ प्रभावकारी रूपमा रगतमा ग्लुकोज घटाउँछ।
Tirzepatid पहिलो श्रेणीको डुअल ग्लुकागन-जस्तो पेप्टाइड-१ र ग्लुकोज-निर्भर इन्सुलिनोट्रोपिक पोलिपेप्टाइड (GIP) एनालग हो, T2DM भएका वयस्क बिरामीहरूको उपचारको लागि आहार र व्यायामको लागि अनुमोदित। Tirzepatid एक 39-एमिनो एसिड पेप्टाइड बाट बनेको GIP अनुक्रम मा आधारित एक कृत्रिम रासायनिक संरचना हो। यसले इन्सुलिन स्राव बढाउँछ, ग्लुकोज-आश्रित तरिकामा ग्लुकागन रिलिज घटाउँछ, उपवास र पश्चात रगतमा ग्लुकोजको स्तर घटाउँछ, तृप्ति बढाउँछ, शरीरको वजन घटाउँछ, र ग्यास्ट्रिक खाली गर्न ढिलाइ गर्छ। यो दोहोरो रिसेप्टर एगोनिस्ट प्रभावले टिर्जेपाटिडलाई एकल GLP-1 रिसेप्टर एगोनिस्टहरू भन्दा बढी प्रभावकारी बनाउँछ इन्सुलिन स्रावलाई बढावा दिन र ग्लुकागन रिलीजलाई रोक्न [२].
Tirzepatid ले ग्यास्ट्रिक खाली गर्न ढिलाइ गर्न र तृप्ति बढाउन सक्छ। यसले ग्यास्ट्रिक खाली गर्न ढिलाइ गर्न सक्छ, पेटमा खानाको बसोबासको समयलाई लम्ब्याउन सक्छ र पोषक तत्वहरूको अवशोषण दरलाई ढिलो गर्न सक्छ, जसले गर्दा पोस्टप्रान्डियल रगतमा ग्लुकोजमा तीव्र वृद्धि हुनबाट बच्न सक्छ। गैर-नैदानिक र क्लिनिकल अध्ययनहरूमा, ग्यास्ट्रिक खाली गर्न Tirzepatid को प्रभाव GLP-1 रिसेप्टर एगोनिस्टहरूको तुलनामा तुलनात्मक छ। आहार-प्रेरित मोटो मुसाहरूमा, टिर्जेपाटिडले ग्यास्ट्रिक खाली गर्ने ढिलाइको डिग्री सेमाग्लुटाइडको जस्तै हुन्छ, तर यी तीव्र अवरोधकारी प्रभावहरू उपचारको २ हप्ता पछि गायब हुन्छन्।
T2DM सँग र बिना सहभागीहरूमा, एक पटक-साप्ताहिक Tirzepatid (क्रमशः ≥5 mg र ≥4.5 mg) एक खुराक पछि ग्यास्ट्रिक खाली गर्न ढिलाइ भयो। स्वस्थ सहभागीहरूमा, Tirzepatid वा dulaglutide (Urva S, 2020) को बहु खुराक पछि प्रभाव कम भएको थियो। एकै समयमा, यसले केन्द्रीय स्नायु प्रणालीमा पनि कार्य गर्न सक्छ, तृप्ति बढाउन, भूख कम गर्न, र खानाको सेवन। आहारको सेवन नियन्त्रण गरेर, यसले अप्रत्यक्ष रूपमा रगतमा ग्लुकोज स्तरहरू नियन्त्रण गर्न मद्दत गर्दछ, विशेष गरी मोटोपना समस्याको लागि प्रायः T2DM भएका बिरामीहरूका लागि उपयुक्त, र इन्सुलिन प्रतिरोध र समग्र मेटाबोलिक स्थिति सुधार गर्न मद्दत गर्दछ [२].
Tirzepatid adiponectin को स्तर बढाउन को लागी पाईएको छ, एक adipocytokine इन्सुलिन संवेदनशीलता संग सम्बन्धित। एडिपोनेक्टिनको स्तरमा वृद्धिले इन्सुलिन संवेदनशीलता सुधार गर्न मद्दत गर्दछ, कोशिकाहरूलाई इन्सुलिनको लागि थप उत्तरदायी बनाउँदछ, यसरी अझ प्रभावकारी रूपमा ग्लुकोज लिन र प्रयोग गर्न र रगतमा ग्लुकोज [२] कम गर्न मद्दत गर्दछ । थप रूपमा, Tirzepatid ले लिपिड प्रोफाइल पनि सुधार गर्न सक्छ र हृदय स्वास्थ्य मा एक सम्भावित सुरक्षात्मक प्रभाव छ। Tirzepatid रक्तचाप सुधार गर्न, कम घनत्व लिपोप्रोटिन (LDL) कोलेस्ट्रोल र ट्राइग्लिसराइड्स [3] कम गर्न सक्षम साबित भएको छ , रगत ग्लुकोज व्यवस्थापनमा यसको व्यापक लाभहरूलाई थप समर्थन गर्दछ।
स्रोत: पबमेड [५]
सम्बन्धित अनुसन्धान
मोटोपना र टाइप २ मधुमेह मेलिटस भएका बिरामीहरूमा वजन व्यवस्थापनमा प्रभावकारिता
धेरै नैदानिक अध्ययनहरूले मोटोपना र T2DM भएका बिरामीहरूमा शरीरको वजनको व्यवस्थापनमा Tirzepatid को महत्त्वपूर्ण प्रभावकारिता पुष्टि गरेको छ। 'SURMOUNT-2' नामको अध्ययनमा, जुन चरण 3 थियो, सात देशहरूमा दुई-अन्धो, अनियमित, प्लेसबो-नियन्त्रित परीक्षण गरिएको थियो। 27 kg/m⊃2 को बडी मास इन्डेक्स (BMI) भएको वयस्क (उमेर ≥18 वर्ष); वा माथिल्लो र ग्लाइकेटेड हेमोग्लोबिन (HbA₁c) स्तर 7 - 10% अनियमित रूपमा 72 हप्ताको लागि Tirzepatid (10 mg वा 15 mg) वा प्लेसबोको हप्तामा एक पटक सबकुटेनियस इंजेक्शनहरू प्राप्त गर्न नियुक्त गरिएको थियो।
परिणामहरूले देखाए कि हप्ता 72 मा, Tirzepatid 10 mg र 15 mg समूहहरूमा वजन घटाउने प्रतिशत क्रमशः -12.8% र -14.7% थियो, प्लेसबो समूहमा -3.2% को तुलनामा। प्लेसबोको तुलनामा Tirzepatid 10 mg र 15 mg को अनुमानित उपचार भिन्नताहरू क्रमशः -9.6 प्रतिशत अंक र -11.6 प्रतिशत अंक थिए, जुन दुवै सांख्यिकीय रूपमा महत्त्वपूर्ण थिए (p <0.0001)। थप रूपमा, टिर्जेपाटिड उपचार प्राप्त गर्ने बिरामीहरूको ठूलो अनुपात 5% वा बढी (79 - 83% बनाम 32%) को तौल घटाउने थ्रेसहोल्डमा पुग्यो [४].
'SURMOUNT-2' अध्ययनमा, आधारभूत औसत वजन 100.7 kg थियो, BMI 36.1 kg/m² थियो, र HbA₁c 8.02% थियो। ७२ हप्ताको उपचार पछि, टिर्जेपाटिडले शरीरको तौलमा उल्लेखनीय कमी मात्र गरेन तर रगतको ग्लुकोज नियन्त्रणमा पनि सकारात्मक प्रभाव पारेको थियो [४].
मधुमेह-सम्बन्धित न्यूरोपैथीमा सुधार प्रभाव
ome अध्ययनहरूले औंल्याएका छन् कि GLP1-RAs ले T2DM भएका बिरामीहरूमा स्मरणशक्ति, सिक्ने र संज्ञानात्मक कमजोरीलाई पार गरेर डिमेन्सियाको जोखिम कम गर्न सक्छ। एक दोहोरो GIP-RA/GLP-1RA को रूपमा, Tirzepatid न्यूरोनल वृद्धि (CREB र BDNF), एपोप्टोसिस (BAX/Bcl2 अनुपात), भिन्नता (pAkt, MAP2, GAP43), र ALGB43, र insulinistance, र insulinistance (CREB र BDNF) को मार्करहरूमा प्रभावहरूको लागि न्यूरोब्लास्टोमा सेल लाइन (SHSY5Y) मा अध्ययन गरिएको थियो। GLUT4, GLUT3, र SORBS1)।
नतिजाहरूले पहिलो पटक pAkt/CREB/BDNF मार्ग र डाउनस्ट्रीम सिग्नलिङ क्यास्केडहरू, साथै यसको न्यूरोप्रोटेक्टिभ प्रभावकारितालाई सक्रिय गर्न Tirzepatid को भूमिकालाई जोड दियो। यसले यो पनि संकेत गर्यो कि टिर्जेपाटिडले न्यूरोनल स्तरमा हाइपरग्लाइसेमिया र इन्सुलिन प्रतिरोधसँग सम्बन्धित प्रभावहरूको प्रतिरोध गर्न सक्षम थियो। तसर्थ, टिर्जेपाटिडले हाइपरग्लाइसेमियाको कारणले हुने न्यूरोडिजेनरेशनलाई सुधार गर्न सक्छ र न्यूरोनल इन्सुलिन प्रतिरोधलाई जित्न सक्छ, जसले मधुमेह-सम्बन्धित न्यूरोपैथीको सुधारको लागि नयाँ अन्तरदृष्टि प्रदान गर्दछ ।.
टाइप 2 मधुमेह मेलिटस को उपचार मा अनुसन्धान प्रगति
केही अध्ययनहरूले औंल्याएका छन् कि हाइपोग्लाइसेमिक औषधिको नयाँ प्रकारको रूपमा, टिर्जेपाटिड संयुक्त राज्यमा मधुमेहको उपचारको लागि स्वीकृत पहिलो दोहोरो GIP/GLP-1R एगोनिस्ट भएको छ। धेरै ठूला-ठूला क्लिनिकल परीक्षणहरूमा रगतमा ग्लुकोज कम गर्न र शरीरको तौल घटाउनमा यसले महत्त्वपूर्ण प्रभाव पार्ने कुरा पुष्टि भएको छ, र यसले हृदयाघात संरक्षणमा पनि ठूलो सम्भावना रहेको संकेत गर्ने प्रमाणहरू छन्।
थप रूपमा, सिंथेटिक पेप्टाइड्सको अवधारणाले Tirzepatid को लागि धेरै अज्ञात सम्भावनाहरू खोलेको छ। चलिरहेको परीक्षणहरू (NCT04166773) र प्रमाणहरूले सुझाव दिन्छ कि यो गैर-अल्कोहलयुक्त फ्याटी लिभर रोग (NAFLD), मृगौला सुरक्षा, र न्यूरोप्रोटेक्शन जस्ता क्षेत्रहरूमा एक आशाजनक औषधि हो जस्तो देखिन्छ। [6] .
हृदय स्वास्थ्य मा tirzepatide को दीर्घकालीन प्रभाव
Tirzepatid वजन घटाने को बढावा दिएर हृदय रोग को जोखिम कम गर्न सक्छ। एक अध्ययनले अमेरिकी वयस्कहरूमा मोटोपना र हृदय रोग घटनाहरूमा Tirzepatid को प्रभावको जाँच गर्यो (Wong ND, 2024)। अध्ययनले पत्ता लगायो कि Tirzepatid उपचारको लागि योग्य अमेरिकी वयस्कहरू मध्ये, 15 mg Tirzepatid को उपचार पछि, अनुमान गरिएको थियो कि 70.6% र 56.7% वयस्कहरूको वजन क्रमशः ≥15% र ≥20% घटेको थियो, जसको मतलब 58.8% मानिसहरूको संख्यामा कमी आएको थियो।
हृदय रोग नभएकाहरू मध्ये, अनुमानित 10-वर्ष हृदय रोग जोखिम 10.1% 'उपचार अघि' बाट 7.7% 'उपचार पछि' मा घट्यो, 2.4% को निरपेक्ष जोखिम कटौती र 23.6% को सापेक्ष जोखिम कमी प्रतिबिम्बित गर्दछ, जसको मतलब 2 मिलियन घटनाहरू हृदय रोग 10 वर्ष भित्र रोक्न सकिन्छ।
निष्कर्षमा, Tirzepatid GIP र GLP-1 रिसेप्टर्सको उपन्यास डुअल एगोनिस्ट हो, जुन T2DM र मोटोपनको उपचारमा ठूलो महत्त्वको छ। यसले अझ प्रभावकारी रूपमा इन्सुलिन स्रावलाई बढावा दिन सक्छ, ग्लुकागन स्रावलाई रोक्छ, रगतमा ग्लुकोजलाई ठीकसँग विनियमित गर्न सक्छ, जटिलताहरूको जोखिम कम गर्न सक्छ, प्यान्क्रियाटिक β-कोषहरूको कार्य सुधार गर्न सक्छ, र मधुमेहको प्रगतिलाई ढिलाइ गर्न सक्छ। यो पनि हृदय प्रणाली मा एक सुरक्षात्मक प्रभाव छ।
मोटोपनाको उपचारमा, यसले प्रभावकारी रूपमा खानाको सेवन घटाउन, भोक घटाउन, तृप्ति बढाउन, मोटोपना भएका बिरामीहरूलाई तौल घटाउन मद्दत गर्न र मोटोपना सम्बन्धी जटिलताहरूको जोखिम कम गर्न सक्छ। यसले इन्सुलिन प्रतिरोध र लिपिड चयापचय पनि सुधार गर्न सक्छ। थप रूपमा, यसले चयापचय विकार-सम्बन्धित रोगहरू जस्तै गैर-अल्कोहल स्टीटोहेपाटाइटिस, स्लीप एपनिया सिन्ड्रोम, र हृदय विफलताको उपचारमा सम्भाव्यता देखाएको छ। यसले धेरै चयापचय संकेतकहरूलाई एकै साथ सुधार गर्न सक्छ, थप व्यापक उपचार योजना प्रदान गर्दछ।
यसको एक पटक-हप्ताह इन्जेक्सन आहार प्रयोग गर्न सुविधाजनक छ र बिरामीहरूको उपचार अनुपालन सुधार गर्न सक्छ।
लेखक को बारेमा
माथि उल्लेखित सामग्रीहरू सबै अनुसन्धान, सम्पादन र कोसर पेप्टाइड्स द्वारा संकलित छन्।
वैज्ञानिक जर्नल लेखक
डा. विलियम टी. गार्वे एक प्रतिष्ठित विद्वान र बर्मिंघमको अलाबामा विश्वविद्यालय, एस्टन विश्वविद्यालय, र बर्मिंघम वेटरन्स अफेयर्स मेडिकल सेन्टर लगायत धेरै प्रतिष्ठित संस्थाहरूसँग सम्बद्ध अनुसन्धानकर्ता हुन्। उनको अकादमिक पृष्ठभूमि र व्यावसायिक अनुभवले चिकित्सा र वैज्ञानिक क्षेत्रहरूमा विभिन्न विषयहरूमा फैलिएको छ। डा. गार्वेले हृदयरोग प्रणाली र हृदयविज्ञानमा विशेष ध्यान दिएर एन्डोक्रिनोलोजी र मेटाबोलिज्म, पोषण र आहारशास्त्र, जैव रसायन र आणविक जीवविज्ञान, साथै सामान्य र आन्तरिक चिकित्साका क्षेत्रमा महत्त्वपूर्ण योगदान पुर्याएका छन्। उनको कामलाई व्यापक रूपमा मान्यता र सम्मान गरिएको छ, विशेष गरी 2023 र 2024 दुवैको लागि क्रस-फिल्ड श्रेणीमा उच्च उद्धृत अनुसन्धानकर्ताको नाम दिइएको छ, जसले व्यापक वैज्ञानिक समुदायमा उनको अनुसन्धानको पर्याप्त प्रभाव र प्रभावलाई प्रतिबिम्बित गर्दछ।
डा. Garvey को अनुसन्धान रुचि र विशेषज्ञता चयापचय रोग र तिनीहरूको व्यवस्थापन को विभिन्न पक्षहरु मा विस्तार। उनी मधुमेह मेलिटस, मोटोपना, र तिनीहरूसँग सम्बन्धित जटिलताहरूको अध्ययनमा सक्रिय रूपमा संलग्न छन्, उपन्यास उपचारात्मक रणनीतिहरू उजागर गर्ने र बिरामीको नतिजा सुधार्ने लक्ष्य राख्दै। उसको कामले आधारभूत वैज्ञानिक अनुसन्धान, क्लिनिकल परीक्षणहरू, र अनुवादात्मक अध्ययनहरू समावेश गर्दछ, प्रयोगशाला निष्कर्षहरू र वास्तविक-विश्व चिकित्सा अनुप्रयोगहरू बीचको खाडललाई पूरा गर्दछ। आफ्नो व्यापक अनुसन्धानको माध्यमबाट, डा. गार्वेले मेटाबोलिक विकारहरूको अन्तर्निहित संयन्त्रहरूको गहिरो बुझाइमा योगदान पुर्याएका छन् र एन्डोक्रिनोलोजी र मेटाबोलिज्मको क्षेत्रमा क्लिनिकल दिशानिर्देशहरू र उपचार प्रोटोकलहरू आकार दिन मद्दत गरेका छन्। डा. विलियम टी. गार्वेलाई उद्धरणको सन्दर्भमा सूचीबद्ध गरिएको छ [४].
