|
1 súpravy (10 liekoviek)
| množstvo: | |
|---|---|
▎ Štruktúra tirzepatidu
Zdroj: PubChem |
poradie: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{dikyselina-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 vzorec 225CHNO348Molekulový 48: 68 Molekulová hmotnosť: 4813 g/mol Číslo CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Synonymá: Zepbound; Mounjaro |
▎ Výskum Tirzepatidu
Aké je pozadie výskumu Tirzepatidu?
Tirzepatid je syntetický polypeptidový liek. Jeho vývoj vychádza z hlbokého pochopenia obmedzení existujúcich agonistov GLP-1 receptora pri liečbe diabetes mellitus 2. typu (T2DM) a obezity. Hoci agonisty receptora GLP-1 preukázali vynikajúci výkon pri kontrole glukózy v krvi a znižovaní hmotnosti, vedci zistili, že ich aktivácia receptora GIP je relatívne slabá, čo obmedzuje terapeutický účinok liekov. Preto sa výskumný a vývojový tím zaviazal vyvinúť nový typ lieku, ktorý dokáže súčasne aktivovať GIPR aj GLP-1R s cieľom dosiahnuť komplexnejšiu a účinnejšiu kontrolu glukózy v krvi a reguláciu hmotnosti [1].
Počas procesu výskumu a vývoja vedci vykonali veľké množstvo základných výskumných štúdií a klinických skúšok. V štádiu predklinického výskumu sa farmakodynamické vlastnosti Tirzepatidu dôkladne vyhodnotili prostredníctvom pokusov na zvieratách, čím sa overil jeho potenciál pri kontrole hladiny glukózy v krvi a strate hmotnosti. Výsledky ukázali, že by mohol významne znížiť hladinu glukózy v krvi na zvieracích modeloch a preukázal vynikajúci výkon pri regulácii hmotnosti, čím položil základy pre následné klinické štúdie.
Následne fáza klinického skúšania zahŕňala fázy I, II a III skúšania. Štúdia fázy I hodnotila hlavne bezpečnosť, znášanlivosť a farmakokinetické vlastnosti lieku. Výsledky ukázali, že Tirzepatid má dobrú bezpečnosť a znášanlivosť. Štúdia fázy II ďalej skúmala účinnosť a bezpečnosť rôznych dávok Tirzepatidu u pacientov s T2DM, pričom predbežne určila rozsah jeho účinných dávok. Najdôležitejšie klinické štúdie fázy III, ako napríklad séria štúdií SURPASS, zahŕňali veľký počet pacientov s T2DM. Výsledky ukázali, že Tirzepatid bol výrazne lepší ako existujúce agonisty GLP-1 receptora, ako je semaglutid, pri znižovaní hladiny glukózy v krvi a hmotnosti, čo poskytuje silný dôkaz pre marketingovú aplikáciu Tirzepatidu [1]..
Aký je mechanizmus účinku Tirzepatidu?
Tirzepatid znižuje hladinu glukózy v krvi prostredníctvom viacerých mechanizmov, ktoré spolupracujú. Pri aktivácii receptora GLP-1 sa Tirzepatid viaže na receptor GLP-1 na β-bunkách pankreasu, čím napodobňuje účinok prirodzeného GLP-1. GLP-1 je hormón produkovaný v čreve a je rozhodujúci pre udržanie homeostázy glukózy. Môže podporovať syntézu inzulínu, sekréciu a snímanie glukózy, znižovať sekréciu glukagónu na podporu sýtosti a potláčať chuť do jedla.
Táto aktivácia môže podporiť sekréciu inzulínu. Inzulín je hlavný hypoglykemický hormón v tele, ktorý môže zvýšiť príjem a využitie glukózy bunkami, a tým znížiť hladinu glukózy v krvi. U pacientov s T2DM je sekrécia inzulínu nedostatočná alebo citlivosť buniek na inzulín klesá, čo vedie k zvýšeniu hladiny glukózy v krvi. Aktiváciou receptora GLP-1 Tirzepatid zvyšuje sekréciu inzulínu, čo pomáha zlepšiť kontrolu glukózy v krvi.
Súčasne aktivácia GLP-1 receptora tiež inhibuje uvoľňovanie glukagónu. Glukagón zvyčajne podporuje glykogenolýzu a glukoneogenézu počas hladovania, čím zvyšuje produkciu glukózy v krvi. Inhibíciou účinku glukagónu Tirzepatid ďalej znižuje zdroj glukózy v krvi, čím prispieva ku kontrole glukózy v krvi [2].
Pri aktivácii GIP receptora pôsobí Tirzepatid súčasne na GIP receptor. Po aktivácii môže zvýšiť citlivosť a sekréciu inzulínu. GIP receptor je prítomný hlavne v tkanivách, ako sú pankreatické β-bunky. Po aktivácii sa prostredníctvom prenosu vnútrobunkových signálnych dráh zvýši sekrécia inzulínu a zlepší sa odozva buniek na inzulín, čím sa účinnejšie zníži hladina glukózy v krvi.
Tirzepatid je prvotriedny duálny analóg glukagónu podobného peptidu-1 a glukózo-dependentného inzulínotropného polypeptidu (GIP), schválený na liečbu dospelých pacientov s T2DM ako doplnok k diéte a cvičeniu. Tirzepatid je syntetická chemická štruktúra založená na sekvencii GIP, zložená z 39-aminokyselinového peptidu. Zvyšuje sekréciu inzulínu, znižuje uvoľňovanie glukagónu v závislosti od glukózy, znižuje hladinu glukózy v krvi nalačno a po jedle, podporuje sýtosť, znižuje telesnú hmotnosť a odďaľuje vyprázdňovanie žalúdka. Tento duálny agonistický účinok spôsobuje, že Tirzepatid je pri podpore sekrécie inzulínu a inhibícii uvoľňovania glukagónu účinnejší ako jednotliví agonisti GLP-1 receptora [2]..
Tirzepatid môže tiež oddialiť vyprázdňovanie žalúdka a zvýšiť pocit sýtosti. Môže oddialiť vyprázdňovanie žalúdka, predĺžiť dobu zotrvania potravy v žalúdku a spomaliť rýchlosť vstrebávania živín, čím sa zabráni prudkému zvýšeniu postprandiálnej glukózy v krvi. V predklinických a klinických štúdiách je účinok Tirzepatidu na vyprázdňovanie žalúdka porovnateľný s účinkom agonistov GLP-1 receptora. U obéznych myší vyvolaných diétou je stupeň oneskorenia vyprázdňovania žalúdka spôsobený Tirzepatidom podobný ako u semaglutidu, ale tieto akútne inhibičné účinky vymiznú po 2 týždňoch liečby.
U účastníkov s T2DM a bez neho Tirzepatid raz týždenne (≥ 5 mg a ≥ 4,5 mg, v uvedenom poradí) oddialil vyprázdňovanie žalúdka po jednej dávke. U zdravých účastníkov bol účinok oslabený po viacnásobných dávkach Tirzepatidu alebo dulaglutidu (Urva S, 2020). Zároveň môže pôsobiť aj na centrálny nervový systém, zvyšuje sýtosť, znižuje chuť do jedla a príjem potravy. Kontrolou príjmu v potrave nepriamo pomáha kontrolovať hladinu glukózy v krvi, obzvlášť vhodný pri probléme s obezitou často sprevádzaný pacientmi s T2DM a pomáha zlepšovať inzulínovú rezistenciu a celkový metabolický stav [2].
Zistilo sa, že tirzepatid zvyšuje hladinu adiponektínu, adipocytokínu súvisiaceho s citlivosťou na inzulín. Zvýšenie hladín adiponektínu pomáha zlepšiť citlivosť na inzulín, vďaka čomu bunky lepšie reagujú na inzulín, a tým efektívnejšie prijímajú a využívajú glukózu a znižujú hladinu glukózy v krvi [2] . Okrem toho môže Tirzepatid zlepšiť aj lipidový profil a má potenciálny ochranný účinok na kardiovaskulárne zdravie. Ukázalo sa, že tirzepatid je schopný zlepšiť krvný tlak, znížiť cholesterol a triglyceridy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) [3] , čím ďalej podporuje jeho komplexné výhody pri riadení glukózy v krvi.
Zdroj: PubMed [5]
Súvisiaci výskum
Účinnosť na riadenie hmotnosti u pacientov s obezitou a diabetes mellitus 2
Početné klinické štúdie potvrdili významnú účinnosť Tirzepatidu v manažmente telesnej hmotnosti u pacientov s obezitou a T2DM. V štúdii s názvom 'SURMOUNT-2', čo bola fáza 3, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia vykonaná v siedmich krajinách. Dospelí (vo veku ≥18 rokov) s indexom telesnej hmotnosti (BMI) 27 kg/m² alebo vyššou a hladinou glykovaného hemoglobínu (HbA₁c) 7 - 10 % boli náhodne pridelení tak, aby dostávali raz týždenne subkutánne injekcie Tirzepatidu (10 mg alebo 15 mg) alebo placeba počas 72 týždňov.
Výsledky ukázali, že v 72. týždni bolo percento úbytku hmotnosti v skupine s Tirzepatidom 10 mg a 15 mg -12,8 % a -14,7 %, v porovnaní s -3,2 % v skupine s placebom. Odhadované rozdiely v liečbe Tirzepatidom 10 mg a 15 mg v porovnaní s placebom boli -9,6 percentuálnych bodov a -11,6 percentuálnych bodov, pričom obe boli štatisticky významné (p < 0,0001). Okrem toho väčšia časť pacientov liečených Tirzepatidom dosiahla prah úbytku hmotnosti 5 % alebo viac (79 – 83 % oproti 32 %) [4]..
V štúdii 'SURMOUNT-2' bola základná priemerná hmotnosť 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m⊃2 a HbA₁c 8,02 %. Po 72 týždňoch liečby Tirzepatid nielenže významne znížil telesnú hmotnosť, ale mal aj pozitívny vplyv na kontrolu hladiny glukózy v krvi [4]..
Zlepšenie účinku na neuropatiu súvisiacu s cukrovkou
Niektoré štúdie poukázali na to, že GLP1-RA môžu znížiť riziko demencie u pacientov s T2DM zlepšením pamäti, učenia a prekonaním kognitívneho poškodenia. Ako duálny GIP-RA/GLP-1RA bol Tirzepatid študovaný v neuroblastómovej bunkovej línii (SHSY5Y) pre svoje účinky na markery rastu neurónov (CREB a BDNF), apoptózy (pomer BAX/Bcl2), diferenciácie (pAkt, MAP2, GAP43 a AGBL4) a inzulínovej rezistencie (SGLUT14, GLUT1, GLUT1).
Výsledky po prvýkrát zdôraznili úlohu Tirzepatidu pri aktivácii dráhy pAkt/CREB/BDNF a downstream signálnych kaskád, ako aj jeho neuroprotektívnu účinnosť. Tiež naznačil, že Tirzepatid bol schopný pôsobiť proti účinkom súvisiacim s hyperglykémiou a inzulínovou rezistenciou na úrovni neurónov. Preto Tirzepatid môže zlepšiť neurodegeneráciu spôsobenú hyperglykémiou a prekonať neuronálnu inzulínovú rezistenciu, čo poskytuje nové poznatky pre zlepšenie neuropatie súvisiacej s cukrovkou [5]..
Pokrok vo výskume v liečbe diabetes mellitus 2. typu
Niektoré štúdie poukázali na to, že ako nový typ hypoglykemického lieku sa Tirzepatid stal prvým duálnym agonistom GIP/GLP-1R schváleným na liečbu cukrovky v Spojených štátoch. V mnohých rozsiahlych klinických štúdiách sa potvrdilo, že má významné účinky na znižovanie hladiny glukózy v krvi a znižovanie telesnej hmotnosti a existujú dôkazy naznačujúce, že má tiež veľký potenciál v kardiovaskulárnej ochrane.
Okrem toho koncept syntetických peptidov otvoril pre Tirzepatid mnoho neznámych možností. Prebiehajúce štúdie (NCT04166773) a dôkazy naznačujú, že sa zdá byť sľubným liekom v oblastiach, ako je nealkoholické stukovatenie pečene (NAFLD), ochrana obličiek a neuroprotekcia [6]..
Dlhodobé účinky tirzepatidu na kardiovaskulárne zdravie
Tirzepatid môže znížiť riziko kardiovaskulárnych ochorení podporou chudnutia. Štúdia skúmala vplyv Tirzepatidu na obezitu a kardiovaskulárne ochorenia u dospelých Američanov (Wong ND, 2024). Štúdia zistila, že medzi dospelými Američanmi vhodnými na liečbu Tirzepatidom sa po liečbe 15 mg Tirzepatidu odhadovalo, že 70,6 % a 56,7 % dospelých malo úbytok hmotnosti ≥ 15 % a ≥ 20 %, v uvedenom poradí, čo znamenalo 58,8 % zníženie počtu obéznych ľudí.
U osôb bez kardiovaskulárnych ochorení sa odhadované 10-ročné riziko kardiovaskulárnych ochorení znížilo z 10,1 % 'pred liečbou' na 7,7% 'po liečbe', čo odráža absolútne zníženie rizika o 2,4% a zníženie relatívneho rizika o 23,6%, čo znamená, že do 10 rokov by sa dalo predísť 2 miliónom kardiovaskulárnych ochorení.
Na záver: Tirzepatid je nový duálny agonista receptorov GIP a GLP-1, ktorý má veľký význam pri liečbe T2DM a obezity. Dokáže efektívnejšie podporovať sekréciu inzulínu, inhibovať sekréciu glukagónu, presne regulovať hladinu glukózy v krvi, znižovať riziko komplikácií, zlepšovať funkciu pankreatických β-buniek a oddialiť progresiu cukrovky. Má tiež ochranný účinok na kardiovaskulárny systém.
Pri liečbe obezity môže účinne znížiť príjem potravy, znížiť chuť do jedla, zvýšiť pocit sýtosti, pomôcť obéznym pacientom schudnúť a znížiť riziko komplikácií súvisiacich s obezitou. Môže tiež zlepšiť inzulínovú rezistenciu a metabolizmus lipidov. Okrem toho preukázal potenciál pri liečbe chorôb súvisiacich s metabolickými poruchami, ako je nealkoholická steatohepatitída, syndróm spánkového apnoe a srdcové zlyhanie. Môže zlepšiť viacero metabolických ukazovateľov súčasne a poskytnúť komplexnejší plán liečby.
Jeho injekčný režim raz týždenne je vhodný na použitie a môže zlepšiť komplianciu pacientov s liečbou.
O autorovi
Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.
Autor vedeckého časopisu
Dr. William T. Garvey je uznávaný učenec a výskumník pridružený k mnohým prestížnym inštitúciám, vrátane University of Alabama v Birminghame, Aston University a Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Jeho akademické zázemie a profesionálne skúsenosti pokrývajú širokú škálu disciplín v rámci medicíny a vedy. Dr. Garvey významne prispel k oblastiam endokrinológie a metabolizmu, výživy a dietetiky, biochémie a molekulárnej biológie, ako aj všeobecnej a internej medicíny s osobitným zameraním na kardiovaskulárny systém a kardiológiu. Jeho práca bola široko uznávaná a ocenená, najmä bola vymenovaná za vysoko citovaného výskumníka v kategórii Cross-Field pre roky 2023 aj 2024, čo odráža podstatný vplyv a vplyv jeho výskumu na širšiu vedeckú komunitu.
Výskumné záujmy a odborné znalosti Dr. Garveyho siahajú do rôznych aspektov metabolických chorôb a ich manažmentu. Aktívne sa podieľal na štúdiu diabetes mellitus, obezity a s nimi spojených komplikácií s cieľom odhaliť nové terapeutické stratégie a zlepšiť výsledky pacientov. Jeho práca zahŕňa základný vedecký výskum, klinické skúšky a translačné štúdie, čím premosťuje priepasť medzi laboratórnymi nálezmi a skutočnými medicínskymi aplikáciami. Prostredníctvom svojho rozsiahleho výskumu Dr. Garvey prispel k hlbšiemu pochopeniu základných mechanizmov metabolických porúch a pomohol vytvoriť klinické usmernenia a liečebné protokoly v oblasti endokrinológie a metabolizmu. Dr. William T. Garvey je uvedený v odkaze na citáciu [4].
