تيرزيباتيد 15 ملغ

▎ هيكل تيرزباتيد

المصدر: بوبتشيم

التسلسل: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln- {diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 الصيغة الجزيئية: C 225H 348N 48O68 الوزن الجزيئي: 4813 جم/مول رقم CAS: 2023788-19-2 الرقم التعريفي لـ PubChem: 163285897 المرادفات: زيببوند؛ مونجارو

▎ بحث تيرزباتيد

ما هي الخلفية البحثية لتيرزيباتيد؟

Tirzepatid هو دواء متعدد الببتيد الاصطناعي. ينبع تطوره من الفهم العميق لقيود منبهات مستقبلات GLP-1 الموجودة في علاج داء السكري من النوع 2 (T2DM) والسمنة. على الرغم من أن منبهات مستقبل GLP-1 أظهرت أداءً ممتازًا في السيطرة على نسبة الجلوكوز في الدم وفقدان الوزن، فقد وجد العلماء أن تنشيطها لمستقبل GIP ضعيف نسبيًا، مما يحد من التأثير العلاجي للأدوية. لذلك، التزم فريق البحث والتطوير بتطوير نوع جديد من الأدوية يمكنه تنشيط كل من GIPR وGLP-1R في وقت واحد، بهدف تحقيق تحكم أكثر شمولاً وفعالية في نسبة الجلوكوز في الدم وإدارة الوزن ^[1].

أثناء عملية البحث والتطوير، أجرى العلماء عددًا كبيرًا من الدراسات البحثية الأساسية والتجارب السريرية. في مرحلة البحث قبل السريري، تم تقييم الخصائص الديناميكية الدوائية لـ Tirzepatid بدقة من خلال التجارب على الحيوانات، والتحقق من إمكاناته في التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم وفقدان الوزن. وأظهرت النتائج أنه يمكن أن يقلل بشكل كبير من مستوى السكر في الدم في النماذج الحيوانية وأظهر أداء ممتازا في إدارة الوزن، مما يضع الأساس للتجارب السريرية اللاحقة.

وبعد ذلك، شملت مرحلة التجارب السريرية تجارب المرحلة الأولى والثانية والثالثة. قامت تجربة المرحلة الأولى بشكل أساسي بتقييم سلامة الدواء وتحمله وخصائصه الحركية الدوائية. أشارت النتائج إلى أن Tirzepatid يتمتع بسلامة جيدة وتحمل جيد. استكشفت تجربة المرحلة الثانية أيضًا فعالية وسلامة جرعات مختلفة من Tirzepatid في المرضى الذين يعانون من T2DM، وتحديد نطاق الجرعة الفعالة بشكل مبدئي. شملت التجارب السريرية الأكثر أهمية في المرحلة الثالثة، مثل سلسلة دراسات SURPASS، عددًا كبيرًا من المرضى الذين يعانون من T2DM. أظهرت النتائج أن Tirzepatid كان متفوقًا بشكل كبير على منبهات مستقبلات GLP-1 الموجودة، مثل سيماجلوتيد، في تقليل نسبة الجلوكوز في الدم والوزن، مما يوفر دليلًا قويًا للتطبيق التسويقي لـ Tirzepatid ^[1].

ما هي آلية عمل تيرزباتيد؟

Tirzepatid يخفض نسبة الجلوكوز في الدم من خلال آليات متعددة تعمل معًا. عند تنشيط مستقبل GLP-1، يرتبط Tirzepatid بمستقبل GLP-1 الموجود على خلايا بيتا البنكرياسية، مما يحاكي عمل GLP-1 الطبيعي. GLP-1 هو هرمون يتم إنتاجه في الأمعاء وهو ضروري للحفاظ على توازن الجلوكوز. يمكنه تعزيز تخليق الأنسولين وإفرازه واستشعار الجلوكوز وتقليل إفراز الجلوكاجون لتعزيز الشبع وقمع الشهية.

هذا التنشيط يمكن أن يعزز إفراز الأنسولين. الأنسولين هو الهرمون الرئيسي لسكر الدم في الجسم، والذي يمكن أن يزيد من امتصاص واستخدام الجلوكوز بواسطة الخلايا، وبالتالي تقليل مستويات السكر في الدم. في المرضى الذين يعانون من T2DM، يكون إفراز الأنسولين غير كافٍ أو تنخفض حساسية الخلايا للأنسولين، مما يؤدي إلى ارتفاع نسبة الجلوكوز في الدم. من خلال تنشيط مستقبل GLP-1، يزيد Tirzepatid من إفراز الأنسولين، مما يساعد على تحسين التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم.

وفي الوقت نفسه، يؤدي تنشيط مستقبل GLP-1 أيضًا إلى منع إطلاق الجلوكاجون. عادة ما يعزز الجلوكاجون تحلل الجليكوجين وتوليد الجلوكوز أثناء الصيام، مما يزيد من إنتاج الجلوكوز في الدم. عن طريق تثبيط عمل الجلوكاجون، يقلل Tirzepatid أيضًا من مصدر الجلوكوز في الدم، مما يساهم في التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم ^[2].

عند تنشيط مستقبل GIP، يعمل Tirzepatid على مستقبل GIP في وقت واحد. بعد التنشيط، يمكن أن يعزز حساسية الأنسولين وإفرازه. يوجد مستقبل GIP بشكل رئيسي في الأنسجة مثل خلايا بيتا البنكرياسية. بعد التنشيط، ومن خلال نقل مسارات الإشارات داخل الخلايا، يزداد إفراز الأنسولين، وتتحسن استجابة الخلية للأنسولين، وبالتالي تقليل نسبة الجلوكوز في الدم بشكل أكثر فعالية.

Tirzepatid هو نظير ثنائي الببتيد -1 الشبيه بالجلوكاجون الأول في فئته ونظير متعدد الببتيد الأنسولين المعتمد على الجلوكوز (GIP)، تمت الموافقة عليه لعلاج المرضى البالغين الذين يعانون من T2DM كمساعد للنظام الغذائي وممارسة الرياضة. Tirzepatid عبارة عن بنية كيميائية اصطناعية تعتمد على تسلسل GIP، وتتكون من 39 ببتيد حمض أميني. فهو يزيد من إفراز الأنسولين، ويقلل من إطلاق الجلوكاجون بطريقة تعتمد على الجلوكوز، ويخفض مستويات السكر في الدم أثناء الصيام وبعد الأكل، ويعزز الشبع، ويقلل من وزن الجسم، ويؤخر إفراغ المعدة. هذا التأثير المزدوج للمستقبلات يجعل Tirzepatid أكثر فعالية من منبهات مستقبلات GLP-1 الفردية في تعزيز إفراز الأنسولين وتثبيط إطلاق الجلوكاجون ^[2].

يمكن لـ Tirzepatid أيضًا تأخير إفراغ المعدة وزيادة الشبع. يمكن أن يؤخر إفراغ المعدة، ويطيل فترة بقاء الطعام في المعدة ويبطئ معدل امتصاص العناصر الغذائية، وبالتالي تجنب الارتفاع الحاد في نسبة الجلوكوز في الدم بعد الأكل. في الدراسات غير السريرية والسريرية، يكون تأثير Tirzepatid على إفراغ المعدة مشابهًا لتأثير منبهات مستقبلات GLP-1. في الفئران السمينة الناجمة عن النظام الغذائي، تكون درجة تأخير إفراغ المعدة بواسطة Tirzepatid مماثلة لتلك الخاصة بـ semaglutide، لكن هذه التأثيرات المثبطة الحادة تختفي بعد أسبوعين من العلاج.

في المشاركين الذين يعانون من T2DM أو بدونه، أدى Tirzepatid مرة واحدة أسبوعيًا (≥5 مجم و ≥4.5 مجم، على التوالي) إلى تأخير إفراغ المعدة بعد جرعة واحدة. في المشاركين الأصحاء، تم تخفيف التأثير بعد جرعات متعددة من Tirzepatid أو dulaglutide (Urva S، 2020). وفي الوقت نفسه، يمكن أن يؤثر أيضًا على الجهاز العصبي المركزي، مما يزيد من الشبع، ويقلل الشهية، وتناول الطعام. من خلال التحكم في المدخول الغذائي، فإنه يساعد بشكل غير مباشر على التحكم في مستويات الجلوكوز في الدم، وهو مناسب بشكل خاص لمشكلة السمنة التي غالبًا ما تكون مصحوبة بمرضى T2DM، ويساعد على تحسين مقاومة الأنسولين والحالة الأيضية العامة ^[2].

تم العثور على Tirzepatid لزيادة مستوى الأديبونيكتين، وهو أديبوسيتوكين مرتبط بحساسية الأنسولين. تساعد الزيادة في مستويات الأديبونيكتين على تحسين حساسية الأنسولين، مما يجعل الخلايا أكثر استجابة للأنسولين، وبالتالي امتصاص الجلوكوز واستخدامه بشكل أكثر فعالية وتقليل نسبة الجلوكوز في الدم ^[2] . بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Tirzepatid أيضًا تحسين مستوى الدهون وله تأثير وقائي محتمل على صحة القلب والأوعية الدموية. لقد ثبت أن Tirzepatid قادر على تحسين ضغط الدم، وتقليل كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) والدهون الثلاثية ^[3] ، مما يدعم فوائده الشاملة في إدارة نسبة الجلوكوز في الدم.

المصدر: PubMed ^[5]

البحوث ذات الصلة

فعالية إدارة الوزن لدى المرضى الذين يعانون من السمنة ومرض السكري من النوع 2

أكدت العديد من الدراسات السريرية فعالية Tirzepatid الكبيرة في إدارة وزن الجسم لدى المرضى الذين يعانون من السمنة وT2DM. في دراسة سُميت 'SURMOUNT-2'، وهي تجربة من المرحلة الثالثة، مزدوجة التعمية، عشوائية، خاضعة للتحكم الوهمي، أجريت في سبعة بلدان. البالغون (الذين تتراوح أعمارهم بين ≥18 عامًا) والذين يبلغ مؤشر كتلة الجسم (BMI) لديهم 27 كجم/م⊃2؛ أو أعلى وتم تخصيص مستوى الهيموجلوبين السكري (HbA₁c) من 7 إلى 10٪ بشكل عشوائي لتلقي الحقن تحت الجلد مرة واحدة أسبوعيًا من Tirzepatid (10 مجم أو 15 مجم) أو دواء وهمي لمدة 72 أسبوعًا.

أظهرت النتائج أنه في الأسبوع 72، كانت النسبة المئوية لفقدان الوزن في مجموعات Tirzepatid 10 ملغ و15 ملغ -12.8% و-14.7% على التوالي، مقارنة بـ -3.2% في مجموعة الدواء الوهمي. كانت فروق العلاج المقدرة لـ Tirzepatid 10 mg و 15 mg مقارنة مع الدواء الوهمي -9.6 نقطة مئوية و-11.6 نقطة مئوية، على التوالي، وكلاهما كان ذو دلالة إحصائية (P <0.0001). بالإضافة إلى ذلك، وصلت نسبة أكبر من المرضى الذين يتلقون علاج Tirzepatid إلى عتبة فقدان الوزن بنسبة 5٪ أو أكثر (79 - 83٪ مقابل 32٪) ^[4].

في دراسة 'SURMOUNT-2'، كان متوسط ​​الوزن الأساسي 100.7 كجم، وكان مؤشر كتلة الجسم 36.1 كجم/م⊃2، ونسبة HbA₁c 8.02%. بعد 72 أسبوعًا من العلاج، لم يخفض Tirzepatid وزن الجسم بشكل ملحوظ فحسب، بل كان له أيضًا تأثير إيجابي على التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم ^[4].

تأثير التحسين على الاعتلال العصبي المرتبط بمرض السكري

أشارت بعض الدراسات إلى أن GLP1-RAs يمكن أن يقلل من خطر الإصابة بالخرف لدى مرضى T2DM عن طريق تحسين الذاكرة والتعلم والتغلب على الضعف الإدراكي. باعتباره ثنائي GIP-RA/GLP-1RA، تمت دراسة Tirzepatid في خط خلايا ورم الخلايا البدائية العصبية (SHSY5Y) لتأثيراته على علامات نمو الخلايا العصبية (CREB وBDNF)، وموت الخلايا المبرمج (نسبة BAX/Bcl2)، والتمايز (pAkt، MAP2، GAP43، وAGBL4)، ومقاومة الأنسولين (GLUT1، GLUT4، GLUT3، وSORBS1).

أكدت النتائج لأول مرة على دور Tirzepatid في تنشيط مسار pAkt/CREB/BDNF وشلالات الإشارة النهائية، فضلاً عن فعاليته في الحماية العصبية. وأشار أيضًا إلى أن Tirzepatid كان قادرًا على مواجهة التأثيرات المرتبطة بارتفاع السكر في الدم ومقاومة الأنسولين على مستوى الخلايا العصبية. لذلك، يمكن لـ Tirzepatid تحسين التنكس العصبي الناجم عن ارتفاع السكر في الدم والتغلب على مقاومة الأنسولين العصبية، مما يوفر رؤى جديدة لتحسين الاعتلال العصبي المرتبط بمرض السكري ^[5].

التقدم البحثي في ​​علاج مرض السكري من النوع 2

أشارت بعض الدراسات إلى أنه كنوع جديد من أدوية خفض السكر في الدم، أصبح Tirzepatid أول ناهض مزدوج GIP/GLP-1R معتمد لعلاج مرض السكري في الولايات المتحدة. وقد تم التأكد من أن له تأثيرات كبيرة على خفض نسبة الجلوكوز في الدم وتقليل وزن الجسم في العديد من التجارب السريرية واسعة النطاق، وهناك أدلة تشير إلى أن له أيضًا إمكانات كبيرة في حماية القلب والأوعية الدموية.

بالإضافة إلى ذلك، فتح مفهوم الببتيدات الاصطناعية العديد من الاحتمالات غير المعروفة لتيرزيباتيد. تشير التجارب الجارية (NCT04166773) والأدلة إلى أنه يبدو دواءً واعدًا في مجالات مثل مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD)، وحماية الكلى، والوقاية العصبية ^[6].

الآثار طويلة المدى للتيرزيباتيد على صحة القلب والأوعية الدموية

قد يقلل Tirzepatid من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية عن طريق تعزيز فقدان الوزن. بحثت دراسة تأثير Tirzepatid على أحداث السمنة وأمراض القلب والأوعية الدموية لدى البالغين الأمريكيين (Wong ND، 2024). وجدت الدراسة أنه من بين البالغين الأمريكيين المؤهلين لعلاج Tirzepatid، بعد العلاج بـ 15 ملغ من Tirzepatid، تشير التقديرات إلى أن 70.6% و56.7% من البالغين لديهم فقدان في الوزن بنسبة ≥15% و≥20%، على التوالي، مما يعني انخفاضًا بنسبة 58.8% في عدد الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة.

ومن بين أولئك الذين لا يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية، انخفض خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية لمدة 10 سنوات من 10.1% 'قبل العلاج' إلى 7.7% 'بعد العلاج'، مما يعكس انخفاضًا مطلقًا في المخاطر بنسبة 2.4% وانخفاضًا نسبيًا في المخاطر بنسبة 23.6%، مما يعني أنه يمكن الوقاية من مليوني حالة من أمراض القلب والأوعية الدموية في غضون 10 سنوات.

في الختام، Tirzepatid هو ناهض مزدوج جديد لمستقبلات GIP وGLP-1، وهو ذو أهمية كبيرة في علاج T2DM والسمنة. يمكن أن يعزز إفراز الأنسولين بشكل أكثر فعالية، ويمنع إفراز الجلوكاجون، وينظم نسبة الجلوكوز في الدم بدقة، ويقلل من خطر حدوث مضاعفات، ويحسن وظيفة خلايا بيتا البنكرياسية، ويؤخر تطور مرض السكري. كما أن له تأثير وقائي على نظام القلب والأوعية الدموية.

في علاج السمنة، يمكن أن يقلل بشكل فعال من تناول الطعام، ويقلل الشهية، ويزيد الشبع، ويساعد المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة على إنقاص الوزن، ويقلل من خطر المضاعفات المرتبطة بالسمنة. ويمكنه أيضًا تحسين مقاومة الأنسولين واستقلاب الدهون. بالإضافة إلى ذلك، فقد أظهر إمكانات في علاج الأمراض المرتبطة باضطرابات التمثيل الغذائي مثل التهاب الكبد الدهني غير الكحولي، ومتلازمة انقطاع التنفس أثناء النوم، وفشل القلب. يمكنه تحسين مؤشرات التمثيل الغذائي المتعددة في وقت واحد، مما يوفر خطة علاج أكثر شمولاً.

يعد نظام الحقن مرة واحدة أسبوعيًا مناسبًا للاستخدام ويمكن أن يحسن امتثال المرضى للعلاج.

عن المؤلف

تم بحث جميع المواد المذكورة أعلاه وتحريرها وتجميعها بواسطة Cocer Peptides.

مؤلف المجلة العلمية

الدكتور ويليام ت. غارفي هو عالم وباحث متميز ينتمي إلى العديد من المؤسسات المرموقة، بما في ذلك جامعة ألاباما في برمنغهام، وجامعة أستون، والمركز الطبي لشؤون المحاربين القدامى في برمنغهام. تمتد خلفيته الأكاديمية وخبرته المهنية إلى مجموعة واسعة من التخصصات في المجالات الطبية والعلمية. قدم الدكتور غارفي مساهمات كبيرة في مجالات أمراض الغدد الصماء والتمثيل الغذائي، والتغذية وعلم التغذية، والكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية، بالإضافة إلى الطب العام والطب الباطني، مع التركيز بشكل خاص على نظام القلب والأوعية الدموية وأمراض القلب. وقد حظيت أعماله بالاعتراف والتكريم على نطاق واسع، ولا سيما حصوله على لقب باحث عالي الاستشهاد في فئة المجالات المتعددة لعامي 2023 و2024، مما يعكس التأثير والتأثير الكبير لأبحاثه على المجتمع العلمي الأوسع.

تمتد اهتمامات وخبرات الدكتور غارفي البحثية إلى جوانب مختلفة من الأمراض الأيضية وإدارتها. وقد شارك بنشاط في دراسة مرض السكري والسمنة والمضاعفات المرتبطة بهما، بهدف الكشف عن استراتيجيات علاجية جديدة وتحسين نتائج المرضى. يشمل عمله البحث العلمي الأساسي والتجارب السريرية والدراسات الانتقالية، مما يسد الفجوة بين النتائج المختبرية والتطبيقات الطبية الواقعية. ومن خلال أبحاثه المكثفة، ساهم الدكتور غارفي في فهم أعمق للآليات الأساسية للاضطرابات الأيضية وساعد في صياغة المبادئ التوجيهية السريرية وبروتوكولات العلاج في مجال الغدد الصماء والتمثيل الغذائي. تم إدراج الدكتور ويليام ت. غارفي في مرجع الاقتباس ^[4].

▎ الاستشهادات ذات الصلة

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. Tirzepatid - منبه مزدوج لمستقبلات GIP/GLP-1 - دواء جديد مضاد لمرض السكر مع نشاط أيضي محتمل في علاج مرض السكري من النوع 2 [J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] مجهول. Tirzepatid: بولي ببتيد ثنائي الإنسولين يعتمد على الجلوكوز وناهض الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون لإدارة داء السكري من النوع 2: خطأ مطبعي. [J]. المجلة الأمريكية للعلاجات، 2023،30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] فورزانو الأول، فارزيده إف، أفيزاتو آر، وآخرون. تيرزيباتيد: تحديث منهجي[J]. المجلة الدولية للعلوم الجزيئية، 2022،23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] غارفي وت، فرياس جي بي، جاستريبوف آم، وآخرون. Tirzepatid مرة واحدة أسبوعيًا لعلاج السمنة لدى الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2 (SURMOUNT-2): تجربة مزدوجة التعمية، عشوائية، متعددة المراكز، خاضعة للتحكم الوهمي، المرحلة 3 [J]. لانسيت، 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] فونتانيلا آر إيه، غوش بي، بيساباني أ، وآخرون. يمنع Tirzepatid التنكس العصبي من خلال مسارات جزيئية متعددة [J]. مجلة الطب الترجمي، 2024،22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] ما زد، جين كيه، يو إم، وآخرون. تقدم الأبحاث حول مساعد مستقبلات GIP/GLP-1 تيرزباتيد، النجم الصاعد في مرض السكري من النوع 2[J]. مجلة أبحاث مرض السكري، 2023،2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

جميع المقالات ومعلومات المنتج المقدمة على هذا الموقع مخصصة فقط لنشر المعلومات والأغراض التعليمية.  

المنتجات المقدمة على هذا الموقع مخصصة حصريًا للأبحاث المختبرية. يتم إجراء الأبحاث في المختبر (باللاتينية: *in glass*، وتعني في الأواني الزجاجية) خارج جسم الإنسان. هذه المنتجات ليست أدوية، ولم تتم الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، ويجب عدم استخدامها لمنع أو علاج أو علاج أي حالة طبية أو مرض أو اعتلال. ويمنع القانون منعاً باتاً إدخال هذه المنتجات إلى جسم الإنسان أو الحيوان بأي شكل من الأشكال.