|
1kits (10Vials) .
| Kaadu: | |
|---|---|
▎ Estruktura ti Tirzepatid
Gubuayan: PubChem |
Panagsasaruno: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diasido-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekular a Pormula: C 225H 348N 48O68 Molekular a Timbang: 4813 g/mol Numero ti CAS: 2023788-19-2 PubChem nga CID: 163285897 Dagiti sinonimo: Zepbound; Mounjaro nga |
▎ Panagsukisok iti Tirzepatid
Ania ti background ti panagsirarak ti Tirzepatid?
Ti tirzepatid ket sintetiko nga agas a polypeptide. Ti panagrang-ayna ket nagtaud manipud iti nauneg a pannakaawat kadagiti limitasion dagiti agdama a GLP-1 receptor agonists iti panangagas iti type 2 diabetes mellitus (T2DM) ken kinalukmeg. Nupay impakita dagiti GLP-1 receptor agonist ti nagsayaat a panagaramid iti panangkontrol iti glucose iti dara ken panaglukmeg, natakuatan dagiti sientista a medio nakapuy ti panangpaaktiboda iti GIP receptor, a manglimitar iti therapeutic effect dagiti agas. Gapuna, ti grupo ti panagsukisok ken panagrang-ay ket naikumit a mangpataud ti baro a kita ti agas a mabalin a mangpaaktibo agpadpada ti GIPR ken GLP-1R nga aggigiddan, a panggepna a magun-od ti ad-adu a komprehensibo ken epektibo a panangtengngel ti glukosa ti dara ken panangtarawidwid ti timbang [1]..
Bayat ti proseso ti panagsirarak ken panagrang-ay, adu ti inaramid dagiti sientista a kangrunaan a panagadal iti panagsirarak ken klinikal a panagadal. Iti preclinical research stage, dagiti pharmacodynamic properties ti Tirzepatid ket naan-anay a natingiting babaen dagiti eksperimento kadagiti animal, a nangpaneknek iti potensialna iti panangkontrol iti glucose iti dara ken panaglugi. Impakita dagiti resulta a mabalin a dakkel ti panangkissayna iti kaadu ti glucose iti dara kadagiti modelo ti animal ken nangipakita iti nagsayaat a panagaramid iti panangtarawidwid iti timbang, a nangikabil iti pundasion para kadagiti simmaruno a klinikal a panagadal.
Kalpasanna, ti tukad ti klinikal a panagsubok ket nairaman dagiti Phase I, II, ken III a panagsubok. Ti Phase I trial kangrunaanna a nangtingiting iti kinatalged, pannakaanus, ken pharmacokinetic properties ti agas. Impakita dagiti resulta a nasayaat ti kinatalged ken pannakaanus ti Tirzepatid. Ti Phase II trial ket ad-adda pay a nagsukisok ti kinaepektibo ken kinatalged ti nadumaduma a dosis ti Tirzepatid kadagiti pasiente nga addaan iti T2DM, nga immuna a nangikeddeng ti epektibo a sakup ti dosisna. Dagiti kapatgan a Phase III clinical trials, kas iti SURPASS series of studies, ket nairaman ti dakkel a bilang dagiti pasiente nga addaan iti T2DM. Impakita dagiti resulta a ti Tirzepatid ket nangruna a nangatngato ngem dagiti agdama a GLP-1 a reseptor nga agonista, a kas ti semaglutide, iti panangkissay ti glukosa ti dara ken timbang, a mangipaay ti napigsa nga ebidensia para iti panaglako a panagusar ti Tirzepatid [1]..
Ania ti mekanismo ti panagtignay ti Tirzepatid?
Ti tirzepatid pababaenna ti glucose iti dara babaen ti adu a mekanismo nga agtitinnulong. No mangpaaktibo ti GLP-1 a reseptor, ti Tirzepatid ket agsilpo iti GLP-1 a reseptor kadagiti β-selula ti pancreas, a mangtulad ti panagtignay ti natural a GLP-1. Ti GLP-1 ket maysa a hormone a napataud iti bituka ken napateg unay tapno mataginayon ti glucose homeostasis. Mabalinna nga itandudo ti insulin synthesis, secretion, ken glucose sensing, pabassitenna ti glucagon secretion tapno maitandudo ti pannakapnek, ken lapdanna ti ganas a mangan.
Daytoy a pannakapaaktibo ket mabalin a mangitandudo iti panagruar ti insulin. Ti insulin ti kangrunaan a hypoglycemic hormone iti bagi, a mabalin a mangpaadu iti panangala ken panangusar dagiti selula iti glucose, iti kasta mapabassit ti glucose iti dara. Kadagiti pasiente nga addaan iti T2DM, saan nga umdas ti panagruar ti insulin wenno bumassit ti sensibilidad dagiti selula iti insulin, a mangiturong iti nangato a glucose iti dara. Babaen ti panangpaaktibo ti GLP-1 receptor, paaduen ti Tirzepatid ti panagruar ti insulin, a makatulong a mangpasayaat iti panangkontrol iti glucose iti dara.
Maigiddato iti dayta, ti pannakapaaktibo ti GLP-1 receptor lapdanna met ti pannakairuar ti glucagon. Ti glucagon ket kadawyan a mangitandudo ti glycogenolysis ken gluconeogenesis bayat ti panagayunar, a mangpaadu ti panagpataud ti glucose ti dara. Babaen ti pananglapped ti panagtignay ti glucagon, ti Tirzepatid ket ad-adda a mangkissay ti taudan ti glukosa ti dara, a makatulong iti panangtengngel ti glukosa ti dara [2]..
No mapaaktibo ti GIP receptor, aggigiddan nga agtignay ti Tirzepatid iti GIP receptor. Kalpasan ti pannakapaaktibo, mabalin a pasayaatenna ti sensibilidad ken panagruar ti insulin. Ti GIP a reseptor ket nangruna nga adda kadagiti tisyu a kas dagiti pancreatic β-cells. Kalpasan ti pannakapaaktibo, babaen ti pannakayallatiw dagiti dalan ti panagsenyas iti uneg ti selula, mapaadu ti panagruar ti insulin, ken mapasayaat ti panagtignay ti selula iti insulin, iti kasta ad-adda nga epektibo a maksayan ti glucose iti dara.
Ti tirzepatid ket umuna iti klase a doble a kasla glucagon a peptide-1 ken glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) analog, a naaprobaran para iti pannakaagas dagiti nataengan a pasiente nga addaan iti T2DM kas adjunct iti taraon ken panagehersisio. Ti tirzepatid ket maysa a sintetiko a kemikal nga estruktura a naibatay iti panagsasaruno ti GIP, a buklen ti 39-amino acid peptide. Paaduenna ti panagruar ti insulin, pabassitenna ti pannakairuar ti glucagon iti wagas nga agpannuray iti glucose, pababaenna ti glucose iti dara iti panagayunar ken kalpasan ti pannangan, itandudona ti pannakapnek, pabassitenna ti timbang ti bagi, ken itantan ti panaguksob ti tian. Daytoy nga epekto ti doble a reseptor nga agonista ket mangaramid ti Tirzepatid nga ad-adda nga epektibo ngem dagiti agmaymaysa a GLP-1 a reseptor nga agonista iti panangitandudo ti panagibukbok ti insulin ken pananglapped ti pannakairuar ti glucagon [2] ..
Mabalin met a maitantan ti tirzepatid ti panaguksob ti tian ken paaduenna ti pannakapnek. Mabalin nga itantanna ti panaguksob ti tian, a mangpaatiddog iti panawen ti panagtalinaed ti taraon iti tian ken mangpabannayat iti kapartak ti pannakaagsep dagiti sustansia, iti kasta maliklikan ti nakaro a panagngato ti glucose iti dara kalpasan ti pannangan. Kadagiti saan a klinikal ken klinikal a panagadal, ti epekto ti Tirzepatid iti gastric empty ket maipada iti GLP-1 receptor agonists. Kadagiti nalukmeg a tukak a naiduron iti taraon, ti tukad ti pannakataktak ti panaguksob ti tian babaen ti Tirzepatid ket kapada ti semaglutide, ngem dagitoy a nakaro a manglapped nga epekto ket agpukaw kalpasan ti 2 a lawas a pannakaagas.
Kadagiti nakipaset nga addaan ken awanan iti T2DM, ti maminsan iti makalawas a Tirzepatid (≥5 mg ken ≥4.5 mg, agpada) ket nangitantan iti panaguksob ti tian kalpasan ti maymaysa a dosis. Kadagiti nasalun-at a nakipaset, ti epekto ket napaksuyan kalpasan ti adu a dosis ti Tirzepatid wenno dulaglutide (Urva S, 2020). Maigiddato iti dayta, mabalin met nga agtignay dayta iti sentral a sistema ti nerbio, a mangpaadu iti pannakapnek, mangkissay iti ganas a mangan, ken mangan iti taraon. Babaen ti panangkontrol iti panaginum iti taraon, saan a direkta a makatulong daytoy a mangkontrol iti lebel ti glukosa iti dara, nangruna a maibagay iti parikut iti kinalukmeg a masansan a kakuykuyog dagiti pasiente nga addaan iti T2DM, ken makatulong a mangpasayaat iti resistensia iti insulin ken ti pakabuklan a kasasaad ti metaboliko [2]..
Natakuatan a ti tirzepatid ket mangpaadu iti lebel ti adiponectin, maysa nga adipocytokine a mainaig iti sensibilidad iti insulin. Ti panagngato ti lebel ti adiponectin ket makatulong a mangpasayaat ti sensibilidad ti insulin, a mamagbalin kadagiti selula nga ad-adda a makasungbat iti insulin, iti kasta ad-adda nga epektibo a mangala ken mangusar ti glukosa ken mangkissay ti glukosa iti dara [2] . Mainayon pay, ti Tirzepatid ket mabalinna pay a pasayaaten ti lipid profile ken addaan iti potensial a mangsalaknib nga epekto iti salun-at ti puso ken dagiti urat. Ti tirzepatid ket napaneknekan a makabael a mangpasayaat ti presion ti dara, mangkissay ti nababa a densidad a lipoprotein (LDL) a kolesterol ken triglycerides [3] , nga ad-adda a mangsuporta kadagiti komprehensibo a pagimbaganna iti panagtengngel ti glukosa ti dara.
Gubuayan: PubMed [5] .
Mainaig a panagsirarak
Epektibo iti panangtarawidwid iti timbang kadagiti pasiente nga addaan iti kinalukmeg ken type 2 diabetes mellitus
Adu a klinikal a panagadal ti nangpasingked iti dakkel nga epektibo ti Tirzepatid iti panangtarawidwid iti timbang ti bagi kadagiti pasiente nga addaan iti kinalukmeg ken T2DM. Iti maysa a panagadal a napanaganan iti 'SURMOUNT-2', nga isu idi ti Phase 3, doble-bulsek, randomized, placebo-controlled trial a naaramid iti pito a pagilian. Dagiti nataengan (agtawen iti ≥18 a tawen) nga addaan iti body mass index (BMI) a 27 kg/m² wenno nangatngato ken ti glycated hemoglobin (HbA2c) level a 7 - 10% ket naiparna a naituding nga umawat iti maminsan-lawas a subcutaneous injections ti Tirzepatid (10 mg wenno 15 mg) wenno placebo iti 72 a lawas.
Impakita dagiti resulta nga iti lawas 72, ti porsiento ti panaglukmeg iti grupo ti Tirzepatid 10 mg ken 15 mg ket -12.8% ken -14.7%, agpada, no idilig iti -3.2% iti grupo ti placebo. Ti nakarkulo a nagdumaan ti panangagas ti Tirzepatid 10 mg ken 15 mg no idilig iti placebo ket -9.6 a porsiento a puntos ken -11.6 a porsiento a puntos, agpada, nga agpada nga estadistikal a makaipapaay (p < 0.0001). Mainayon pay, ti dakdakkel a paset dagiti pasiente nga umaw-awat iti panangagas iti Tirzepatid ket nakadanon iti pagrukodan ti panaglugi iti 5% wenno ad-adu pay (79 - 83% vs 32%) [4]..
Iti panagadal ti 'SURMOUNT-2', ti baseline average weight ket 100.7 kg, ti BMI ket 36.1 kg/m², ken ti HbA1c ket 8.02%. Kalpasan ti 72 a lawas a pannakaagas, ti Tirzepatid ket saan laeng a dakkel ti panangkissayna iti timbang ti bagi no di ket addaan pay iti positibo nga epekto iti panangkontrol iti glucose iti dara [4]..
Panagpasayaat ti epektona iti neuropathy a mainaig iti diabetes
ome dagiti panagadal ket nangitudo a dagiti GLP1-RA ket mabalinda a pabassiten ti peggad ti dementia kadagiti pasiente nga addaan iti T2DM babaen ti panangpasayaat ti memoria, panagsursuro, ken panangparmek ti pannakadadael ti kognitibo. Kas doble a GIP-RA/GLP-1RA, ti Tirzepatid ket naadal iti linia ti selula ti neuroblastoma (SHSY5Y) para kadagiti epektona kadagiti markador ti panagdakkel ti neuron (CREB ken BDNF), apoptosis (BAX/Bcl2 a ratio), panaglalasin (pAkt, MAP2, GAP43, ken AGBL4), ken panagandur ti insulin (GLUT1, GLUT4, GLUT3, ken SORBS1).
Dagiti resulta iti umuna a gundaway ket nangipaganetget ti papel ti Tirzepatid iti panangpaaktibo ti dalan ti pAkt/CREB/BDNF ken dagiti agpababa a panagsenyas a kaskada, ken kasta met ti neuroprotective nga epektibo daytoy. Impakitana pay a kabaelan ti Tirzepatid a kontraen dagiti epekto a mainaig iti hyperglycemia ken insulin resistance iti neuronal level. Gapuna, ti Tirzepatid ket mabalinna a pasayaaten ti neurodegeneration a gapuanan ti hyperglycemia ken parmeken ti neuronal insulin resistance, a mangipaay kadagiti baro a pannakaammo para iti pannakapasayaat ti neuropathy a mainaig iti diabetes [5]..
Ti panagrang-ay ti panagsirarak iti panangagas iti type 2 diabetes mellitus
Dadduma a panagadal ti nangitudo a kas baro a kita ti hypoglycemic drug, nagbalin ti Tirzepatid a kaunaan a dual GIP/GLP-1R agonist a naaprobaran a pangagas iti diabetes idiay Estados Unidos. Napasingkedan nga addaan dayta iti dakkel nga epekto iti panangpababa iti glucose iti dara ken panangkissay iti timbang ti bagi iti adu a dadakkel a klinikal a panagadal, ken adda ebidensia a mangipakita nga addaan met iti dakkel a potensial iti pannakasalaknib ti puso ken dagiti urat.
Mainayon pay, ti konsepto dagiti sintetiko a peptido ket nanglukat kadagiti adu a di ammo a posibilidad para iti Tirzepatid. Dagiti agtultuloy a panagsubok (NCT04166773) ken dagiti ebidensia ket mangisingasing a daytoy ket agparang a maysa a nainkari nga agas kadagiti tay-ak a kas ti saan nga alkoholiko a taba a sakit ti dalem (NAFLD), proteksion ti bato, ken neuroproteksion [6]..
Napaut nga epekto ti tirzepatide iti salun-at ti puso ken dagiti urat
Mabalin a pabassiten ti tirzepatid ti peggad ti sakit ti puso ken dagiti urat babaen ti panangitandudona iti panaglukmeg. Ti maysa a panagadal ket nangsukimat ti epekto ti Tirzepatid iti kinalukmeg ken dagiti pasamak ti sakit ti puso ken dagiti urat kadagiti nataengan nga Amerikano (Wong ND, 2024). Natakuatan ti panagadal a kadagiti nataengan nga Americano a maikari iti pannakaagas ti Tirzepatid, kalpasan ti pannakaagas babaen ti 15 mg a Tirzepatid, napattapatta a 70.6% ken 56.7% kadagiti nataengan ti addaan iti panaglugi iti ≥15% ken ≥20%, agpada, a kaipapananna ti 58.8% a panagbaba ti bilang dagiti nalukmeg a tattao.
Kadagidiay awanan kadagiti sakit ti puso ken dagiti urat, ti nakarkulo a 10-tawen a peggad ti sakit ti puso ken dagiti urat ket bimmaba manipud iti 10.1% 'sakbay ti pannakaagas' aginggana iti 7.7% 'kalpasan ti pannakaagas', a mangipakita ti absoluto a pannakakissay ti peggad iti 2.4% ken ti relatibo a pannakakissay ti peggad iti 23.6%, a kayatna a sawen a 2 a riwriw a pasamak ti sakit ti puso ken dagiti urat ket mabalin a malapdan iti uneg ti 10 a tawen.
Iti konklusion ,Ti Tirzepatid ket maysa a nobela a doble nga agonista dagiti GIP ken GLP-1 a reseptor, nga addaan iti dakkel a kaipapanan iti panangagas iti T2DM ken kinalukmeg. Ad-adda nga epektibo a maitandudona ti panagruar ti insulin, lapdanna ti panagruar ti glucagon, eksakto a mangregulate iti glucose iti dara, mangkissay iti peggad dagiti komplikasion, mangpasayaat iti panagandar dagiti β-cell ti pancreas, ken mangpabayag iti panagrang-ay ti diabetes. Adda met mangsalaknib nga epektona iti sistema ti puso ken dagiti urat.
Iti panangagas iti kinalukmeg, epektibo a mabalin a mangkissay iti taraon, mangkissay iti ganas a mangan, mangpaadu iti pannakapnek, makatulong kadagiti nalukmeg a pasiente a kumapuy, ken mangkissay iti peggad ti komplikasion a mainaig iti kinalukmeg. Mabalin met a pasayaatenna ti resistensia iti insulin ken lipid metabolism. Mainayon pay, impakitana ti potensial iti panangagas kadagiti sakit a mainaig iti metaboliko a sakit a kas iti non-alcoholic steatohepatitis, sleep apnea syndrome, ken pannakapaay ti puso. Mabalin a pasayaatenna ti adu a metaboliko nga indikador nga aggigiddan, a mangipaay iti ad-adda a komprehensibo a plano ti panangagas.
Ti maminsan iti makalawas a rehimen ti panangineksionna ket kombeniente nga usaren ken mabalin a mangpasayaat iti panagtungpal dagiti pasiente iti panangagas.
Maipapan iti Autor
Dagiti nadakamat a material ket sinukimat, inurnos ken inurnong amin ti Cocer Peptides.
Autor ti Sientipiko a Pagwarnak
Ni Dr. William T. Garvey ket maysa a natan-ok nga eskolar ken managsirarak a nainaig kadagiti adu a natan-ok nga institusion, a mairaman ti Unibersidad ti Alabama idiay Birmingham, Unibersidad ti Aston, ken ti Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Ti akademiko a nalikudan ken propesional a padasna ket mangsaklaw kadagiti nadumaduma a disiplina iti uneg ti medikal ken sientipiko a tay-ak. Ni Dr. Garvey ket nakaaramid kadagiti dakkel a kontribusion kadagiti tay-ak ti endokrinolohia ken metabolismo, nutrision ken dietetika, biokemistria ken molekular a biolohia, ken kasta met ti sapasap ken makin-uneg a medisina, nga addaan iti partikular a panangipamaysa iti sistema ti puso ken dagiti urat ken kardiolohia. Ti obrana ket nasaknap a nabigbigan ken napadayawan, a naipangpangruna a nainaganan a kas maysa a Nangato a Nadakamat a Managsirarak iti kategoria ti Krus-Talon para iti agpada a 2023 ken 2024, a mangipakpakita ti dakkel nga epekto ken impluensia ti panagsukisok na iti nalawlawa a sientipiko a komunidad.
Dagiti interes ken kinalaing ni Dr. Garvey iti panagsirarak ket dumanon iti nadumaduma nga aspeto dagiti sakit ti metaboliko ken ti panangtarawidwid kadagita. Isu ket aktibo a nairaman iti panagadal ti diabetes mellitus, kinalukmeg, ken dagiti nainaig a komplikasionda, a panggepna ti mangibuksilan kadagiti nobela nga estratehia ti panagagas ken mangpasayaat kadagiti pagbanagan ti pasiente. Ti obrana ket mangsakop kadagiti batayan a sientipiko a panagsukisok, dagiti klinikal a panagsubok, ken dagiti panagadal ti panagipatarus, a mangrangtay ti giwang iti nagbaetan dagiti naduktalan ti laboratorio ken dagiti pudno a lubong a medikal nga aplikasion. Babaen ti nasaknap a panagsirarakna, nakatulong ni Dr. Garvey iti naun-uneg a pannakaawat kadagiti naibatay a mekanismo dagiti metaboliko a sakit ken timmulong a nangporma kadagiti klinikal a pagannurotan ken dagiti protocol ti panangagas iti tay-ak ti endocrinology ken metabolismo. Ni Dr. William T. Garvey ket nailista iti reperensia ti sitasion [4] ..
