|
1 иж бүрдэл (10 шил)
| Тоо хэмжээ: | |
|---|---|
▎ Тирзепатидын бүтэц
Эх сурвалж: PubChem |
Дараалал: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Молекулын томъёо: C 225H 348N 48O68 Молекулын жин: 4813 г/моль CAS дугаар: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Ижил нэр: Zepbound; Мунжаро |
▎ Тирзепатидын судалгаа
Тирзепатидын судалгааны үндэс нь юу вэ?
Тирзепатид бол синтетик полипептид эм юм. Түүний хөгжил нь 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин (T2DM) болон таргалалтын эмчилгээнд одоо байгаа GLP-1 рецепторын агонистуудын хязгаарлалтын талаар гүнзгий ойлголттой болсонтой холбоотой юм. Хэдийгээр GLP-1 рецепторын агонистууд нь цусан дахь сахарын хэмжээг хянах, жингээ хасахад маш сайн гүйцэтгэлтэй байсан ч эрдэмтэд GIP рецепторыг идэвхжүүлэх нь харьцангуй сул байгааг олж мэдсэн бөгөөд энэ нь эмийн эмчилгээний үр нөлөөг хязгаарладаг. Тиймээс судалгаа, хөгжүүлэлтийн баг нь цусан дахь сахарын хэмжээг илүү цогц, үр дүнтэй хянах, жингийн менежментэд хүрэхийн тулд GIPR болон GLP-1R-ийн аль алиныг нь нэгэн зэрэг идэвхжүүлэх боломжтой шинэ төрлийн эмийг бүтээхээр зорьж байна [1].
Судалгаа, хөгжүүлэлтийн явцад эрдэмтэд олон тооны суурь судалгаа, эмнэлзүйн туршилтуудыг хийсэн. Эмнэлзүйн өмнөх судалгааны үе шатанд Тирзепатидын фармакодинамик шинж чанарыг амьтны туршилтаар сайтар үнэлж, цусан дахь глюкозын хяналт, жин хасах чадварыг баталгаажуулсан. Үр дүн нь амьтны загварт цусан дахь глюкозын түвшинг мэдэгдэхүйц бууруулж, жингээ хянах маш сайн гүйцэтгэлийг үзүүлж, дараагийн эмнэлзүйн туршилтуудын үндэс суурийг тавьсан.
Дараа нь эмнэлзүйн туршилтын үе шатанд I, II, III шатны туршилтуудыг багтаасан. I шатны туршилт нь эмийн аюулгүй байдал, тэсвэрлэх чадвар, фармакокинетик шинж чанарыг голчлон үнэлдэг. Үр дүн нь Тирзепатидын аюулгүй байдал, тэсвэрлэх чадвар сайтай болохыг харуулсан. II үе шатны туршилт нь T2DM-тэй өвчтөнүүдэд Тирзепатидын янз бүрийн тунгийн үр нөлөө, аюулгүй байдлыг судалж, түүний үр дүнтэй тунгийн хүрээг урьдчилан тодорхойлсон. SURPASS цуврал судалгаа гэх мэт III үе шатны хамгийн чухал эмнэлзүйн туршилтуудад T2DM-тэй олон тооны өвчтөнүүд хамрагдсан. Үр дүн нь Тирзепатид нь цусан дахь сахарын хэмжээ, жинг бууруулахад одоо байгаа GLP-1 рецепторын агонистууд, тухайлбал семаглютидээс хамаагүй давуу болохыг харуулж, Тирзепатидын маркетингийн хэрэглээний баттай нотолгоо болсон [1].
Тирзепатидын үйл ажиллагааны механизм юу вэ?
Тирзепатид нь олон механизмын тусламжтайгаар цусан дахь сахарын хэмжээг бууруулдаг. GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлснээр Тирзепатид нь нойр булчирхайн β-эсүүд дээрх GLP-1 рецептортой холбогдож, байгалийн GLP-1-ийн үйлдлийг дуурайдаг. GLP-1 нь гэдэс дотор үүсдэг даавар бөгөөд глюкозын гомеостазыг хадгалахад чухал үүрэгтэй. Энэ нь инсулины нийлэгжилт, шүүрэл, глюкозын мэдрэгчийг дэмжиж, ханасан байдлыг дэмжихийн тулд глюкагоны шүүрлийг бууруулж, хоолны дуршилыг бууруулдаг.
Энэ идэвхжүүлэлт нь инсулины шүүрлийг идэвхжүүлдэг. Инсулин нь бие махбод дахь гипогликемийн гол даавар бөгөөд эсүүд глюкозын шингээлт, хэрэглээг нэмэгдүүлж, улмаар цусан дахь глюкозын хэмжээг бууруулдаг. T2DM-тэй өвчтөнд инсулины шүүрэл хангалтгүй эсвэл эсийн инсулинд мэдрэмтгий чанар буурч, цусан дахь глюкозын хэмжээ нэмэгддэг. GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлснээр Тирзепатид инсулины шүүрлийг нэмэгдүүлдэг бөгөөд энэ нь цусан дахь глюкозын хяналтыг сайжруулахад тусалдаг.
Үүний зэрэгцээ GLP-1 рецептор идэвхжих нь глюкагон ялгаралтыг саатуулдаг. Глюкагон нь ихэвчлэн мацаг барих үед гликогенолиз ба глюконеогенезийг дэмжиж, цусан дахь глюкозын үйлдвэрлэлийг нэмэгдүүлдэг. Тирзепатид глюкагоны үйл ажиллагааг дарангуйлснаар цусан дахь глюкозын эх үүсвэрийг бууруулж, цусан дахь сахарын хэмжээг хянахад хувь нэмэр оруулдаг [2].
GIP рецепторыг идэвхжүүлэх үед Тирзепатид нь GIP рецептор дээр нэгэн зэрэг үйлчилдэг. Идэвхжүүлсний дараа инсулины мэдрэмж, шүүрлийг нэмэгдүүлэх боломжтой. GIP рецептор нь ихэвчлэн нойр булчирхайн β-эс зэрэг эдэд байдаг. Идэвхжүүлсний дараа эсийн доторх дохионы замыг дамжуулснаар инсулины шүүрэл нэмэгдэж, эсийн инсулинд хариу үйлдэл үзүүлэх чадвар сайжирч, цусан дахь глюкозыг илүү үр дүнтэй бууруулдаг.
Тирзепатид нь хоолны дэглэм ба дасгалын нэмэлт болгон T2DM-тэй насанд хүрсэн өвчтөнүүдийг эмчлэхэд зөвшөөрөгдсөн нэгдүгээр зэрэглэлийн хос глюкагон төст пептид-1 ба глюкозоос хамааралтай инсулинотроп полипептид (GIP) аналог юм. Тирзепатид нь 39 амин хүчлийн пептидээс бүрдэх GIP дараалалд суурилсан синтетик химийн бүтэц юм. Энэ нь инсулины шүүрлийг нэмэгдүүлж, глюкозоос хамааралтай глюкагон ялгаралтыг бууруулж, өлсгөлөн болон хоол идсэний дараах цусан дахь глюкозын хэмжээг бууруулж, цатгалан, биеийн жинг бууруулж, ходоодны хоосолтыг удаашруулдаг. Энэхүү хос рецепторын агонист нөлөө нь инсулины шүүрлийг дэмжиж, глюкагон ялгаралтыг саатуулдаг GLP-1 рецепторын нэг агонистоос Тирзепатидыг илүү үр дүнтэй болгодог [2].
Тирзепатид нь ходоодны хоосолтыг удаашруулж, ханасан байдлыг нэмэгдүүлдэг. Энэ нь ходоодны хоосолтыг удаашруулж, хоол хүнс ходоодонд байх хугацааг уртасгаж, шим тэжээлийг шингээх хурдыг удаашруулж, улмаар идсэний дараа цусан дахь глюкозын огцом өсөлтөөс сэргийлдэг. Эмнэлзүйн бус болон эмнэлзүйн судалгаанд Тирзепатидын ходоодны хоосолтод үзүүлэх нөлөө нь GLP-1 рецепторын агонистуудтай харьцуулах боломжтой байдаг. Хоолны дэглэмээс шалтгаалсан таргалалттай хулгануудад Тирзепатидын ходоодны хоосолтыг удаашруулах зэрэг нь семаглютидийнхтэй төстэй боловч эдгээр цочмог дарангуйлах нөлөө нь эмчилгээний дараа 2 долоо хоног алга болдог.
T2DM-тэй болон байхгүй оролцогчдод долоо хоногт нэг удаа Тирзепатид (≥5 мг ба ≥4.5 мг тус тус) нэг тунгийн дараа ходоодны хоосолтыг удаашруулдаг. Эрүүл оролцогчдод Тирзепатид эсвэл дулаглютидыг олон тунгаар хэрэглэсний дараа үр нөлөө нь суларсан (Urva S, 2020). Үүний зэрэгцээ энэ нь төв мэдрэлийн системд нөлөөлж, ханасан байдлыг нэмэгдүүлж, хоолны дуршилыг бууруулж, хоол хүнсний хэрэглээг бууруулдаг. Хоолны хэрэглээг хянах замаар цусан дахь глюкозын түвшинг шууд бусаар хянахад тусалдаг, ялангуяа T2DM-тэй өвчтөнүүд дагалддаг таргалалтын асуудалд тохиромжтой, инсулины эсэргүүцэл болон бодисын солилцооны ерөнхий байдлыг сайжруулахад тусалдаг [2].
Тирзепатид нь инсулины мэдрэмжтэй холбоотой адипоцитокин болох адипонектиний түвшинг нэмэгдүүлдэг болохыг тогтоожээ. Адипонектиний хэмжээ ихсэх нь инсулины мэдрэмжийг сайжруулж, эсийг инсулинд илүү хариу үйлдэл үзүүлэх, улмаар глюкозыг илүү үр дүнтэй авч, хэрэглэж, цусан дахь глюкозыг бууруулдаг [2] . Нэмж дурдахад Тирзепатид нь липидийн профайлыг сайжруулж, зүрх судасны эрүүл мэндийг хамгаалах боломжтой. Тирзепатид нь цусны даралтыг сайжруулж, бага нягтралтай липопротейн (LDL) холестерол, триглицеридыг чаддаг нь батлагдсан . [3] бууруулж , цусан дахь глюкозын менежментийн иж бүрэн үр өгөөжийг цаашид дэмжиж
Эх сурвалж: PubMed [5]
Холбогдох судалгаа
Таргалалт, 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй өвчтөнүүдийн жингийн менежментийн үр нөлөө
Олон тооны эмнэлзүйн судалгаанууд нь таргалалт, T2DM-тэй өвчтөнүүдийн биеийн жингийн менежментэд Тирзепатидын ихээхэн үр дүнтэй болохыг баталсан. Гуравдугаар үе шат болох 'SURMOUNT-2' нэртэй судалгаанд долоон оронд давхар сохор, санамсаргүй байдлаар, плацебо хяналттай туршилт явуулсан. Насанд хүрэгчид (≥18 нас) биеийн жингийн индекс (BMI) 27 кг/м⊃2; эсвэл түүнээс дээш, гликатлагдсан гемоглобины (HbA₁c) түвшин 7-10% -ийг санамсаргүй байдлаар 72 долоо хоногийн турш тирзепатидын арьсан доорх тарилга (10 мг эсвэл 15 мг) эсвэл плацебо авахаар томилсон.
Үр дүн нь 72 дахь долоо хоногт Тирзепатидын 10 мг ба 15 мг бүлгийн жингийн алдагдал -12.8% ба -14.7% байсан бол плацебо бүлгийн -3.2% байсан. Тирзепатидын 10 мг ба 15 мг-ийн эмчилгээний тооцоолсон ялгаа нь плацеботой харьцуулахад -9.6 хувь ба -11.6 хувийн пункт байсан бөгөөд хоёулаа статистикийн хувьд чухал байсан (p <0.0001). Нэмж дурдахад, Тирзепатидын эмчилгээ хийлгэж буй өвчтөнүүдийн ихэнх хэсэг нь 5% ба түүнээс дээш жин хасах босгонд хүрсэн (79-83% -ийн эсрэг 32%) [4].
'SURMOUNT-2' судалгаагаар суурь дундаж жин 100.7 кг, BMI 36.1 кг/м⊃2;, HbA₁c 8.02% байна. 72 долоо хоногийн эмчилгээний дараа Тирзепатид биеийн жинг мэдэгдэхүйц бууруулаад зогсохгүй цусан дахь глюкозын хяналтанд эерэг нөлөө үзүүлсэн [4].
Чихрийн шижинтэй холбоотой мэдрэлийн эмгэгийг сайжруулах нөлөө
ome судалгаагаар GLP1-RAs нь ой санамж, суралцах чадварыг сайжруулж, танин мэдэхүйн сулралыг даван туулах замаар T2DM-тэй өвчтөнүүдийн сэтгэцийн эмгэгийн эрсдлийг бууруулж чадна гэдгийг онцолсон. Хос GIP-RA/GLP-1RA-ийн хувьд Тирзепатидыг мэдрэлийн эсийн өсөлтийн маркерууд (CREB ба BDNF), апоптоз (BAX/Bcl2 харьцаа), ялгах (pAkt, MAP2, GAP43, инсулины эсэргүүцэл (GBLLUT4), GBLLUT, GBLLUT) зэрэгт үзүүлэх нөлөөгөөр нейробластома эсийн шугамд (SHSY5Y) судалсан. SORBS1).
Үр дүн нь анх удаа Тирзепатидын pAkt/CREB/BDNF зам болон доод урсгалын дохионы каскадыг идэвхжүүлэх үүрэг, түүнчлэн түүний мэдрэлийн хамгаалалтын үр нөлөөг онцолсон. Түүнчлэн Тирзепатид нь нейроны түвшинд гипергликеми болон инсулины эсэргүүцэлтэй холбоотой үр нөлөөг эсэргүүцэх чадвартай болохыг харуулж байна. Тиймээс Тирзепатид нь гипергликемийн улмаас үүссэн мэдрэлийн доройтлыг сайжруулж, мэдрэлийн эсийн инсулины эсэргүүцлийг даван туулж, чихрийн шижинтэй холбоотой мэдрэлийн эмгэгийг сайжруулах шинэ ойлголтыг өгдөг [5].
2-р хэлбэрийн чихрийн шижин өвчнийг эмчлэх судалгааны ахиц дэвшил
Гипогликемийн шинэ төрлийн эмийн хувьд Тирзепатид нь АНУ-д чихрийн шижин өвчнийг эмчлэхэд зөвшөөрөгдсөн анхны хос GIP/GLP-1R агонист болсон болохыг зарим судалгаагаар онцолсон байна. Цусан дахь глюкозыг бууруулах, биеийн жинг бууруулахад чухал нөлөө үзүүлдэг нь олон тооны том хэмжээний эмнэлзүйн туршилтаар батлагдсан бөгөөд энэ нь зүрх судасны хамгаалалтад асар их боломжтой болохыг нотлох баримтууд байдаг.
Үүнээс гадна синтетик пептидийн тухай ойлголт нь Тирзепатидын хувьд үл мэдэгдэх олон боломжийг нээж өгсөн. Үргэлжилж буй туршилтууд (NCT04166773) ба нотлох баримтууд нь элэгний архины бус өөхний өвчин (NAFLD), бөөрний хамгаалалт, мэдрэлийн хамгаалалт зэрэг салбарт ирээдүйтэй эм болохыг харуулж байна [6].
Тирзепатидын зүрх судасны эрүүл мэндэд урт хугацааны нөлөө
Тирзепатид нь жингээ хасах замаар зүрх судасны өвчний эрсдлийг бууруулдаг. Америкийн насанд хүрэгчдийн таргалалт, зүрх судасны өвчинд Тирзепатидын үзүүлэх нөлөөг судалсан судалгаа (Вонг НД, 2024). Судалгаанаас үзэхэд тирзепатидын эмчилгээнд хамрагдах боломжтой Америкийн насанд хүрэгчдийн дунд 15 мг тирзепатидыг хэрэглэсний дараа насанд хүрэгчдийн 70.6% ба 56.7% нь ≥15% ба ≥20% жин хассан нь таргалалттай хүмүүсийн тоо 58.8% буурсан гэсэн үг юм.
Зүрх судасны өвчлөлгүй хүмүүсийн дунд 10 жилийн хугацаанд зүрх судасны өвчнөөр өвчлөх эрсдэл 'эмчилгээний өмнө' 10,1%-иас 'эмчилгээний дараа' 7,7% болж буурсан нь үнэмлэхүй эрсдэл 2,4%-иар, харьцангуй эрсдэл 23,6%-иар буурсан нь зүрх судасны өвчлөлөөс 2 сая 1 жилийн дотор урьдчилан сэргийлэх боломжтой гэсэн үг юм.
Эцэст нь хэлэхэд, Тирзепатид нь GIP ба GLP-1 рецепторуудын хос агонист бөгөөд T2DM болон таргалалтын эмчилгээнд маш чухал ач холбогдолтой юм. Энэ нь инсулины шүүрлийг илүү үр дүнтэй дэмжиж, глюкагон шүүрлийг дарангуйлж, цусан дахь глюкозыг нарийн зохицуулж, хүндрэлийн эрсдлийг бууруулж, нойр булчирхайн β-эсийн үйл ажиллагааг сайжруулж, чихрийн шижин өвчний явцыг удаашруулдаг. Мөн зүрх судасны системийг хамгаалах үйлчилгээтэй.
Таргалалтын эмчилгээнд энэ нь хоолны хэрэглээг үр дүнтэй бууруулж, хоолны дуршил бууруулж, цатгалыг нэмэгдүүлж, таргалалттай өвчтөнүүдэд жингээ хасахад тусалдаг ба таргалалттай холбоотой хүндрэлийн эрсдлийг бууруулдаг. Энэ нь инсулины эсэргүүцэл, липидийн солилцоог сайжруулдаг. Нэмж дурдахад, энэ нь бодисын солилцооны эмгэгтэй холбоотой согтууруулах ундааны бус стеатогепатит, нойрны апноэ синдром, зүрхний дутагдал зэрэг өвчнийг эмчлэх боломжтой болохыг харуулсан. Энэ нь бодисын солилцооны олон үзүүлэлтийг нэгэн зэрэг сайжруулж, илүү цогц эмчилгээний төлөвлөгөө гаргах боломжтой.
Долоо хоногт нэг удаа тарилгын горим нь хэрэглэхэд тохиромжтой бөгөөд өвчтөний эмчилгээний нийцлийг сайжруулдаг.
Зохиогчийн тухай
Дээр дурдсан материалыг Cocer Peptides компани судалж, засварлаж, эмхэтгэсэн.
Шинжлэх ухааны сэтгүүлийн зохиолч
Доктор Уильям Т.Гарви нь Бирмингемийн Алабамагийн их сургууль, Астоны их сургууль, Бирмингемийн ахмад дайчдын эрүүл мэндийн төв зэрэг олон нэр хүндтэй байгууллагуудтай хамтран ажилладаг нэр хүндтэй эрдэмтэн, судлаач юм. Түүний эрдмийн мэдлэг, мэргэжлийн туршлага нь анагаах ухаан, шинжлэх ухааны салбарт өргөн хүрээний салбаруудыг хамардаг. Доктор Гарвей дотоод шүүрлийн болон бодисын солилцоо, хоол тэжээл ба хоолны дэглэм, биохими ба молекул биологи, түүнчлэн ерөнхий болон дотоод анагаах ухааны салбарт ихээхэн хувь нэмэр оруулсан бөгөөд зүрх судасны систем, зүрх судлалд онцгой анхаарал хандуулдаг. Түүний ажлыг өргөнөөр хүлээн зөвшөөрч, өргөмжилж, 2023, 2024 онуудад “Cross Field” ангилалд Өндөр иш татсан судлаачаар шалгарсан нь түүний судалгааны ажлын өргөн хүрээний шинжлэх ухааны нийгэмлэгт үзүүлж буй нөлөөлөл, нөлөөллийг харуулсан юм.
Доктор Гарвейгийн судалгааны сонирхол, туршлага нь бодисын солилцооны өвчин, тэдгээрийн менежментийн янз бүрийн асуудлуудыг хамардаг. Тэрээр чихрийн шижин, таргалалт, түүнтэй холбоотой хүндрэлүүдийг судлахад идэвхтэй оролцож, эмчилгээний шинэ стратегийг олж илрүүлэх, өвчтөний үр дүнг сайжруулах зорилготой юм. Түүний ажил нь шинжлэх ухааны суурь судалгаа, эмнэлзүйн туршилт, орчуулгын судалгааг багтаасан бөгөөд лабораторийн үр дүн болон эмнэлгийн бодит хэрэглээ хоорондын зөрүүг холбодог. Доктор Гарвей өргөн хүрээтэй судалгааныхаа үр дүнд бодисын солилцооны эмгэгийн үндсэн механизмыг илүү гүнзгий ойлгоход хувь нэмрээ оруулж, дотоод шүүрлийн болон бодисын солилцооны чиглэлээр эмнэлзүйн удирдамж, эмчилгээний протоколыг боловсруулахад тусалсан. Доктор Уильям Т.Гарвигийн ишлэл [4] -д дурдсан болно..
