|
1 комплет (10 бочица)
| Количина: | |
|---|---|
▎ Структура тирзепатида
Извор: ПубЦхем |
редослед: Тир-{Аиб}-Глу-Гли-Тхр-Пхе-Тхр-Сер-Асп-Тир-Сер-Иле-{Аиб}-Леу-Асп-Лис-Иле-Ала-Глн-{диацид-Ц20-гамм а-Глу-(АЕЕА)2-Лис}-Ала-Пхе-Вал-Глн-Трп-Леу-Иле-Ала-Гли-Гли-Про-Сер-Сер-Гли-Ала-Про-Про-Про-Сер-НХ2 Молекуларна формула: Ц 225Х 348Н 48О68 Молекулска тежина: 4813 г/мол ЦАС број: 2023788-19-2 ПубЦхем ЦИД: 163285897 Синоними: Зепбоунд; Моуњаро |
▎ Истраживање тирзепатида
Каква је позадина истраживања Тирзепатида?
Тирзепатид је синтетички полипептидни лек. Његов развој потиче од дубоког разумевања ограничења постојећих агониста ГЛП-1 рецептора у лечењу дијабетес мелитуса типа 2 (Т2ДМ) и гојазности. Иако су агонисти ГЛП-1 рецептора показали одличне перформансе у контроли глукозе у крви и губитку тежине, научници су открили да је њихова активација ГИП рецептора релативно слаба, што ограничава терапеутски ефекат лекова. Стога је тим за истраживање и развој посвећен развоју нове врсте лека који може истовремено да активира и ГИПР и ГЛП-1Р, са циљем да се постигне свеобухватнија и ефикаснија контрола глукозе у крви и управљање тежином [1].
Током процеса истраживања и развоја, научници су спровели велики број основних истраживачких студија и клиничких испитивања. У фази претклиничких истраживања, фармакодинамичка својства Тирзепатида су темељно процењена кроз експерименте на животињама, потврђујући његов потенцијал у контроли глукозе у крви и губитку тежине. Резултати су показали да би могао значајно да смањи ниво глукозе у крви на животињским моделима и показао одличне перформансе у управљању тежином, постављајући основу за наредна клиничка испитивања.
Након тога, фаза клиничког испитивања укључивала је испитивања фазе И, ИИ и ИИИ. Испитивање фазе И углавном је процењивало безбедност, подношљивост и фармакокинетичка својства лека. Резултати су показали да је Тирзепатид имао добру сигурност и подношљивост. Испитивање фазе ИИ даље је истраживало ефикасност и безбедност различитих доза Тирзепатида код пацијената са Т2ДМ, прелиминарно одређујући опсег ефективне дозе. Најважнија клиничка испитивања фазе ИИИ, као што је серија студија СУРПАСС, укључивала су велики број пацијената са Т2ДМ. Резултати су показали да је Тирзепатид био значајно супериорнији од постојећих агониста ГЛП-1 рецептора, као што је семаглутид, у смањењу глукозе у крви и тежине, пружајући јаке доказе за маркетиншку примену Тирзепатида [1].
Који је механизам деловања Тирзепатида?
Тирзепатид снижава ниво глукозе у крви кроз више механизама који раде заједно. Када активира ГЛП-1 рецептор, Тирзепатид се везује за ГЛП-1 рецептор на β-ћелијама панкреаса, опонашајући дејство природног ГЛП-1. ГЛП-1 је хормон који се производи у цревима и кључан је за одржавање хомеостазе глукозе. Може да подстакне синтезу инсулина, секрецију и детекцију глукозе, да смањи лучење глукагона како би подстакао ситост и потиснуо апетит.
Ова активација може подстаћи лучење инсулина. Инсулин је главни хипогликемијски хормон у телу, који може повећати унос и коришћење глукозе у ћелијама, чиме се смањује ниво глукозе у крви. Код пацијената са Т2ДМ, секреција инсулина је недовољна или се осетљивост ћелија на инсулин смањује, што доводи до повећања глукозе у крви. Активирањем ГЛП-1 рецептора, Тирзепатид повећава лучење инсулина, што помаже у побољшању контроле глукозе у крви.
Истовремено, активација ГЛП-1 рецептора такође инхибира ослобађање глукагона. Глукагон обично промовише гликогенолизу и глуконеогенезу током поста, повећавајући производњу глукозе у крви. Инхибирајући деловање глукагона, Тирзепатид додатно смањује извор глукозе у крви, доприносећи контроли глукозе у крви [2].
Када активира ГИП рецептор, Тирзепатид делује на ГИП рецептор истовремено. Након активације, може повећати осетљивост на инсулин и лучење. ГИП рецептор је углавном присутан у ткивима као што су β-ћелије панкреаса. Након активације, путем трансмисије интрацелуларних сигналних путева, појачано је лучење инсулина, а реакција ћелије на инсулин је побољшана, чиме се ефикасније смањује глукоза у крви.
Тирзепатид је први у класи дуални пептид-1 сличан глукагону и аналог инсулинотропног полипептида зависног од глукозе (ГИП), одобрен за лечење одраслих пацијената са Т2ДМ као додатак исхрани и вежбању. Тирзепатид је синтетичка хемијска структура заснована на ГИП секвенци, која се састоји од пептида од 39 аминокиселина. Повећава лучење инсулина, смањује ослобађање глукагона на начин који зависи од глукозе, снижава нивое глукозе у крви наташте и после јела, промовише ситост, смањује телесну тежину и одлаже пражњење желуца. Овај ефекат двоструког рецептора агониста чини Тирзепатид ефикаснијим од појединачних агониста ГЛП-1 рецептора у промовисању секреције инсулина и инхибицији ослобађања глукагона [2].
Тирзепатид такође може одложити пражњење желуца и повећати ситост. Може да одложи пражњење желуца, продужавајући време задржавања хране у стомаку и успоравајући брзину апсорпције хранљивих материја, чиме се избегава нагли пораст глукозе у крви након оброка. У неклиничким и клиничким студијама, ефекат Тирзепатида на пражњење желуца је упоредив са дејством агониста ГЛП-1 рецептора. Код гојазних мишева изазваних исхраном, степен кашњења пражњења желуца помоћу Тирзепатида је сличан оном код семаглутида, али ови акутни инхибиторни ефекти нестају након 2 недеље лечења.
Код учесника са и без Т2ДМ, Тирзепатид једном недељно (≥5 мг и ≥4,5 мг, респективно) је одложио пражњење желуца након једне дозе. Код здравих учесника, ефекат је ослабљен након вишеструких доза Тирзепатида или дулаглутида (Урва С, 2020). Истовремено, може деловати и на централни нервни систем, повећавајући ситост, смањујући апетит и унос хране. Контролисањем уноса исхраном, индиректно помаже у контроли нивоа глукозе у крви, посебно погодног за проблем гојазности који често прате пацијенти са Т2ДМ, и помаже у побољшању инсулинске резистенције и укупног метаболичког статуса [2].
Утврђено је да тирзепатид повећава ниво адипонектина, адипоцитокина који је повезан са осетљивошћу на инсулин. Повећање нивоа адипонектина помаже да се побољша осетљивост на инсулин, чинећи ћелије осетљивијим на инсулин, чиме ефикасније преузимају и користе глукозу и смањују ниво глукозе у крви [2] . Поред тога, Тирзепатид такође може побољшати липидни профил и има потенцијални заштитни ефекат на здравље кардиоваскуларног система. Доказано је да тирзепатид може да побољша крвни притисак, смањи холестерол и триглицериде ниске густине липопротеина (ЛДЛ) [3] , додатно подржавајући његове свеобухватне предности у управљању глукозом у крви.
Извор: ПубМед [5]
Повезана истраживања
Ефикасност у контроли телесне тежине код пацијената са гојазношћу и дијабетес мелитусом типа 2
Бројне клиничке студије су потврдиле значајну ефикасност Тирзепатида у управљању телесном тежином код пацијената са гојазношћу и Т2ДМ. У студији под називом „СУРМОУНТ-2“, која је била фаза 3, двоструко слепо, рандомизовано, плацебо контролисано испитивање спроведено у седам земаља. Одрасли (старости ≥18 година) са индексом телесне масе (БМИ) од 27 кг/м⊃2; или више, а ниво гликованог хемоглобина (ХбА₁ц) од 7 - 10% насумично је додељен за примање поткожних ињекција Тирзепатида (10 мг или 15 мг) или плацеба једном недељно током 72 недеље.
Резултати су показали да је у 72. недељи проценат губитка тежине у групама које су примале Тирзепатид 10 мг и 15 мг био -12,8% и -14,7%, респективно, у поређењу са -3,2% у плацебо групи. Процењене разлике у лечењу Тирзепатида 10 мг и 15 мг у поређењу са плацебом биле су -9,6 процентних поена и -11,6 процентних поена, респективно, при чему су обе биле статистички значајне (п < 0,0001). Поред тога, већи проценат пацијената који су примали терапију Тирзепатидом достигао је праг губитка тежине од 5% или више (79-83% наспрам 32%) [4].
У студији 'СУРМОУНТ-2', основна просечна тежина је била 100,7 кг, БМИ је био 36,1 кг/м⊃2;, а ХбА₁ц је био 8,02%. Након 72 недеље лечења, Тирзепатид не само да је значајно смањио телесну тежину, већ је имао и позитиван ефекат на контролу глукозе у крви [4].
Ефекат побољшања код неуропатије повезане са дијабетесом
неке студије су истакле да ГЛП1-РА могу смањити ризик од деменције код пацијената са Т2ДМ побољшањем памћења, учења и превазилажења когнитивних оштећења. Као двоструки ГИП-РА/ГЛП-1РА, Тирзепатид је проучаван у ћелијској линији неуробластома (СХСИ5И) због његових ефеката на маркере неуронског раста (ЦРЕБ и БДНФ), апоптозу (БАКС/Бцл2 однос), диференцијацију (пАкт, МАП2, ГАП43 и АГГЛУТ4,1ГЛУТГЛУТ3, и резистенцију на инсулин С).
Резултати су по први пут нагласили улогу Тирзепатида у активирању пАкт/ЦРЕБ/БДНФ пута и низводних сигналних каскада, као и његову неуропротективну ефикасност. Такође је указало да је Тирзепатид био у стању да се супротстави ефектима повезаним са хипергликемијом и инсулинском резистенцијом на неуронском нивоу. Стога, Тирзепатид може побољшати неуродегенерацију узроковану хипергликемијом и превазићи неуронску инсулинску резистенцију, пружајући нове увиде за побољшање неуропатије повезане са дијабетесом [5].
Напредак истраживања у лечењу дијабетес мелитуса типа 2
Неке студије су истакле да је као нова врста хипогликемијског лека Тирзепатид постао први двоструки ГИП/ГЛП-1Р агонист одобрен за лечење дијабетеса у Сједињеним Државама. Потврђено је да има значајне ефекте на снижавање глукозе у крви и смањење телесне тежине у вишеструким великим клиничким испитивањима, а постоје докази који указују да такође има велики потенцијал у кардиоваскуларној заштити.
Поред тога, концепт синтетичких пептида је отворио многе непознате могућности за Тирзепатид. Текућа испитивања (НЦТ04166773) и докази сугеришу да се чини да је лек који обећава у областима као што су неалкохолна масна болест јетре (НАФЛД), заштита бубрега и неуропротекција [6].
Дугорочни ефекти тирзепатида на здравље кардиоваскуларног система
Тирзепатид може смањити ризик од кардиоваскуларних болести промовишући губитак тежине. Студија је испитивала утицај Тирзепатида на гојазност и догађаје кардиоваскуларних болести код одраслих Американаца (Вонг НД, 2024). Студија је открила да је међу одраслим Американцима који испуњавају услове за лечење Тирзепатидом, након третмана са 15 мг Тирзепатида, процењено да је 70,6% и 56,7% одраслих имало губитак тежине од ≥15% и ≥20%, респективно, што је значило смањење броја гојазних за 58,8%.
Међу онима без кардиоваскуларних болести, процењени 10-годишњи ризик од кардиоваскуларних болести смањен је са 10,1% „пре лечења“ на 7,7% „после лечења“, што одражава смањење апсолутног ризика од 2,4% и релативно смањење ризика од 23,6%, што значи да би се 2 милиона кардиоваскуларних болести могло спречити током 10 година.
У закључку ，Тирзепатид је нови двоструки агонист ГИП и ГЛП-1 рецептора, који је од великог значаја у лечењу Т2ДМ и гојазности. Може ефикасније промовисати лучење инсулина, инхибирати лучење глукагона, прецизно регулисати глукозу у крви, смањити ризик од компликација, побољшати функцију β-ћелија панкреаса и одложити напредовање дијабетеса. Такође има заштитни ефекат на кардиоваскуларни систем.
У лечењу гојазности, може ефикасно смањити унос хране, смањити апетит, повећати ситост, помоћи гојазним пацијентима да изгубе тежину и смањити ризик од компликација повезаних са гојазношћу. Такође може побољшати инсулинску резистенцију и метаболизам липида. Поред тога, показао је потенцијал у лечењу болести повезаних са метаболичким поремећајима, као што су неалкохолни стеатохепатитис, синдром апнеје у сну и срчана инсуфицијенција. Може да побољша више метаболичких индикатора истовремено, пружајући свеобухватнији план лечења.
Режим убризгавања једном недељно је згодан за употребу и може побољшати усаглашеност пацијената са лечењем.
Абоут Тхе Аутхор
Све горе поменуте материјале је истраживао, уређивао и састављао Цоцер Пептидес.
Аутор научног часописа
Др Виллиам Т. Гарвеи је истакнути научник и истраживач повезан са више престижних институција, укључујући Универзитет Алабама у Бирмингему, Универзитет Астон и Медицински центар за питања ветерана у Бирмингему. Његово академско искуство и професионално искуство обухватају широк спектар дисциплина у оквиру медицинских и научних области. Др Гарвеи је дао значајан допринос у областима ендокринологије и метаболизма, исхране и дијететике, биохемије и молекуларне биологије, као и опште и интерне медицине, са посебним фокусом на кардиоваскуларни систем и кардиологију. Његов рад је широко признат и почаствован, а посебно је проглашен за високо цитираног истраживача у категорији унакрсних поља за 2023. и 2024. годину, што одражава значајан утицај и утицај његовог истраживања на ширу научну заједницу.
Истраживачки интереси и стручност др. Гарвеија протежу се на различите аспекте метаболичких болести и њиховог лечења. Активно је био укључен у проучавање дијабетес мелитуса, гојазности и повезаних компликација, са циљем да открије нове терапијске стратегије и побољша исходе пацијената. Његов рад обухвата основна научна истраживања, клиничка испитивања и студије транслације, премошћујући јаз између лабораторијских налаза и стварних медицинских апликација. Својим опсежним истраживањем, др Гарвеи је допринео дубљем разумевању основних механизама метаболичких поремећаја и помогао је у обликовању клиничких смерница и протокола лечења у области ендокринологије и метаболизма. Др Виллиам Т. Гарвеи је наведен у референци цитата [4].
