|
1 kit (10 şişe)
| Miktar: | |
|---|---|
▎ Tirzepatid Yapısı
Kaynak: PubChem |
Sıra: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Moleküler Formül: C 225H 348N 48O68 Molekül Ağırlığı: 4813 g/mol CAS Numarası: 2023788-19-2 PubChem Müşteri Kimliği: 163285897 Eşanlamlılar: Zepbound; Munjaro |
▎ Tirzepatid Araştırması
Tirzepatid'in araştırma geçmişi nedir?
Tirzepatid sentetik bir polipeptit ilaçtır. Gelişimi, tip 2 diyabet (T2DM) ve obezite tedavisinde mevcut GLP-1 reseptör agonistlerinin sınırlamalarının derinlemesine anlaşılmasından kaynaklanmaktadır. GLP-1 reseptörü agonistleri kan şekeri kontrolü ve kilo vermede mükemmel performans gösterse de bilim insanları GIP reseptörü aktivasyonlarının nispeten zayıf olduğunu ve bunun da ilaçların terapötik etkisini sınırladığını bulmuşlardır. Bu nedenle araştırma ve geliştirme ekibi, daha kapsamlı ve etkili kan şekeri kontrolü ve kilo yönetimi sağlamayı hedefleyerek hem GIPR'yi hem de GLP-1R'yi aynı anda etkinleştirebilecek yeni bir ilaç türü geliştirmeye kendini adamıştır [1].
Araştırma ve geliştirme süreci boyunca bilim insanları çok sayıda temel araştırma çalışması ve klinik deneme gerçekleştirdi. Klinik öncesi araştırma aşamasında, Tirzepatid'in farmakodinamik özellikleri hayvan deneyleri yoluyla kapsamlı bir şekilde değerlendirilerek kan şekeri kontrolü ve kilo kaybındaki potansiyeli doğrulandı. Sonuçlar, hayvan modellerinde kan şekeri seviyesini önemli ölçüde azaltabildiğini ve kilo yönetiminde mükemmel performans sergileyerek sonraki klinik araştırmalara temel oluşturduğunu gösterdi.
Daha sonra klinik deneme aşamasına Faz I, II ve III çalışmaları dahil edildi. Faz I denemesi temel olarak ilacın güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve farmakokinetik özelliklerini değerlendirdi. Sonuçlar Tirzepatid'in iyi bir güvenlik ve tolere edilebilirliğe sahip olduğunu gösterdi. Faz II denemesi, T2DM'li hastalarda farklı dozlarda Tirzepatid'in etkinliğini ve güvenliğini daha da araştırdı ve etkili doz aralığını ön olarak belirledi. SURPASS serisi çalışmalar gibi en önemli Faz III klinik araştırmalar çok sayıda T2DM'li hastayı içeriyordu. Sonuçlar, Tirzepatid'in kan şekeri ve ağırlığı azaltmada semaglutid gibi mevcut GLP-1 reseptör agonistlerinden önemli ölçüde üstün olduğunu gösterdi ve Tirzepatid'in pazarlama uygulaması için güçlü kanıtlar sağladı [1].
Tirzepatid'in etki mekanizması nedir?
Tirzepatid, birlikte çalışan birden fazla mekanizma yoluyla kan şekerini düşürür. GLP-1 reseptörünü aktive ederken Tirzepatid, doğal GLP-1'in etkisini taklit ederek pankreas β hücreleri üzerindeki GLP-1 reseptörüne bağlanır. GLP-1 bağırsakta üretilen bir hormondur ve glukoz homeostazisinin sürdürülmesinde çok önemlidir. İnsülin sentezini, salgılanmasını ve glikoz algılamasını teşvik edebilir, tokluğu teşvik etmek için glukagon salgısını azaltabilir ve iştahı bastırabilir.
Bu aktivasyon insülin salgılanmasını teşvik edebilir. İnsülin, vücuttaki ana hipoglisemik hormondur ve hücreler tarafından glikozun alımını ve kullanımını artırabilir, böylece kan şekeri seviyelerini azaltabilir. T2DM'li hastalarda insülin sekresyonu yetersizdir veya hücrelerin insüline duyarlılığı azalır, bu da kan şekerinin yükselmesine neden olur. Tirzepatid, GLP-1 reseptörünü aktive ederek insülin sekresyonunu arttırır ve bu da kan şekeri kontrolünün iyileştirilmesine yardımcı olur.
Aynı zamanda GLP-1 reseptörünün aktivasyonu glukagon salınımını da inhibe eder. Glukagon genellikle açlık sırasında glikojenolizi ve glukoneogenezi teşvik ederek kan şekeri üretimini artırır. Tirzepatid, glukagonun etkisini inhibe ederek kan şekeri kaynağını daha da azaltarak kan şekeri kontrolüne katkıda bulunur ..
Tirzepatid, GIP reseptörünü aktive ederken aynı anda GIP reseptörüne etki eder. Aktivasyondan sonra insülin duyarlılığını ve salgılanmasını artırabilir. GIP reseptörü esas olarak pankreas β hücreleri gibi dokularda bulunur. Aktivasyondan sonra, hücre içi sinyal yollarının iletimi yoluyla insülin sekresyonu artar ve hücrenin insüline duyarlılığı iyileştirilir, böylece kan şekeri daha etkili bir şekilde azaltılır.
Tirzepatid, diyet ve egzersize ek olarak T2DM'li yetişkin hastaların tedavisi için onaylanmış, sınıfının ilki ikili glukagon benzeri peptid-1 ve glukoza bağımlı insülinotropik polipeptit (GIP) analoğudur. Tirzepatid, 39 amino asitlik bir peptidden oluşan, GIP dizisine dayanan sentetik bir kimyasal yapıdır. İnsülin sekresyonunu arttırır, glukoza bağlı olarak glukagon salınımını azaltır, açlık ve tokluk kan glukoz düzeylerini düşürür, tokluğu artırır, vücut ağırlığını azaltır ve mide boşalmasını geciktirir. Bu ikili reseptör agonisti etkisi, Tirzepatid'i, insülin sekresyonunu teşvik etme ve glukagon salınımını inhibe etme konusunda tek GLP-1 reseptör agonistlerinden daha etkili hale getirir ..
Tirzepatid ayrıca mide boşalmasını geciktirebilir ve tokluğu artırabilir. Mide boşalmasını geciktirebilir, yiyeceğin midede kalma süresini uzatabilir ve besinlerin emilim hızını yavaşlatabilir, böylece yemek sonrası kan şekerinde keskin bir artışı önleyebilir. Klinik dışı ve klinik çalışmalarda Tirzepatid'in mide boşalması üzerindeki etkisi GLP-1 reseptör agonistlerinin etkisi ile karşılaştırılabilir düzeydedir. Diyetle indüklenen obez farelerde, Tirzepatid'in gastrik boşalmayı geciktirme derecesi semaglutidinkine benzer, ancak bu akut inhibitör etkiler 2 haftalık tedaviden sonra kaybolur.
T2DM'si olan ve olmayan katılımcılarda haftada bir kez uygulanan Tirzepatid (sırasıyla ≥5 mg ve ≥4,5 mg), tek dozdan sonra mide boşalmasını geciktirdi. Sağlıklı katılımcılarda, birden fazla dozda Tirzepatid veya dulaglutid uygulandıktan sonra etki zayıfladı (Urva S, 2020). Aynı zamanda merkezi sinir sistemi üzerinde de etki göstererek tokluğu artırabilir, iştahı ve gıda alımını azaltabilir. Diyet alımını kontrol ederek dolaylı olarak kan şekeri seviyelerinin kontrol edilmesine yardımcı olur, özellikle T2DM hastalarında sıklıkla eşlik eden obezite sorunu için uygundur ve insülin direncinin ve genel metabolik durumun iyileştirilmesine yardımcı olur ..
Tirzepatid'in insülin duyarlılığıyla ilişkili bir adipositokin olan adiponektin düzeyini arttırdığı bulunmuştur. Adiponektin düzeylerinde bir artış, insülin duyarlılığının artmasına yardımcı olur, hücreleri insüline daha duyarlı hale getirir, böylece glikozu daha etkili bir şekilde alıp kullanır ve kan glikozunu azaltır [2] . Ayrıca Tirzepatid lipid profilini de iyileştirebilir ve kalp-damar sağlığı üzerinde potansiyel koruyucu etkiye sahiptir. Tirzepatid'in kan basıncını iyileştirebildiği, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü ve trigliseritleri azaltabildiği [3] kanıtlanmıştır ve bu da kan şekeri yönetiminde kapsamlı faydalarını desteklemektedir.
Kaynak: PubMed [5]
İlgili araştırma
Obezite ve tip 2 diyabetli hastalarda kilo yönetiminde etkinlik
Çok sayıda klinik çalışma, Tirzepatid'in obezite ve T2DM hastalarında vücut ağırlığının yönetiminde önemli etkinliğini doğrulamıştır. Yedi ülkede yürütülen, Faz 3, çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma olan 'SURMOUNT-2' adlı bir çalışmada. Vücut kitle indeksi (BMI) 27 kg/m⊃2 olan yetişkinler (≥18 yaş); veya daha yüksek ve glikasyonlu hemoglobin (HbA₁c) seviyesi %7 - 10 olan hastalar, 72 hafta boyunca haftada bir kez deri altı Tirzepatid (10 mg veya 15 mg) veya plasebo enjeksiyonu almak üzere rastgele atandılar.
Sonuçlar, 72. haftada Tirzepatid 10 mg ve 15 mg gruplarında kilo kaybı yüzdesinin sırasıyla -%12,8 ve -%14,7 olduğunu, plasebo grubunda ise -%3,2 olduğunu gösterdi. Plaseboya kıyasla Tirzepatid 10 mg ve 15 mg'ın tahmini tedavi farklılıkları sırasıyla -9,6 yüzde puanı ve -11,6 yüzde puanıydı ve bunların her ikisi de istatistiksel olarak anlamlıydı (p < 0,0001). Ek olarak, Tirzepatid tedavisi gören hastaların büyük bir kısmı %5 veya daha fazla kilo kaybı eşiğine ulaştı (%79 - %83'e karşılık %32) [4].
'SURMOUNT-2' çalışmasında başlangıçtaki ortalama ağırlık 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m⊃2 ve HbA₁c %8,02 idi. 72 haftalık tedaviden sonra Tirzepatid yalnızca vücut ağırlığını önemli ölçüde azaltmakla kalmadı, aynı zamanda kan şekeri kontrolü üzerinde de olumlu bir etki gösterdi ..
Diyabetle ilişkili nöropati üzerinde iyileştirme etkisi
Bazı çalışmalar GLP1-RA'ların hafızayı, öğrenmeyi ve bilişsel bozuklukların üstesinden gelmeyi geliştirerek T2DM hastalarında demans riskini azaltabileceğine işaret etmiştir. Çift GIP-RA/GLP-1RA olarak Tirzepatid, nöron büyümesi (CREB ve BDNF), apoptoz (BAX/Bcl2 oranı), farklılaşma (pAkt, MAP2, GAP43 ve AGBL4) ve insülin direnci (GLUT1, GLUT4, GLUT3 ve SORBS1) belirteçleri üzerindeki etkileri açısından nöroblastoma hücre hattında (SHSY5Y) incelenmiştir.
Sonuçlar ilk kez Tirzepatid'in pAkt/CREB/BDNF yolağını ve aşağı yöndeki sinyalleşme basamaklarını aktive etmedeki rolünün yanı sıra nöroprotektif etkinliğini de vurguladı. Ayrıca Tirzepatid'in nöronal düzeyde hiperglisemi ve insülin direnciyle ilgili etkileri ortadan kaldırabildiğini de gösterdi. Bu nedenle Tirzepatid, hipergliseminin neden olduğu nörodejenerasyonu iyileştirebilir ve nöronal insülin direncinin üstesinden gelerek diyabetle ilişkili nöropatinin iyileştirilmesine yönelik yeni bilgiler sağlayabilir ..
Tip 2 diyabet tedavisinde araştırma ilerlemesi
Bazı çalışmalar, yeni bir hipoglisemik ilaç türü olarak Tirzepatid'in Amerika Birleşik Devletleri'nde diyabet tedavisi için onaylanan ilk ikili GIP/GLP-1R agonisti olduğuna dikkat çekti. Çok sayıda büyük ölçekli klinik çalışmada kan şekerini düşürmede ve vücut ağırlığını azaltmada önemli etkileri olduğu doğrulandı ve aynı zamanda kardiyovasküler korumada da büyük potansiyele sahip olduğunu gösteren kanıtlar var.
Ayrıca sentetik peptid kavramı Tirzepatid için pek çok bilinmeyen olasılığın önünü açmıştır. Devam eden çalışmalar (NCT04166773) ve kanıtlar, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD), renal koruma ve nöroproteksiyon gibi alanlarda umut verici bir ilaç gibi göründüğünü göstermektedir [6].
Tirzepatidin kardiyovasküler sağlık üzerindeki uzun vadeli etkileri
Tirzepatid kilo kaybını teşvik ederek kardiyovasküler hastalık riskini azaltabilir. Bir çalışma, Tirzepatid'in Amerikalı yetişkinlerde obezite ve kardiyovasküler hastalık olayları üzerindeki etkisini inceledi (Wong ND, 2024). Çalışma, Tirzepatid tedavisine uygun Amerikalı yetişkinler arasında, 15 mg Tirzepatid tedavisinden sonra yetişkinlerin %70,6 ve %56,7'sinin sırasıyla ≥%15 ve ≥%20 kilo kaybı yaşadığının tahmin edildiğini, bunun da obez kişilerin sayısında %58,8'lik bir azalma anlamına geldiğini buldu.
Kardiyovasküler hastalığı olmayanlar arasında tahmini 10 yıllık kardiyovasküler hastalık riski 'tedavi öncesi' %10,1'den 'tedavi sonrası' %7,7'ye düştü; bu da %2,4'lük mutlak risk azalmasını ve %23,6'lık göreceli risk azalmasını yansıtıyor; bu da 10 yıl içinde 2 milyon kardiyovasküler hastalık olayının önlenebileceği anlamına geliyor.
Sonuç olarak ，Tirzepatid, T2DM ve obezite tedavisinde büyük öneme sahip olan GIP ve GLP-1 reseptörlerinin yeni bir ikili agonistidir. İnsülin sekresyonunu daha etkili bir şekilde teşvik edebilir, glukagon sekresyonunu inhibe edebilir, kan şekerini hassas bir şekilde düzenleyebilir, komplikasyon riskini azaltabilir, pankreas β hücrelerinin fonksiyonunu iyileştirebilir ve diyabetin ilerlemesini geciktirebilir. Ayrıca kardiyovasküler sistem üzerinde koruyucu etkisi vardır.
Obezite tedavisinde etkili bir şekilde gıda alımını azaltabilir, iştahı azaltabilir, tokluğu artırabilir, obez hastaların kilo vermesine yardımcı olabilir ve obeziteye bağlı komplikasyon riskini azaltabilir. Ayrıca insülin direncini ve lipit metabolizmasını da geliştirebilir. Ayrıca alkolsüz steatohepatit, uyku apne sendromu ve kalp yetmezliği gibi metabolik bozukluklara bağlı hastalıkların tedavisinde de potansiyel göstermiştir. Birden fazla metabolik göstergeyi aynı anda iyileştirerek daha kapsamlı bir tedavi planı sağlayabilir.
Haftada bir kez uygulanan enjeksiyon rejiminin kullanımı kolaydır ve hastaların tedaviye uyumunu artırabilir.
Yazar Hakkında
Yukarıda belirtilen materyallerin tümü Cocer Peptides tarafından araştırılmış, düzenlenmiş ve derlenmiştir.
Bilimsel Dergi Yazarı
William T. Garvey, Birmingham'daki Alabama Üniversitesi, Aston Üniversitesi ve Birmingham Gaziler İşleri Tıp Merkezi dahil olmak üzere çok sayıda prestijli kurumla bağlantılı seçkin bir akademisyen ve araştırmacıdır. Akademik geçmişi ve mesleki deneyimi, tıp ve bilim alanlarındaki çok çeşitli disiplinleri kapsamaktadır. Dr. Garvey, özellikle kardiyovasküler sistem ve kardiyolojiye odaklanarak endokrinoloji ve metabolizma, beslenme ve diyetetik, biyokimya ve moleküler biyolojinin yanı sıra genel ve dahili tıp alanlarına da önemli katkılarda bulunmuştur. Çalışmaları geniş çapta tanındı ve onurlandırıldı; özellikle hem 2023 hem de 2024 için Alanlar Arası Kategoride Yüksek Atıf Alan Araştırmacı olarak adlandırılması, araştırmasının daha geniş bilimsel topluluk üzerindeki önemli etkisini ve etkisini yansıtıyor.
Dr. Garvey'in araştırma ilgi alanları ve uzmanlığı metabolik hastalıkların ve bunların yönetiminin çeşitli yönlerini kapsamaktadır. Yeni terapötik stratejileri ortaya çıkarmak ve hasta sonuçlarını iyileştirmek amacıyla diyabet, obezite ve bunlarla ilişkili komplikasyonların araştırılmasında aktif olarak yer almaktadır. Çalışmaları temel bilimsel araştırmaları, klinik denemeleri ve çeviri çalışmalarını kapsamakta ve laboratuvar bulguları ile gerçek dünyadaki tıbbi uygulamalar arasındaki boşluğu doldurmaktadır. Kapsamlı araştırması sayesinde Dr. Garvey, metabolik bozuklukların altında yatan mekanizmaların daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunmuş ve endokrinoloji ve metabolizma alanında klinik kılavuzların ve tedavi protokollerinin şekillenmesine yardımcı olmuştur. Dr. William T. Garvey alıntı referansında listelenmiştir [4].
