|
1 камплект (10 флаконаў)
| колькасць: | |
|---|---|
▎ Структура Тырзепаціда
Крыніца: PubChem |
Паслядоўнасць: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{дыяцыд-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Малекулярная формула: C 225H 348N 48O68 Малекулярная маса: 4813 г/моль Нумар CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Сінонімы: Zepbound; Мунджаро |
▎ Даследаванне Тырзепатыдаў
Які даследчы фон Тырзепаціда?
Тирзепатид - сінтэтычны полипептидный прэпарат. Яго распрацоўка вынікае з глыбокага разумення абмежаванняў існуючых агоністом рэцэптараў GLP-1 пры лячэнні цукровага дыябету 2 тыпу (СД2) і атлусцення. Хоць агоністом рэцэптараў GLP-1 паказалі выдатную эфектыўнасць у кантролі ўзроўню глюкозы ў крыві і страты вагі, навукоўцы выявілі, што іх актывацыя рэцэптара GIP адносна слабая, што абмяжоўвае тэрапеўтычны эфект прэпаратаў. Такім чынам, група даследаванняў і распрацовак была прыхільная распрацоўцы новага тыпу прэпарата, які можа актываваць як GIPR, так і GLP-1R адначасова, з мэтай дасягнення больш поўнага і эфектыўнага кантролю ўзроўню глюкозы ў крыві і кантролю вагі [1].
У працэсе даследаванняў і распрацовак навукоўцы правялі вялікую колькасць фундаментальных даследаванняў і клінічных выпрабаванняў. На стадыі даклінічных даследаванняў фармакадынамічныя ўласцівасці тирзепатида былі старанна ацэненыя з дапамогай эксперыментаў на жывёл, правяраючы яго патэнцыял у кантролі ўзроўню глюкозы ў крыві і страты вагі. Вынікі паказалі, што ён можа значна знізіць узровень глюкозы ў крыві на мадэлях на жывёл і прадэманстраваў выдатную эфектыўнасць у кантролі вагі, заклаўшы аснову для наступных клінічных выпрабаванняў.
У далейшым стадыя клінічных выпрабаванняў уключала даследаванні фазы I, II і III. Выпрабаванне фазы I у асноўным ацэньвала бяспеку, пераноснасць і фармакокинетические ўласцівасці прэпарата. Вынікі паказалі, што Тирзепатид меў добрую бяспеку і пераноснасць. Выпрабаванне II фазы дадаткова вывучыла эфектыўнасць і бяспеку розных доз тирзепатида ў пацыентаў з СД2, папярэдне вызначыўшы яго эфектыўны дыяпазон доз. У найбольш важных клінічных выпрабаваннях III фазы, такіх як серыя даследаванняў SURPASS, удзельнічала вялікая колькасць пацыентаў з СД2. Вынікі паказалі, што Тырзепатыд значна пераўзыходзіць існуючыя агоністы рэцэптараў GLP-1, такія як семаглутыд, у зніжэнні ўзроўню глюкозы ў крыві і масы цела, забяспечваючы важкія доказы для маркетынгавага прымянення Тырзепатыда [1].
Які механізм дзеяння Тирзепатида?
Тирзепатид зніжае ўзровень глюкозы ў крыві з дапамогай некалькіх механізмаў, якія працуюць разам. Пры актывацыі рэцэптара GLP-1 тирзепатид звязваецца з рэцэптарам GLP-1 на β-клетках падстраўнікавай залозы, імітуючы дзеянне натуральнага GLP-1. GLP-1 - гэта гармон, які выпрацоўваецца ў кішачніку і мае вырашальнае значэнне для падтрымання гамеастазу глюкозы. Ён можа спрыяць сінтэзу інсуліну, сакрэцыі і выяўленню глюкозы, зніжаць сакрэцыю глюкагону для павышэння насычэння і зніжаць апетыт.
Гэтая актывацыя можа спрыяць сакрэцыі інсуліну. Інсулін з'яўляецца асноўным гіпаглікемічных гармонам у арганізме, які можа павялічваць паглынанне і выкарыстанне глюкозы клеткамі, тым самым зніжаючы ўзровень глюкозы ў крыві. У пацыентаў з СД2 недастатковая сэкрэцыя інсуліну або зніжаецца адчувальнасць клетак да інсуліну, што прыводзіць да павышэння ўзроўню глюкозы ў крыві. Актывуючы рэцэптар GLP-1, Тирзепатид павялічвае сакрэцыю інсуліну, што спрыяе паляпшэнню кантролю ўзроўню глюкозы ў крыві.
У той жа час актывацыя рэцэптара GLP-1 таксама інгібіруе вызваленне глюкагону. Глюкагон звычайна спрыяе гликогенолизу і глюконеогенезу падчас галадання, павялічваючы выпрацоўку глюкозы ў крыві. Інгібіруючы дзеянне глюкагону, тырзепатыд яшчэ больш зніжае крыніцу глюкозы ў крыві, што спрыяе кантролю ўзроўню глюкозы ў крыві [2] ..
Пры актывацыі GIP-рэцэптара Тирзепатид адначасова дзейнічае і на GIP-рэцэптар. Пасля актывацыі ён можа павысіць адчувальнасць і сакрэцыю інсуліну. Рэцэптар GIP у асноўным прысутнічае ў такіх тканінах, як β-клеткі падстраўнікавай залозы. Пасля актывацыі за кошт перадачы ўнутрыклеткавых сігнальных шляхоў павялічваецца сэкрэцыя інсуліну і паляпшаецца рэакцыя клетак на інсулін, такім чынам больш эфектыўна зніжаючы ўзровень глюкозы ў крыві.
Тирзепатид з'яўляецца першым у сваім класе аналагам глюкагоноподобного пептыда-1 і глюкозозависимого инсулинотропного поліпептыда (ГІП), дазволенага для лячэння дарослых пацыентаў з СД2 у якасці дадатку да дыеты і фізічных практыкаванняў. Тырзепатыд - гэта сінтэтычная хімічная структура, заснаваная на паслядоўнасці GIP, якая складаецца з пептыда з 39 амінакіслот. Ён павялічвае сакрэцыю інсуліну, памяншае выкід глюкагона ў залежнасці ад глюкозы, зніжае ўзровень глюкозы ў крыві нашча і пасля ежы, спрыяе насычэнню, зніжае масу цела і затрымлівае апаражненне страўніка. Гэты падвойны эфект агоніста рэцэптараў робіць тырзепатыд больш эфектыўным, чым адзінкавыя агоністы рэцэптараў GLP-1, у садзейнічанні сакрэцыі інсуліну і інгібіраванні вызвалення глюкагону [2].
Тирзепатид можа таксама затрымаць апаражненне страўніка і павялічыць пачуццё сытасці. Ён можа затрымаць апаражненне страўніка, падаўжаючы час знаходжання ежы ў страўніку і запавольваючы хуткасць ўсмоктвання пажыўных рэчываў, пазбягаючы такім чынам рэзкага павышэння ўзроўню глюкозы ў крыві пасля ежы. У даклінічных і клінічных даследаваннях эфект Тирзепатида на апаражненне страўніка параўнальны з эфектам агоністом рэцэптараў GLP-1. У мышэй з атлусценнем, выкліканых дыетай, ступень затрымкі апаражнення страўніка тирзепатидом падобная да семаглутида, але гэтыя вострыя інгібіруючыя эфекты знікаюць праз 2 тыдні лячэння.
Ва ўдзельнікаў з і без СД2 тирзепатид (≥5 мг і ≥4,5 мг адпаведна) затрымліваў апаражненне страўніка пасля адной дозы. У здаровых удзельнікаў эфект быў аслаблены пасля некалькіх доз тирзепатида або дулаглутида (Urva S, 2020). У той жа час ён таксама можа ўздзейнічаць на цэнтральную нервовую сістэму, павялічваючы пачуццё сытасці, зніжаючы апетыт і спажыванне ежы. Кантралюючы дыетычнае спажыванне, гэта ўскосна дапамагае кантраляваць узровень глюкозы ў крыві, асабліва падыходзіць для праблемы атлусцення, якая часта суправаджаецца пацыентамі з СД2, і дапамагае палепшыць рэзістэнтнасць да інсуліну і агульны метабалічны статус [2].
Устаноўлена, што тирзепатид павышае ўзровень адипонектина, адипоцитокина, звязанага з адчувальнасцю да інсуліну. Павелічэнне ўзроўню адыпанектыну дапамагае палепшыць адчувальнасць да інсуліну, робячы клеткі больш спагаднымі на інсулін, такім чынам, больш эфектыўна паглынаючы і выкарыстоўваючы глюкозу і зніжаючы ўзровень глюкозы ў крыві [2] . Акрамя таго, Тирзепатид можа таксама палепшыць ліпідны профіль і аказвае патэнцыйнае ахоўнае дзеянне на здароўе сардэчна-сасудзістай сістэмы. Было даказана, што тырзепатыд здольны паляпшаць артэрыяльны ціск, зніжаць узровень халестэрыну ліпапратэінаў нізкай шчыльнасці (ЛПНП) і трыгліцерыдаў [3] , што яшчэ больш пацвярджае яго комплексныя перавагі ў кіраванні глюкозай у крыві.
Крыніца: PubMed [5]
Звязаныя даследаванні
Эфектыўнасць кантролю вагі ў пацыентаў з атлусценнем і цукровым дыябетам 2 тыпу
Шматлікія клінічныя даследаванні пацвердзілі значную эфектыўнасць Тирзепатида ў рэгуляцыі масы цела ў пацыентаў з атлусценнем і СД2. У даследаванні пад назвай 'SURMOUNT-2', якое было фазай 3, падвойнае сляпое, рандомізірованное, плацебо-кантраляванае даследаванне, праведзенае ў сямі краінах. Дарослыя (ва ўзросце ≥18 гадоў) з індэксам масы цела (ІМТ) 27 кг/м⊃2; або вышэй і з узроўнем гликированного гемаглабіну (HbA₁c) 7 - 10% былі выпадковым чынам прызначаны для атрымання адзін раз у тыдзень падскурных ін'екцый тирзепатида (10 мг або 15 мг) або плацебо на працягу 72 тыдняў.
Вынікі паказалі, што на 72-м тыдні працэнт страты вагі ў групах тырзепатыду 10 мг і 15 мг склаў -12,8% і -14,7% адпаведна ў параўнанні з -3,2% у групе плацебо. Прыблізныя адрозненні ў лячэнні тырзепацідам 10 мг і 15 мг у параўнанні з плацебо складалі -9,6 працэнтных пункта і -11,6 працэнтнага пункта адпаведна, абодва з якіх былі статыстычна значнымі (p <0,0001). Акрамя таго, большая частка пацыентаў, якія атрымлівалі лячэнне тирзепатидом, дасягнула парога страты вагі ў 5% і больш (79-83% супраць 32%) [4].
У даследаванні 'SURMOUNT-2' базавая сярэдняя вага складала 100,7 кг, ІМТ - 36,1 кг/м⊃2, а HbA₁c - 8,02%. Пасля 72 тыдняў лячэння Тирзепатид не толькі істотна знізіў масу цела, але і станоўча паўплываў на кантроль ўзроўню глюкозы ў крыві [4] ..
Паляпшэнне эфекту на неўрапатыі, звязанай з дыябетам
Некаторыя даследаванні паказалі, што GLP1-RA могуць знізіць рызыку дэменцыі ў пацыентаў з СД2 за кошт паляпшэння памяці, навучання і пераадолення кагнітыўных парушэнняў. У якасці двайнога GIP-RA/GLP-1RA тырзепатыд быў вывучаны ў клеткавай лініі нейрабластомы (SHSY5Y) на прадмет яго ўздзеяння на маркеры росту нейронаў (CREB і BDNF), апоптозу (суадносіны BAX/Bcl2), дыферэнцыявання (pAkt, MAP2, GAP43 і AGBL4) і рэзістэнтнасці да інсуліну (GLUT1, GLUT4, GLUT3 і SORBS1).
Вынікі ўпершыню падкрэслілі ролю тирзепатида ў актывацыі шляху pAkt/CREB/BDNF і ніжэйстаячых сігнальных каскадаў, а таксама яго нейропротекторную эфектыўнасць. Гэта таксама паказала, што Тырзепатыд здольны супрацьстаяць эфектам, звязаным з гіперглікеміяй і рэзістэнтнасцю да інсуліну на нейрональным узроўні. Такім чынам, тырзепатыд можа палепшыць нейрадэгенерацыю, выкліканую гіперглікеміяй, і пераадолець рэзістэнтнасць нейронаў да інсуліну, даючы новыя ідэі для паляпшэння неўрапатыі, звязанай з дыябетам [5].
Прагрэс даследаванняў у лячэнні цукровага дыябету 2 тыпу
Некаторыя даследаванні паказваюць, што тырзепатыд, як новы тып гіпаглікемічных прэпаратаў, стаў першым падвойным агоністам GIP/GLP-1R, дазволеным для лячэння дыябету ў ЗША. Шматлікія буйнамаштабныя клінічныя выпрабаванні пацвердзілі, што ён аказвае значны ўплыў на зніжэнне ўзроўню глюкозы ў крыві і масы цела, і ёсць доказы таго, што ён таксама мае вялікі патэнцыял у абароне сардэчна-сасудзістай сістэмы.
Акрамя таго, канцэпцыя сінтэтычных пептыдаў адкрыла для Тырзепаціда шмат невядомых магчымасцей. Працягваюцца выпрабаванні (NCT04166773) і дадзеныя сведчаць аб тым, што гэта перспектыўны прэпарат у такіх галінах, як неалкогольная тлушчавая хвароба печані (НАЖБП), абарона нырак і нейрапратэкцыя [6].
Доўгатэрміновы ўплыў тирзепатида на здароўе сардэчна-сасудзістай сістэмы
Тирзепатид можа знізіць рызыку сардэчна-сасудзiстых захворванняў, спрыяючы пахуданню. Даследаванне вывучала ўплыў тирзепатида на атлусценне і сардэчна-сасудзістыя захворванні ў дарослых амерыканцаў (Wong ND, 2024). Даследаванне паказала, што сярод дарослых амерыканцаў, якія маюць права на лячэнне Тырзепацідам, пасля лячэння 15 мг Тырзепаціда было ацэнена, што 70,6% і 56,7% дарослых страцілі вагу на ≥15% і ≥20% адпаведна, што азначала зніжэнне колькасці людзей з атлусценнем на 58,8%.
Сярод тых, хто не мае сардэчна-сасудзістых захворванняў, ацэначны 10-гадовы рызыка сардэчна-сасудзістых захворванняў знізіўся з 10,1% «да лячэння» да 7,7% «пасля лячэння», што адлюстроўвае абсалютнае зніжэнне рызыкі на 2,4% і адноснае зніжэнне рызыкі на 23,6%, што азначае, што 2 мільёны выпадкаў сардэчна-сасудзістых захворванняў можна было прадухіліць на працягу 10 гадоў.
У заключэнне, тырзепатыд - гэта новы двайны агоністом рэцэптараў GIP і GLP-1, які мае вялікае значэнне ў лячэнні СД2 і атлусцення. Ён можа больш эфектыўна спрыяць сакрэцыі інсуліну, інгібіраваць сакрэцыю глюкагону, дакладна рэгуляваць узровень глюкозы ў крыві, зніжаць рызыку ускладненняў, паляпшаць функцыю β-клетак падстраўнікавай залозы і затрымліваць прагрэсаванне дыябету. Ён таксама аказвае ахоўнае дзеянне на сардэчна-сасудзістую сістэму.
Пры лячэнні атлусцення ён можа эфектыўна паменшыць спажыванне ежы, знізіць апетыт, павялічыць пачуццё сытасці, дапамагчы пацыентам з атлусценнем схуднець і знізіць рызыку ўскладненняў, звязаных з атлусценнем. Гэта таксама можа палепшыць рэзістэнтнасць да інсуліну і ліпідны абмен. Акрамя таго, ён паказаў патэнцыял у лячэнні захворванняў, звязаных з метабалічнымі парушэннямі, такіх як неалкогольный стеатогепатит, сіндром апноэ сну і сардэчная недастатковасць. Ён можа палепшыць некалькі метабалічных паказчыкаў адначасова, забяспечваючы больш поўны план лячэння.
Яго схема ўвядзення адзін раз у тыдзень зручная ў выкарыстанні і можа палепшыць прыхільнасць пацыентаў да лячэння.
Пра аўтара
Усе вышэйзгаданыя матэрыялы даследаваны, адрэдагаваны і сабраны Cocer Peptides.
Навуковы часопіс Аўтар
Доктар Уільям Т. Гарві з'яўляецца выбітным навукоўцам і даследчыкам, які працуе ў розных прэстыжных установах, у тым ліку ў Алабамскім універсітэце ў Бірмінгеме, Астанскім універсітэце і Медыцынскім цэнтры па справах ветэранаў Бірмінгема. Яго адукацыя і прафесійны вопыт ахопліваюць шырокі спектр дысцыплін у медыцынскай і навуковай галінах. Доктар Гарві зрабіў значны ўклад у галіне эндакрыналогіі і метабалізму, харчавання і дыетыкі, біяхіміі і малекулярнай біялогіі, а таксама агульнай і ўнутранай медыцыны, з асаблівым акцэнтам на сардэчна-сасудзістай сістэме і кардыялогіі. Яго праца атрымала шырокае прызнанне і ўшаноўванне, у прыватнасці, ён быў названы высокацытуемым даследчыкам у катэгорыі «Крос-філіял» у 2023 і 2024 гадах, што адлюстроўвае значны ўплыў і ўплыў яго даследаванняў на шырокую навуковую супольнасць.
Даследчыя інтарэсы і вопыт доктара Гарві распаўсюджваюцца на розныя аспекты метабалічных захворванняў і іх лячэння. Ён прымаў актыўны ўдзел у вывучэнні цукровага дыябету, атлусцення і звязаных з імі ускладненняў, імкнучыся раскрыць новыя тэрапеўтычныя стратэгіі і палепшыць вынікі лячэння пацыентаў. Яго праца ахоплівае фундаментальныя навуковыя даследаванні, клінічныя выпрабаванні і трансляцыйныя даследаванні, ліквідуючы разрыў паміж лабараторнымі вынікамі і рэальнымі медыцынскімі прымяненнямі. Дзякуючы сваім шырокім даследаванням доктар Гарві ўнёс свой уклад у больш глыбокае разуменне асноўных механізмаў метабалічных парушэнняў і дапамог сфарміраваць клінічныя рэкамендацыі і пратаколы лячэння ў галіне эндакрыналогіі і метабалізму. Доктар Уільям Т. Гарві пазначаны ў спасылцы на цытаванне [4].
