|
1 kits (10 Vials)
| Jimarî: | |
|---|---|
▎ Structure Tirzepatid
Çavkanî: PubChem |
Rêz: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Formula molekulî: C 225H 348N 48O68 Giraniya molekulî: 4813 g/mol Hejmara CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sînonîm: Zepbound; Mounjaro |
▎ Lêkolîna Tirzepatîd
Paşxaneya lêkolînê ya Tirzepatîd çi ye?
Tirzepatid dermanek polîpeptîdê sentetîk e. Pêşveçûna wê ji têgihiştinek kûr a sînorên agonîstên receptorên GLP-1 ên heyî di dermankirina şekirê şekir 2 (T2DM) û qelewbûnê de derdikeve. Her çend agonîstên receptorê GLP-1 di kontrolkirina glukoza xwînê û kêmkirina giran de performansa xweş destnîşan kirine, zanyaran dîtin ku çalakkirina wan a receptorê GIP-ê bi nisbet qels e, ku bandora dermankirinê ya dermanan sînordar dike. Ji ber vê yekê, tîmê lêkolîn û pêşkeftinê ji bo pêşxistina celebek nû ya dermanê ku dikare hem GIPR û hem jî GLP-1R bi hevdemî çalak bike, bi mebesta ku bigihîje kontrola glîkoza xwînê ya berfirehtir û bi bandortir û rêveberiya giraniyê ve girêdayî ye [1].
Di pêvajoya lêkolîn û pêşveçûnê de, zanyar hejmareke mezin lêkolînên lêkolînê yên bingehîn û ceribandinên klînîkî pêk anîne. Di qonaxa lêkolîna pêş-klînîkî de, taybetmendiyên pharmacodînamîk ên Tirzepatid bi ceribandinên heywanan ve bi baldarî hatin nirxandin, potansiyela wê di kontrolkirina glukoza xwînê û windakirina giran de verast kirin. Encaman destnîşan kir ku ew dikare asta glukoza xwînê di modelên heywanan de bi girîngî kêm bike û di rêveberiya giraniyê de performansa hêja nîşan da, ku bingehek ji ceribandinên klînîkî yên paşîn re datîne.
Dûv re, qonaxa ceribandina klînîkî ceribandinên Qonaxa I, II û III pêk hat. Ceribandina Qonaxa I bi giranî ewlehî, tolerans, û taybetmendiyên pharmacokinetic yên derman nirxand. Encaman destnîşan kir ku Tirzepatid xwedan ewlehî û toleransek baş bû. Ceribandina Qonaxa II bêtir bandor û ewlehiya dozên cihêreng ên Tirzepatid di nexweşên bi T2DM de vekoland, û di destpêkê de doseya wê ya bi bandor diyar kir. Ceribandinên klînîkî yên herî girîng ên Qonaxa III, wekî rêza lêkolînên SURPASS, hejmareke mezin ji nexweşên bi T2DM re têkildar bûn. Encaman destnîşan kir ku Tirzepatid di kêmkirina glukoza xwînê û giraniyê de ji agonîstên receptorên GLP-1 ên heyî, yên wekî semaglutide, bi girîngî çêtir bû, û delîlên xurt ji bo sepana kirrûbirra Tirzepatid peyda dike [1].
Mekanîzmaya çalakiya Tirzepatid çi ye?
Tirzepatid bi gelek mekanîzmayên ku bi hev re dixebitin glukoza xwînê kêm dike. Dema ku receptora GLP-1 çalak dike, Tirzepatid bi receptora GLP-1 ya li ser şaneyên β-ya pankreasê ve girêdide, çalakiya GLP-1 ya xwezayî teqlîd dike. GLP-1 hormonek e ku di rûvî de tê hilberandin û ji bo domandina homeostaza glukozê pir girîng e. Ew dikare senteza însulînê, veşartinê, û hestiyariya glukozê pêşve bibe, sekreteriya glukagonê kêm bike da ku têrbûnê pêşve bibe, û îştah bitepisîne.
Ev çalakkirin dikare hilberîna însulînê pêşve bibe. Însulîn hormona hîpoglycemîk a sereke ye di laş de, ku dikare hilgirtin û karanîna glukozê ji hêla hucreyan ve zêde bike, bi vî rengî asta glukozê ya xwînê kêm bike. Di nexweşên bi T2DM de, derxistina însulînê têrê nake an jî hestiyariya hucreyan a ji însulînê re kêm dibe, û dibe sedema bilindbûna glukoza xwînê. Bi aktîvkirina receptorê GLP-1, Tirzepatid hilberîna însulînê zêde dike, ku ji bo baştirkirina kontrolkirina glukoza xwînê dibe alîkar.
Di heman demê de, çalakkirina receptorê GLP-1 jî serbestberdana glukagonê asteng dike. Glucagon bi gelemperî di dema rojiyê de glycogenolysis û gluconeogenesis pêşve dike, hilberîna glukozê ya xwînê zêde dike. Bi astengkirina çalakiya glukagonê, Tirzepatid çavkaniya glukoza xwînê bêtir kêm dike, û beşdarî kontrolkirina glukoza xwînê dibe [2].
Dema ku receptora GIP-ê çalak dike, Tirzepatid bi hevdemî li ser receptora GIP-ê tevdigere. Piştî aktîvkirinê, ew dikare hestiyariya însulînê û derzê zêde bike. Receptorê GIP bi giranî di tevnên wekî şaneyên β-ya pankreasê de heye. Piştî aktîvkirinê, bi veguheztina rêyên îşaretkirinê yên hundurîn hucreyî, sekreteriya însulînê zêde dibe, û berteka hucreyê ji însulînê re baştir dibe, bi vî rengî glukoza xwînê bi bandortir kêm dike.
Tirzepatid peptîd-1-mîna glukagon-a dualî û analoga însulînotropîk (GIP) ya bi glukozê ve girêdayî ye, ku ji bo dermankirina nexweşên mezin ên bi T2DM wekî pêvekek parêz û werzîşê hatî pejirandin. Tirzepatid avahiyek kîmyewî ya sentetîk e ku li ser bingeha rêzika GIP-ê ye, ku ji peptîdek asîda amînoyî ya 39 pêk tê. Ew hilberîna însulînê zêde dike, serbestberdana glukagonê bi rengek girêdayî glukozê kêm dike, asta glukoza xwînê ya rojiyê û piştî xwarinê kêm dike, têrbûnê pêşve dike, giraniya laş kêm dike û valabûna mîdeyê dereng dixe. Ev bandora agonîst a receptorê ya dualî Tirzepatid ji agonîstên receptorên GLP-1 yên yekane di pêşvebirina derdana însulînê û astengkirina berdana glukagonê de bi bandortir dike [2].
Tirzepatid dikare valabûna mîdeyê jî dereng bixe û têrbûnê zêde bike. Ew dikare valabûna mîdeyê dereng bixe, dema rûniştina xwarinê di zikê de dirêj bike û rêjeya vegirtina xurdeyan hêdî bike, bi vî rengî pêşî li bilindbûna hişk a glukoza xwînê ya piştî xwarinê bigire. Di lêkolînên ne-klînîkî û klînîkî de, bandora Tirzepatid li ser valakirina mîdeyê bi ya agonîstên receptorên GLP-1 re têkildar e. Di mêşên qelew ên bi parêzê de, asta derengî valakirina mîdeyê ji hêla Tirzepatid ve dişibihe ya semaglutide, lê ev bandorên mêtinger ên tûj piştî dermankirinê 2 hefte winda dibin.
Di beşdarên bi T2DM û bêyî wan de, Tirzepatid her hefte carekê (bi rêzê ve ≥5 mg û ≥4,5 mg) valakirina gastrîkê dereng xist piştî yek dozek. Di beşdarên tendurist de, bandor piştî gelek dozên Tirzepatid an dulaglutide kêm bû (Urva S, 2020). Di heman demê de, ew dikare li ser pergala nervê ya navendî jî tevbigere, têrbûnê zêde bike, bîhnfirehiyê kêm bike, û xwarina xwarinê. Bi kontrolkirina xwarina parêzê re, ew nerasterast arîkariya kontrolkirina asta glukozê ya xwînê dike, nemaze ji bo pirsgirêka qelewbûnê pir caran bi nexweşên bi T2DM re têkildar e, û dibe alîkar ku berxwedana însulînê û rewşa giştî ya metabolê baştir bike [2].
Tirzepatid hate dîtin ku asta adiponectin, adipocytokine ku bi hestiyariya însulînê ve girêdayî ye, zêde dike. Zêdebûna asta adiponectin dibe alîkar ku hestiyariya însulînê baştir bike, hucreyan ji însulînê re bersivdartir dike, bi vî rengî glukozê bi bandortir digire û bikar tîne û glukoza xwînê kêm dike [2] . Wekî din, Tirzepatid dikare profîla lîpîdê jî baştir bike û bandorek parastinê ya potansiyel li ser tenduristiya dil-vaskuler heye. Tirzepatid hate îsbat kirin ku karibe tansiyona xwînê baştir bike, kolesterolê lîpoproteîna kêm-dansîte (LDL) û trîglîserîd kêm bike [3] , û bêtir piştgirî bide feydeyên wê yên berfireh di rêveberiya glukoza xwînê de.
Çavkanî: PubMed [5]
Lêkolîna têkildar
Bandora li ser rêveberiya giraniyê di nexweşên bi qelewbûn û şekirê şekir 2 de
Gelek lêkolînên klînîkî bandora girîng a Tirzepatid di birêvebirina giraniya laş de di nexweşên bi qelewbûn û T2DM de piştrast kirine. Di lêkolînek bi navê 'SURMOUNT-2' de, ku Qonaxek 3 bû, ceribandinek du-kor, rasthatî, cîhê-kontrolkirî li heft welatan hate kirin. Mezinan (temenê ≥18 salî) bi indexa girseya laş (BMI) 27 kg/m² an bilindtir û asta hemoglobînê ya glycated (HbA1c) 7 - 10% ji bo 72 hefteyan ji bo 72 hefteyan hefteyek carekê derzîlêdanên binerd ên Tirzepatid (10 mg an 15 mg) an placebo werdigirin.
Encaman destnîşan kir ku di hefteya 72-an de, rêjeya kêmbûna kîloyan di komên Tirzepatid 10 mg û 15 mg de bi rêzê -12.8% û -14.7% bû, li gorî -3.2% di koma placebo de. Cûdahiyên dermankirinê yên texmînkirî yên Tirzepatid 10 mg û 15 mg li gorî cîhbo-yê bi rêzê -9,6 xalên ji sedî û -11,6 xalên ji sedî bûn, ku her du jî ji hêla îstatîstîkî ve girîng bûn (p <0,0001). Wekî din, rêjeyek mezin a nexweşên ku tedawiya Tirzepatid distînin gihîştine sînorê kêmbûna giraniya% 5 an jî zêdetir (79 - 83% beramberî 32%) [4].
Di lêkolîna 'SURMOUNT-2' de, giraniya navînî ya bingehîn 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m² û HbA1c 8,02% bû. Piştî 72 hefteyên dermankirinê, Tirzepatid ne tenê giraniya laş bi girîngî kêm kir, lê di heman demê de bandorek erênî li ser kontrolkirina glukoza xwînê jî kir [4].
Bandora çêtirkirina li ser neuropatiya diyabetê
Hin lêkolînan destnîşan kirin ku GLP1-RA dikare xetera dementia di nexweşên bi T2DM de bi baştirkirina bîranîn, fêrbûn û têkbirina kêmasiya cognitive kêm bike. Wekî GIP-RA / GLP-1RA ya dualî, Tirzepatid di rêza hucreya neuroblastoma (SHSY5Y) de ji bo bandorên wê yên li ser nîşankerên mezinbûna neuronal (CREB û BDNF), apoptosis (rêjeya BAX/Bcl2), cûdabûn (pAkt, MAP2, GAP43, û berxwedana sul1,GBLLUT, û AGBLLUT, GAP43, GAP43, û AGBLLUT, û AGBLLUT, û AGBLLUT, û AGBLLUT, GAP2, GAP43, GAP43, GAP43, û AGBLLUT (GBLLUT) û SORBS1).
Encam ji bo cara yekem rola Tirzepatid di çalakkirina riya pAkt / CREB / BDNF û kaskadên nîşana jêrîn, û her weha bandora wê ya neuroprotektîf de tekez kir. Her weha destnîşan kir ku Tirzepatid karîbû bandorên têkildarî hyperglycemia û berxwedana însulînê di asta neuronal de berteref bike. Ji ber vê yekê, Tirzepatid dikare neurodejenerasyona ku ji hêla hyperglycemia ve hatî çêkirin baştir bike û berxwedana însulînê ya neuronal têk bibe, ji bo baştirkirina neuropatiya bi diyabetê ve nihêrînên nû peyda dike [5].
Pêşkeftina lêkolînê di dermankirina şekirê şekir 2 de
Hin lêkolînan destnîşan kirin ku wekî celebek nû ya dermanê hîpoglycemîk, Tirzepatid bûye yekem agonîstê dualî GIP/GLP-1R ku ji bo dermankirina şekir li Dewletên Yekbûyî hatî pejirandin. Hatiye pejirandin ku di ceribandinên klînîkî yên pir mezin de bandorek girîng li ser kêmkirina glukoza xwînê û kêmkirina giraniya laş heye, û delîl hene ku destnîşan dikin ku ew di parastina dil û damar de jî potansiyelek mezin heye.
Wekî din, têgeha peptîdên sentetîk ji Tirzepatid re gelek îmkanên nenas vekiriye. Ceribandinên domdar (NCT04166773) û delîl destnîşan dikin ku ew di warên wekî nexweşiya kezeba qelew a ne-alkolîk (NAFLD), parastina renal, û neuroprotection de dermanek sozdar xuya dike [6].
Bandorên demdirêj ên tirzepatide li ser tenduristiya dil
Tirzepatid dibe ku xetera nexweşiyên dil-vaskuler bi pêşvexistina windakirina giran kêm bike. Lêkolînek bandora Tirzepatid li ser bûyerên qelewbûn û nexweşiya dil di mezinên Amerîkî de lêkolîn kir (Wong ND, 2024). Lêkolînê dît ku di nav mezinên Amerîkî yên ku ji bo dermankirina Tirzepatid guncan in, piştî dermankirina bi 15 mg Tirzepatid, hate texmîn kirin ku 70.6% û 56.7% ji mezinan bi rêzê ≥15% û ≥20% kêm bûn, ku tê wateya kêmbûna 58.8% di hejmara mirovên qelew de.
Di nav kesên bê nexweşiyên dil de, xetera nexweşiya dil 10-salî ya texmînkirî ji 10,1% 'berî dermankirinê' daket 7,7% 'piştî dermankirinê', ku kêmbûna xetera mutleq ya 2,4% û kêmbûna xetera têkildar ji% 23,6 nîşan dide, ku tê vê wateyê ku di nav 10 salan de 2 mîlyon bûyerên nexweşiya dil dikare were pêşîlêgirtin.
Di encamê de, Tirzepatid agonîstek dualî ya nû ya receptorên GIP û GLP-1 e, ku di dermankirina T2DM û qelewbûnê de xwedî girîngiyek mezin e. Ew dikare bi bandortir hilberîna însulînê pêşve bibe, hilberîna glukagonê asteng bike, bi rastî glukoza xwînê sererast bike, xetera tevliheviyan kêm bike, fonksiyona şaneyên β-pankreasê baştir bike, û pêşkeftina diyabetê dereng bixe. Ew di heman demê de bandorek parastinê li ser pergala dil-vaskular jî heye.
Di tedawiya qelewbûnê de, ew dikare bi bandor xwarina xwarinê kêm bike, îştah kêm bike, têrbûnê zêde bike, alîkariya nexweşên qelew bike ku giraniya xwe winda bikin, û xetera tevliheviyên qelewbûnê kêm bike. Ew dikare berxwedana însulînê û metabolîzma lîpîdê jî baştir bike. Wekî din, wê di dermankirina nexweşiyên têkildar ên metabolîk ên wekî steatohepatitis ne-alkolîk, sendroma apnea xewê, û têkçûna dil de potansiyel nîşan daye. Ew dikare gelek nîşangirên metabolê bi hevdemî baştir bike, plansaziyek dermankirinê ya berfireh peyda dike.
Rejîma derzîlêdana wê ya heftane carekê hêsan e ku meriv bikar bîne û dikare lihevhatina dermankirina nexweşan baştir bike.
Derbarê Nivîskar
Materyalên jorîn hemî ji hêla Cocer Peptides ve têne lêkolîn kirin, sererastkirin û berhev kirin.
Nivîskarê Kovara Zanistî
Dr. William T. Garvey alim û lêkolînerê navdar e ku bi gelek saziyên bi prestîj ve girêdayî ye, di nav de Zanîngeha Alabama li Birmingham, Zanîngeha Aston, û Navenda Bijîjkî ya Karûbarên Veteransên Birmingham. Piştgiriya wî ya akademîk û ezmûna pîşeyî di nav deverên bijîjkî û zanistî de cûrbecûr dîsîplîn vedihewîne. Dr. Garvey di warên endokrinolojî û metabolîzma, xwarin û parêz, biyokîmya û biyolojiya molekulî de, û hem jî dermanê giştî û hundurîn, bi taybetî li ser pergala dil û damar û kardiyolojiyê de tevkariyên girîng kiriye. Xebata wî bi berfirehî hate nas kirin û rûmet kirin, nemaze ku hem ji bo 2023 û hem jî 2024 di kategoriya Xaçerê de wekî Lêkolînerek Pir Navdar hate binav kirin, ku bandor û bandora lêkolîna wî ya li ser civata zanistî ya berfireh nîşan dide.
Berjewendî û pisporiya lêkolînê ya Dr. Ew bi aktîvî beşdarî lêkolîna diyabetê mellitus, qelewbûn, û tevliheviyên wan ên têkildar bûye, ku armanc dike ku stratejiyên nûjen ên dermankirinê derxe û encamên nexweşan baştir bike. Xebata wî lêkolîna zanistî ya bingehîn, ceribandinên klînîkî, û lêkolînên werger digire nav xwe, valahiya di navbera vedîtinên laboratîf û serîlêdanên bijîjkî yên cîhana rastîn de digire. Bi lêkolîna xwe ya berfireh, Dr. Garvey beşdarî têgihiştinek kûr a mekanîzmayên bingehîn ên nexweşiyên metabolîk kir û di warê endokrinolojî û metabolîzmê de rêwerzên klînîkî û protokolên dermankirinê pêk anî. Dr. William T. Garvey di referansê de tête navnîş kirin [4].
