|
1 комплект (10 флакона)
| Количество: | |
|---|---|
▎ Структура на Тирзепатид
Източник: PubChem |
Последователност: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{диацид-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Молекулна формула: C 225H 348N 48O68 Молекулно тегло: 4813 g/mol CAS номер: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Синоними: Zepbound; Мунджаро |
▎ Tirzepatid Research
Какъв е изследователският фон на Tirzepatid?
Тирзепатид е синтетично полипептидно лекарство. Неговото развитие произтича от задълбочено разбиране на ограниченията на съществуващите GLP-1 рецепторни агонисти при лечението на захарен диабет тип 2 (T2DM) и затлъстяване. Въпреки че GLP-1 рецепторните агонисти са показали отлично представяне при контрола на кръвната захар и загубата на тегло, учените са установили, че тяхното активиране на GIP рецептора е относително слабо, което ограничава терапевтичния ефект на лекарствата. Ето защо екипът за изследване и развитие се е ангажирал да разработи нов тип лекарство, което може да активира както GIPR, така и GLP-1R едновременно, с цел постигане на по-цялостен и ефективен контрол на кръвната захар и управление на теглото [1].
По време на процеса на изследване и развитие учените са провели голям брой основни изследвания и клинични изпитвания. В етапа на предклиничните изследвания, фармакодинамичните свойства на Tirzepatid бяха щателно оценени чрез опити с животни, потвърждавайки неговия потенциал за контрол на кръвната захар и загуба на тегло. Резултатите показват, че може значително да намали нивото на кръвната глюкоза при животински модели и демонстрира отлично представяне при управление на теглото, поставяйки основата за последващи клинични изпитвания.
Впоследствие етапът на клинично изпитване включва изпитвания във фаза I, II и III. Изпитването от фаза I основно оценява безопасността, поносимостта и фармакокинетичните свойства на лекарството. Резултатите показват, че Tirzepatid има добра безопасност и поносимост. Проучването Фаза II допълнително проучва ефикасността и безопасността на различни дози Tirzepatid при пациенти със ЗД2, като предварително определя диапазона на ефективната му доза. Най-важните клинични изпитвания фаза III, като серията от проучвания SURPASS, включват голям брой пациенти с T2DM. Резултатите показват, че Tirzepatid значително превъзхожда съществуващите GLP-1 рецепторни агонисти, като семаглутид, за намаляване на кръвната захар и теглото, предоставяйки убедителни доказателства за маркетинговото приложение на Tirzepatid [1].
Какъв е механизмът на действие на Tirzepatid?
Тирзепатид понижава кръвната захар чрез множество механизми, работещи заедно. Когато активира GLP-1 рецептора, Tirzepatid се свързва с GLP-1 рецептора върху панкреатичните β-клетки, имитирайки действието на естествения GLP-1. GLP-1 е хормон, произвеждан в червата и е от решаващо значение за поддържане на глюкозната хомеостаза. Той може да насърчи синтеза на инсулин, секрецията и усещането за глюкоза, да намали секрецията на глюкагон, за да насърчи ситостта и да потисне апетита.
Това активиране може да стимулира секрецията на инсулин. Инсулинът е основният хипогликемичен хормон в тялото, който може да увеличи усвояването и използването на глюкоза от клетките, като по този начин намалява нивата на кръвната захар. При пациенти с T2DM секрецията на инсулин е недостатъчна или чувствителността на клетките към инсулин намалява, което води до повишена кръвна захар. Чрез активиране на GLP-1 рецептора Tirzepatid повишава секрецията на инсулин, което спомага за подобряване на контрола на кръвната захар.
В същото време активирането на GLP-1 рецептора също инхибира освобождаването на глюкагон. Глюкагонът обикновено насърчава гликогенолизата и глюконеогенезата по време на гладуване, увеличавайки производството на кръвна глюкоза. Като инхибира действието на глюкагона, Tirzepatid допълнително намалява източника на кръвна глюкоза, като допринася за контрола на кръвната захар [2].
Когато активира GIP рецептора, Tirzepatid действа едновременно върху GIP рецептора. След активиране, той може да подобри инсулиновата чувствителност и секреция. GIP рецепторът присъства главно в тъкани като панкреатични β-клетки. След активиране, чрез предаване на вътреклетъчни сигнални пътища, инсулиновата секреция се увеличава и реакцията на клетката към инсулин се подобрява, като по този начин по-ефективно се намалява кръвната глюкоза.
Tirzepatid е първи в клас двоен аналог на глюкагон-подобен пептид-1 и глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид (GIP), одобрен за лечение на възрастни пациенти с T2DM като допълнение към диета и упражнения. Тирзепатид е синтетична химическа структура, базирана на GIP последователността, съставена от 39-аминокиселинен пептид. Той повишава секрецията на инсулин, намалява освобождаването на глюкагон по глюкозо-зависим начин, понижава нивата на кръвната захар на гладно и след хранене, насърчава ситостта, намалява телесното тегло и забавя изпразването на стомаха. Този двоен рецепторен агонистичен ефект прави Tirzepatid по-ефективен от единичните GLP-1 рецепторни агонисти за насърчаване на секрецията на инсулин и инхибиране на освобождаването на глюкагон [2].
Тирзепатид може също да забави изпразването на стомаха и да повиши усещането за ситост. Може да забави изпразването на стомаха, като удължи времето на престой на храната в стомаха и забави скоростта на усвояване на хранителните вещества, като по този начин избягва рязкото покачване на кръвната глюкоза след хранене. В неклинични и клинични проучвания ефектът на Tirzepatid върху изпразването на стомаха е сравним с този на GLP-1 рецепторните агонисти. При затлъстели мишки, предизвикани от диета, степента на забавяне на изпразването на стомаха от Tirzepatid е подобна на тази на семаглутид, но тези остри инхибиторни ефекти изчезват след 2 седмици лечение.
При участници със и без T2DM, тирзепатид веднъж седмично (съответно ≥5 mg и ≥4,5 mg) забавя изпразването на стомаха след единична доза. При здрави участници ефектът е отслабен след многократни дози тирзепатид или дулаглутид (Urva S, 2020). В същото време той може да действа и върху централната нервна система, като повишава чувството за ситост, намалява апетита и приема на храна. Чрез контролиране на хранителния прием, той индиректно помага за контролиране на нивата на кръвната захар, особено подходящ за проблема със затлъстяването, често придружен от пациенти с T2DM, и помага за подобряване на инсулиновата резистентност и цялостния метаболитен статус [2].
Установено е, че тирзепатид повишава нивото на адипонектин, адипоцитокин, свързан с инсулиновата чувствителност. Увеличаването на нивата на адипонектин спомага за подобряване на инсулиновата чувствителност, което прави клетките по-отзивчиви към инсулина, като по този начин по-ефективно приемат и използват глюкозата и намаляват кръвната глюкоза [2] . В допълнение, Tirzepatid може също да подобри липидния профил и има потенциален защитен ефект върху сърдечно-съдовото здраве. Доказано е, че Tirzepatid може да подобри кръвното налягане, да намали холестерола и триглицеридите в липопротеините с ниска плътност (LDL) [3] , което допълнително подкрепя неговите цялостни ползи при управлението на кръвната захар.
Източник: PubMed [5]
Свързани изследвания
Ефикасност при управление на теглото при пациенти със затлъстяване и захарен диабет тип 2
Многобройни клинични проучвания потвърждават значителната ефикасност на Tirzepatid при управлението на телесното тегло при пациенти със затлъстяване и T2DM. В проучване, наречено 'SURMOUNT-2', което беше фаза 3, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, проведено в седем държави. Възрастни (на възраст ≥18 години) с индекс на телесна маса (ИТМ) 27 kg/m² или по-високо и ниво на гликиран хемоглобин (HbA₁c) от 7 - 10% са разпределени на случаен принцип за получаване на подкожни инжекции тирзепатид (10 mg или 15 mg) или плацебо веднъж седмично в продължение на 72 седмици.
Резултатите показват, че на седмица 72, процентът на загуба на тегло в групите на Tirzepatid 10 mg и 15 mg е съответно -12,8% и -14,7%, в сравнение с -3,2% в групата на плацебо. Изчислените разлики в лечението с Tirzepatid 10 mg и 15 mg в сравнение с плацебо са съответно -9,6 процентни пункта и -11,6 процентни пункта, като и двете са статистически значими (p < 0,0001). В допълнение, по-голяма част от пациентите, получаващи лечение с Tirzepatid, достигат прага на загуба на тегло от 5% или повече (79 - 83% срещу 32%) [4].
В проучването 'SURMOUNT-2', изходното средно тегло е 100,7 kg, BMI е 36,1 kg/m², а HbA1c е 8,02%. След 72 седмици лечение, Tirzepatid не само значително намалява телесното тегло, но също така има положителен ефект върху контрола на кръвната захар [4].
Подобряващ ефект върху невропатията, свързана с диабета
Някои проучвания показват, че GLP1-RAs могат да намалят риска от деменция при пациенти с T2DM чрез подобряване на паметта, ученето и преодоляване на когнитивното увреждане. Като двоен GIP-RA/GLP-1RA, Tirzepatid е изследван в клетъчната линия на невробластома (SHSY5Y) за неговите ефекти върху маркерите за невронален растеж (CREB и BDNF), апоптоза (BAX/Bcl2 съотношение), диференциация (pAkt, MAP2, GAP43 и AGBL4) и инсулинова резистентност (GLUT1, GLUT4, GLUT3 и SORBS1).
Резултатите за първи път подчертават ролята на Tirzepatid в активирането на pAkt/CREB/BDNF пътя и низходящите сигнални каскади, както и неговата невропротективна ефикасност. Той също така показва, че Tirzepatid е в състояние да противодейства на ефектите, свързани с хипергликемия и инсулинова резистентност на ниво неврони. Следователно Tirzepatid може да подобри невродегенерацията, причинена от хипергликемия и да преодолее невронната инсулинова резистентност, осигурявайки нови прозрения за подобряване на свързаната с диабета невропатия [5].
Напредък в изследванията в лечението на захарен диабет тип 2
Някои проучвания посочват, че като нов тип хипогликемично лекарство, Tirzepatid се е превърнал в първия двоен GIP/GLP-1R агонист, одобрен за лечение на диабет в Съединените щати. Потвърдено е, че има значителни ефекти върху понижаването на кръвната глюкоза и намаляването на телесното тегло в множество широкомащабни клинични изпитвания и има доказателства, които показват, че има и голям потенциал за защита на сърдечно-съдовата система.
В допълнение, концепцията за синтетични пептиди отвори много неизвестни възможности за Tirzepatid. Текущи изпитвания (NCT04166773) и доказателства сочат, че изглежда обещаващо лекарство в области като неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD), бъбречна защита и невропротекция [6].
Дългосрочни ефекти на тирзепатид върху сърдечно-съдовото здраве
Тирзепатид може да намали риска от сърдечно-съдови заболявания чрез насърчаване на загуба на тегло. Едно проучване изследва въздействието на Tirzepatid върху затлъстяването и сърдечно-съдовите заболявания при възрастни американци (Wong ND, 2024). Проучването установи, че сред възрастните американци, отговарящи на условията за лечение с Tirzepatid, след лечение с 15 mg Tirzepatid, е изчислено, че 70,6% и 56,7% от възрастните са имали загуба на тегло съответно ≥15% и ≥20%, което означава 58,8% намаление на броя на хората със затлъстяване.
Сред тези без сърдечно-съдови заболявания изчисленият 10-годишен риск от сърдечно-съдови заболявания е намалял от 10,1% 'преди лечение' на 7,7% 'след лечение', което отразява абсолютно намаление на риска от 2,4% и намаление на относителния риск от 23,6%, което означава, че 2 милиона събития от сърдечно-съдови заболявания могат да бъдат предотвратени в рамките на 10 години.
В заключение, Tirzepatid е нов двоен агонист на GIP и GLP-1 рецепторите, който е от голямо значение при лечението на T2DM и затлъстяването. Той може по-ефективно да стимулира секрецията на инсулин, да инхибира секрецията на глюкагон, да регулира прецизно кръвната глюкоза, да намали риска от усложнения, да подобри функцията на β-клетките на панкреаса и да забави прогресията на диабета. Освен това има защитен ефект върху сърдечно-съдовата система.
При лечението на затлъстяването може ефективно да намали приема на храна, да намали апетита, да увеличи усещането за ситост, да помогне на пациентите със затлъстяване да отслабнат и да намали риска от усложнения, свързани със затлъстяването. Може също да подобри инсулиновата резистентност и липидния метаболизъм. В допълнение, той е показал потенциал при лечението на заболявания, свързани с метаболитни нарушения, като неалкохолен стеатохепатит, синдром на сънна апнея и сърдечна недостатъчност. Може да подобри множество метаболитни показатели едновременно, осигурявайки по-цялостен план за лечение.
Неговият режим на инжектиране веднъж седмично е удобен за използване и може да подобри спазването на лечението от пациентите.
За автора
Всички горепосочени материали са проучени, редактирани и компилирани от Cocer Peptides.
Автор на научното списание
Д-р Уилям Т. Гарви е изтъкнат учен и изследовател, свързан с множество престижни институции, включително Университета на Алабама в Бирмингам, Университета Астън и Медицинския център по въпросите на ветераните в Бирмингам. Неговият академичен опит и професионален опит обхващат широк спектър от дисциплини в медицинските и научните области. Д-р Гарви има значителен принос в областта на ендокринологията и метаболизма, храненето и диетологията, биохимията и молекулярната биология, както и общата и вътрешната медицина, с особен фокус върху сърдечно-съдовата система и кардиологията. Неговата работа е широко призната и почитана, като по-специално е обявен за Високо цитиран изследовател в категорията за различни области както за 2023 г., така и за 2024 г., което отразява значителното въздействие и влияние на неговите изследвания върху по-широката научна общност.
Изследователските интереси и експертен опит на д-р Гарви обхващат различни аспекти на метаболитните заболявания и тяхното управление. Той е участвал активно в изучаването на захарен диабет, затлъстяване и свързаните с тях усложнения, с цел да разкрие нови терапевтични стратегии и да подобри резултатите за пациентите. Неговата работа обхваща фундаментални научни изследвания, клинични изпитвания и транслационни проучвания, преодолявайки празнината между лабораторни открития и медицински приложения в реалния свят. Чрез своите обширни изследвания д-р Гарви е допринесъл за по-задълбочено разбиране на основните механизми на метаболитните нарушения и е помогнал за оформянето на клинични насоки и протоколи за лечение в областта на ендокринологията и метаболизма. Д-р Уилям Т. Гарви е посочен в справката за цитиране [4].
