|
1 komplekti (10 flakoni)
| Daudzums: | |
|---|---|
▎ Tirzepatīdu struktūra
Avots: PubChem |
Secība: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{dicid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulārā formula: C 225H 348N 48O68 Molekulmasa: 4813 g/mol CAS numurs: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonīmi: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatīdu izpēte
Kāds ir Tirzepatīdu izpētes fons?
Tirzepatīds ir sintētisks polipeptīds. Tās attīstība izriet no dziļas izpratnes par esošo GLP-1 receptoru agonistu ierobežojumiem 2. tipa cukura diabēta (T2DM) un aptaukošanās ārstēšanā. Lai gan GLP-1 receptoru agonisti ir uzrādījuši izcilus rezultātus glikozes līmeņa asinīs kontrolē un svara zudumā, zinātnieki ir atklājuši, ka to GIP receptoru aktivācija ir salīdzinoši vāja, kas ierobežo zāļu terapeitisko iedarbību. Tāpēc pētniecības un izstrādes komanda ir apņēmusies izstrādāt jauna veida zāles, kas var aktivizēt gan GIPR, gan GLP-1R vienlaicīgi, lai panāktu visaptverošāku un efektīvāku glikozes līmeņa kontroli asinīs un svara kontroli [1].
Pētniecības un izstrādes procesā zinātnieki ir veikuši lielu skaitu fundamentālo pētījumu un klīnisko pētījumu. Preklīniskās izpētes stadijā Tirzepatid farmakodinamiskās īpašības tika rūpīgi novērtētas, veicot eksperimentus ar dzīvniekiem, pārbaudot tā potenciālu glikozes līmeņa asinīs kontrolē un svara zudumā. Rezultāti parādīja, ka tas var ievērojami samazināt glikozes līmeni asinīs dzīvnieku modeļos un demonstrēja izcilus rezultātus svara pārvaldībā, liekot pamatu turpmākajiem klīniskajiem pētījumiem.
Pēc tam klīniskās izpētes posms ietvēra I, II un III fāzes pētījumus. I fāzes pētījumā galvenokārt tika novērtēta zāļu drošība, panesamība un farmakokinētiskās īpašības. Rezultāti liecināja, ka Tirzepatīdam bija laba drošība un panesamība. II fāzes pētījumā tālāk tika pētīta dažādu Tirzepatid devu efektivitāte un drošība pacientiem ar T2DM, provizoriski nosakot tā efektīvo devu diapazonu. Vissvarīgākajos III fāzes klīniskajos pētījumos, piemēram, SURPASS pētījumu sērijā, bija iesaistīts liels skaits pacientu ar T2DM. Rezultāti parādīja, ka Tirzepatid ir ievērojami pārāks par esošajiem GLP-1 receptoru agonistiem, piemēram, semaglutīdu, samazinot glikozes līmeni asinīs un svaru, sniedzot pārliecinošus pierādījumus Tirzepatid izmantošanai tirgū [1]..
Kāds ir Tirzepatid darbības mehānisms?
Tirzepatīds samazina glikozes līmeni asinīs, izmantojot vairākus mehānismus, kas darbojas kopā. Aktivizējot GLP-1 receptoru, Tirzepatīds saistās ar GLP-1 receptoru uz aizkuņģa dziedzera β-šūnām, atdarinot dabiskā GLP-1 darbību. GLP-1 ir zarnās ražots hormons, un tam ir izšķiroša nozīme glikozes homeostāzes uzturēšanā. Tas var veicināt insulīna sintēzi, sekrēciju un glikozes uztveri, samazināt glikagona sekrēciju, lai veicinātu sāta sajūtu un nomāktu apetīti.
Šī aktivizēšana var veicināt insulīna sekrēciju. Insulīns ir galvenais hipoglikēmiskais hormons organismā, kas var palielināt glikozes uzņemšanu un izmantošanu šūnās, tādējādi samazinot glikozes līmeni asinīs. Pacientiem ar T2DM insulīna sekrēcija ir nepietiekama vai šūnu jutība pret insulīnu samazinās, izraisot paaugstinātu glikozes līmeni asinīs. Aktivizējot GLP-1 receptoru, Tirzepatid palielina insulīna sekrēciju, kas palīdz uzlabot glikozes līmeņa kontroli asinīs.
Tajā pašā laikā GLP-1 receptoru aktivizēšana kavē arī glikagona izdalīšanos. Glikagons parasti veicina glikogenolīzi un glikoneoģenēzi badošanās laikā, palielinot glikozes veidošanos asinīs. Inhibējot glikagona darbību, Tirzepatids vēl vairāk samazina glikozes avotu asinīs, veicinot glikozes līmeņa kontroli asinīs [2].
Aktivizējot GIP receptoru, Tirzepatīds iedarbojas uz GIP receptoru vienlaicīgi. Pēc aktivizēšanas tas var uzlabot jutību pret insulīnu un sekrēciju. GIP receptors galvenokārt atrodas audos, piemēram, aizkuņģa dziedzera β-šūnās. Pēc aktivācijas, izmantojot intracelulāro signalizācijas ceļu pārraidi, palielinās insulīna sekrēcija un uzlabojas šūnu reakcija uz insulīnu, tādējādi efektīvāk samazinot glikozes līmeni asinīs.
Tirzepatīds ir pirmais savā klasē duālais glikagonam līdzīgs peptīds-1 un no glikozes atkarīgā insulinotropā polipeptīda (GIP) analogs, kas apstiprināts pieaugušo pacientu ar T2DM ārstēšanai kā papildinājums diētai un fiziskai slodzei. Tirzepatīds ir sintētiska ķīmiska struktūra, kuras pamatā ir GIP secība un kas sastāv no 39 aminoskābju peptīda. Tas palielina insulīna sekrēciju, samazina glikagona izdalīšanos no glikozes atkarīgā veidā, pazemina glikozes līmeni asinīs tukšā dūšā un pēc ēšanas, veicina sāta sajūtu, samazina ķermeņa svaru un aizkavē kuņģa iztukšošanos. Šī dubultā receptoru agonista iedarbība padara Tirzepatīdu efektīvāku nekā atsevišķi GLP-1 receptoru agonisti, veicinot insulīna sekrēciju un kavējot glikagona izdalīšanos [2].
Tirzepatīds var arī aizkavēt kuņģa iztukšošanos un palielināt sāta sajūtu. Tas var aizkavēt kuņģa iztukšošanos, pagarinot pārtikas uzturēšanās laiku kuņģī un palēninot barības vielu uzsūkšanās ātrumu, tādējādi izvairoties no strauja glikozes līmeņa paaugstināšanās asinīs pēc ēšanas. Neklīniskajos un klīniskajos pētījumos Tirzepatid iedarbība uz kuņģa iztukšošanos ir salīdzināma ar GLP-1 receptoru agonistu iedarbību. Diētas izraisītām aptaukošanās pelēm Tirzepatid aizkavējas kuņģa iztukšošanās pakāpe ir līdzīga semaglutīda aizkavēšanās pakāpei, taču šī akūtā inhibējošā iedarbība izzūd pēc 2 ārstēšanas nedēļām.
Dalībniekiem ar T2DM un bez tā, Tirzepatid reizi nedēļā (attiecīgi ≥5 mg un ≥4,5 mg) aizkavēja kuņģa iztukšošanos pēc vienas devas. Veseliem dalībniekiem efekts tika vājināts pēc vairākām Tirzepatid vai dulaglutīda devām (Urva S, 2020). Tajā pašā laikā tas var iedarboties arī uz centrālo nervu sistēmu, palielinot sāta sajūtu, samazinot apetīti un uzturu. Kontrolējot uzņemšanu ar uzturu, tas netieši palīdz kontrolēt glikozes līmeni asinīs, īpaši piemērots aptaukošanās problēmai, ko bieži pavada pacienti ar T2DM, un palīdz uzlabot insulīna rezistenci un vispārējo vielmaiņas stāvokli [2].
Ir konstatēts, ka tirzepatīds paaugstina adiponektīna, ar insulīna jutību saistīta adipocitokīna, līmeni. Adiponektīna līmeņa paaugstināšanās palīdz uzlabot jutību pret insulīnu, padarot šūnas jutīgākas pret insulīnu, tādējādi efektīvāk uzņemot un izmantojot glikozi un samazinot glikozes līmeni asinīs [2] . Turklāt Tirzepatid var arī uzlabot lipīdu profilu un potenciāli aizsargāt sirds un asinsvadu veselību. Ir pierādīts, ka tirzepatīds spēj uzlabot asinsspiedienu, samazināt zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) holesterīnu un triglicerīdus [3] , vēl vairāk atbalstot tā visaptverošos ieguvumus glikozes līmeņa pārvaldībā asinīs.
Avots: PubMed [5]
Saistītie pētījumi
Svara kontroles efektivitāte pacientiem ar aptaukošanos un 2. tipa cukura diabētu
Daudzi klīniskie pētījumi ir apstiprinājuši Tirzepatid nozīmīgo efektivitāti ķermeņa masas kontrolēšanā pacientiem ar aptaukošanos un T2DM. Pētījumā ar nosaukumu 'SURMOUNT-2', kas bija 3. fāzes dubultmaskēts, randomizēts, placebo kontrolēts pētījums, kas tika veikts septiņās valstīs. Pieaugušie (vecumā ≥18 gadi) ar ķermeņa masas indeksu (ĶMI) 27 kg/m² vai augstāks un glikētā hemoglobīna (HbA₁c) līmenis 7–10% tika nejauši izvēlēti, lai saņemtu Tirzepatid (10 mg vai 15 mg) vai placebo subkutānas injekcijas reizi nedēļā 72 nedēļas.
Rezultāti parādīja, ka 72. nedēļā svara zuduma procentuālais daudzums Tirzepatid 10 mg un 15 mg grupās bija attiecīgi -12,8% un -14,7%, salīdzinot ar -3,2% placebo grupā. Aprēķinātās Tirzepatid 10 mg un 15 mg terapijas atšķirības, salīdzinot ar placebo, bija attiecīgi -9,6 procentu punkti un -11,6 procentu punkti, kas abi bija statistiski nozīmīgi (p < 0,0001). Turklāt lielāka daļa pacientu, kuri saņēma ārstēšanu ar Tirzepatid, sasniedza svara zuduma slieksni par 5% vai vairāk (79–83% pret 32%) [4].
Pētījumā 'SURMOUNT-2' sākotnējais vidējais svars bija 100,7 kg, ĶMI bija 36,1 kg/m² un HbA₁c bija 8,02%. Pēc 72 ārstēšanas nedēļām Tirzepatid ne tikai ievērojami samazināja ķermeņa svaru, bet arī pozitīvi ietekmēja glikozes līmeņa kontroli asinīs [4].
Uzlabojoša ietekme uz ar diabētu saistītu neiropātiju
Daži pētījumi ir norādījuši, ka GLP1-RA var samazināt demences risku pacientiem ar T2DM, uzlabojot atmiņu, mācīšanos un pārvarot kognitīvos traucējumus. Tirzepatīds kā dubults GIP-RA/GLP-1RA tika pētīts neiroblastomas šūnu līnijā (SHSY5Y), lai noskaidrotu tā ietekmi uz neironu augšanas marķieriem (CREB un BDNF), apoptozi (BAX/Bcl2 attiecība), diferenciāciju (pAkt, MAP2, GAP43 un AGBL4), kā arī insulīna rezistenci (GLUT4, BS GLUT1 un S3OR GLUT1, BDNF).
Rezultāti pirmo reizi uzsvēra Tirzepatid lomu pAkt / CREB / BDNF ceļa un pakārtoto signālu kaskāžu aktivizēšanā, kā arī tā neiroprotektīvo efektivitāti. Tas arī norādīja, ka Tirzepatid spēja neitralizēt ietekmi, kas saistīta ar hiperglikēmiju un insulīna rezistenci neironu līmenī. Tāpēc Tirzepatid var uzlabot hiperglikēmijas izraisīto neirodeģenerāciju un pārvarēt neironu insulīna rezistenci, sniedzot jaunus ieskatus ar diabētu saistītās neiropātijas uzlabošanā [5].
Pētījumu progress 2. tipa cukura diabēta ārstēšanā
Dažos pētījumos ir norādīts, ka kā jauna veida hipoglikēmiskās zāles Tirzepatid ir kļuvis par pirmo dubulto GIP/GLP-1R agonistu, kas apstiprināts diabēta ārstēšanai Amerikas Savienotajās Valstīs. Vairākos liela mēroga klīniskos pētījumos ir apstiprināts, ka tam ir nozīmīga ietekme uz glikozes līmeņa pazemināšanos asinīs un ķermeņa svara samazināšanu, un ir pierādījumi, kas liecina, ka tam ir arī liels potenciāls sirds un asinsvadu aizsardzībā.
Turklāt sintētisko peptīdu koncepcija Tirzepatid ir pavērusi daudzas nezināmas iespējas. Pašlaik notiekošie pētījumi (NCT04166773) un pierādījumi liecina, ka tas ir daudzsološs līdzeklis tādās jomās kā bezalkoholiskā taukainā aknu slimība (NAFLD), nieru aizsardzība un neiroaizsardzība [6].
Tirzepatīda ilgtermiņa ietekme uz sirds un asinsvadu veselību
Tirzepatīds var samazināt sirds un asinsvadu slimību risku, veicinot svara zudumu. Pētījumā tika pētīta Tirzepatid ietekme uz aptaukošanos un sirds un asinsvadu slimību gadījumiem pieaugušajiem amerikāņiem (Wong ND, 2024). Pētījumā atklājās, ka pieaugušo amerikāņu vidū, kuriem ir tiesības saņemt Tirzepatid terapiju, pēc ārstēšanas ar 15 mg Tirzepatid tika lēsts, ka 70,6% un 56,7% pieaugušo svara zudums bija attiecīgi ≥15% un ≥20%, kas nozīmēja aptaukošanās cilvēku skaita samazināšanos par 58,8%.
Tiem, kuriem nav sirds un asinsvadu slimību, aplēstais 10 gadu kardiovaskulāro slimību risks samazinājās no 10,1% 'pirms ārstēšanas' līdz 7,7% 'pēc ārstēšanas', atspoguļojot absolūtā riska samazināšanos par 2,4% un relatīvā riska samazināšanos par 23,6%, kas nozīmē, ka 10 gada laikā varētu novērst 2 miljonus sirds un asinsvadu slimību gadījumu.
Noslēgumā jāsaka, ka Tirzepatīds ir jauns GIP un GLP-1 receptoru dubultagonists, kam ir liela nozīme T2DM un aptaukošanās ārstēšanā. Tas var efektīvāk veicināt insulīna sekrēciju, kavēt glikagona sekrēciju, precīzi regulēt glikozes līmeni asinīs, samazināt komplikāciju risku, uzlabot aizkuņģa dziedzera β-šūnu darbību un aizkavēt diabēta progresēšanu. Tam ir arī aizsargājoša iedarbība uz sirds un asinsvadu sistēmu.
Aptaukošanās ārstēšanā tas var efektīvi samazināt uzņemto pārtiku, samazināt apetīti, palielināt sāta sajūtu, palīdzēt pacientiem ar aptaukošanos zaudēt svaru un samazināt ar aptaukošanos saistītu komplikāciju risku. Tas var arī uzlabot insulīna rezistenci un lipīdu metabolismu. Turklāt tas ir pierādījis potenciālu ar vielmaiņas traucējumiem saistītu slimību, piemēram, bezalkoholiskā steatohepatīta, miega apnojas sindroma un sirds mazspējas ārstēšanā. Tas var vienlaikus uzlabot vairākus vielmaiņas rādītājus, nodrošinot visaptverošāku ārstēšanas plānu.
Tās injicēšanas režīms reizi nedēļā ir ērti lietojams un var uzlabot pacientu atbilstību ārstēšanai.
Par Autoru
Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.
Zinātniskā žurnāla autors
Dr. Viljams T. Gārvijs ir izcils zinātnieks un pētnieks, kas saistīts ar vairākām prestižām iestādēm, tostarp Alabamas Universitāti Birmingemā, Astonas Universitāti un Birmingemas Veterānu lietu medicīnas centru. Viņa akadēmiskā pieredze un profesionālā pieredze aptver plašu disciplīnu klāstu medicīnas un zinātnes jomās. Dr. Gārvijs ir devis nozīmīgu ieguldījumu endokrinoloģijas un vielmaiņas, uztura un dietoloģijas, bioķīmijas un molekulārās bioloģijas, kā arī vispārējās un internās medicīnas jomās, īpašu uzmanību pievēršot sirds un asinsvadu sistēmai un kardioloģijai. Viņa darbs ir plaši atzīts un pagodināts, jo īpaši 2023. un 2024. gadā tika nosaukts par ļoti citētu pētnieku kategorijā Cross-Field, atspoguļojot viņa pētījumu būtisko ietekmi un ietekmi uz plašāku zinātnieku aprindu.
Dr. Gārvija pētniecības intereses un zināšanas attiecas uz dažādiem vielmaiņas slimību un to pārvaldības aspektiem. Viņš ir aktīvi iesaistījies cukura diabēta, aptaukošanās un ar tām saistīto komplikāciju izpētē, lai atklātu jaunas terapeitiskās stratēģijas un uzlabotu pacientu rezultātus. Viņa darbs ietver fundamentālos zinātniskos pētījumus, klīniskos pētījumus un translācijas pētījumus, mazinot plaisu starp laboratorijas atklājumiem un reālās pasaules medicīnas lietojumiem. Ar saviem plašajiem pētījumiem Dr. Gārvijs ir veicinājis dziļāku izpratni par vielmaiņas traucējumu pamatā esošajiem mehānismiem un palīdzējis veidot klīniskās vadlīnijas un ārstēšanas protokolus endokrinoloģijas un metabolisma jomā. Dr. Viljams T. Gārvijs ir minēts atsaucē uz atsauci [4].
